Oxycodon – øget misbrugspotentiale?

I 1996 introducerede lægemiddelfirmaet Purdue Pharma depotformuleringen af oxycodon, OxyContin, på det amerikanske marked. Efter en aggressiv og til dels misvisende markedsføringskampagne steg salget af specielt OxyContin fra 316.000 indløste recepter (US$44 millioner) i 1996 til 14 millioner indløste recepter (US$3 milliarder) i 2002. Purdue Pharma påstod blandt andet i sit markedsføringsmateriale at risikoen for afhængighed var ekstrem lille og mindre end 1 %. (Van Zee 2009).  I 2007 erklærede firmaet sig skyldig i fejlagtig markedsføring (Van Zee 2009, FDA 2007).

De første rapporteringer om misbrug og illegal handel kom 1999 og år 2000. I 2004 var OxyContin det mest misbrugte opioid i USA (Van Zee 2009). Fra 1992 til 2005 steg antallet af nye misbrugere af receptpligtige opioider til ikke-medicinsk anvendelse i USA med 251% (Katz 2008). I Canada er der rapporteret om en markant stigning af misbrug af OxyContin (Sproule 2009). 

Tilgængelighed og misbrug:

I USA blev der i årene 2002-2005 blandt receptpligtige opioider indløst flest recepter på hydrocodon (2,38 millioner – 4,42 millioner recepter). Oxycodon var det næstmest anvendte opioid per indløst recept; tabl. oxycodon (1 millioner – 1,36 millioner) og depot oxycodon (0,14 millioner -0, 18 millioner) (Cicero 2007). Indsamlet data i 14 kvartaler (1. kvartal 2002 til 2. kvartal 2005) viste at depot oxycodon var det mest misbrugte opioid per indløst recept (ca. 5 misbrugere per 1000 recepter) fulgt af metadon (ca. 3/1000 recepter), hydromorphon (ca. 3/1000 recepter), morfin (ca.1,25/1000 recepter), tablet oxycodon (ca. 0,25/1000 recepter) og hydrocodon (ca.0,2/1000 recepter) (Cicero 2007). Hydrocodon er ikke markedsført i Danmark.

I en spørgeskemaundersøgelse på Internettet i USA blandt 896 brugere, som havde anvendt receptpligtige opioider i ikke-medicinsk øjemed inden for de sidste 30 dage, angav over 70% at det var nemt at skaffe OxyContin og Vicodin (hydrocodon+paracetamol). Derimod mente kun 25% at det var nemt at skaffe KADIAN (depot morfin) tabletter. Blandt brugere, der havde prøvet både OxyContin, Vicodin og KADIAN, foretrak ca. 45% OxyContin frem for de alle andre receptpligtige opioider. Hydromorphon var det næst mest foretrukne opioid (ca.17% fortrak dette) (Katz 2008).  

Denne tendens blandt misbrugere af receptpligtige opioider (heroin afhængige ekskluderet) bekræftes af et studie med 1818 misbrugere i behandling på afvænningsklinikker i USA. Hydrocodon og oxycodon var de to mest misbrugte opioider. Over 35% angav oxycodon som deres primære misbrugsstof. Hydrocodon blev misbrugt af ca. 32% og metadon af ca. 10%. Hydromorphon, morfin, fentanyl, andre opioider og buprenorphin blev misbrugt i nævnte rækkefølge og alle blev misbrugt af mindre end 5%. Adspurgt om hvilket opioid de ville foretrække, hvis ikke udbud og pris var en faktor, var oxycodon det mest fortrukne opioid. Over 40% ville vælge oxycodon og det næstmest fortrukne var hydrocodon med ca. 20%. Blandt de misbrugere, der havde prøvet oxycodon, heroin, hydrocodon, hydromorphon, metadon, fentanyl, buprenorfin og tramadol til at få en rus, ville over 50% foretrække oxycodon hvis tilgængelighed ikke var et problem. Heroin (ca. 23%) og hydrocodon(ca. 24%) var to næstmest foretrukne (Cicero 2010). 

586 gade narkomaner i New York blev interviewet om deres brug af receptpligtige opioider. Ca. 38% havde brugt OxyContin. Mest anvendt var metadon (ca. 72%). Kun 7,8% havde brugt morfin. Metadon var det mest solgte. Ca. 41% solgte OxyContin og ca. 2% solgte morfin. OxyContin og morfin var lige velkendte (Davis 2008).  

Eksperimentelle studier: 

Der er lavet små eksperimentelle studier i forskellige populationer, der undersøger oxycodons misbrugspotentiale i forhold til andre opioider ved at score de subjektive oplevelser/effekter fremkaldt af et givet opioid: 

• (Comer 2008): n=8. IV heroin afhængige, stabiliseret på 120 mg morfin dagligt. Testet: iv placebo, fentanyl (0; 0,0625; 0,125; 0,187 og 0,250 mg/70kg), oxycodon (0; 6,25; 12,5; 25 og 50 mg/70 kg), morfin (0; 6,25; 12,5; 25 og 50 mg/70 kg), heroin (0; 3,125; 6,25; 12,5 og 25 mg/70 kg), buprenorfin (0: 0,125; 0,5; 2 og 8 mg/ 70kg). Resultat: I forhold til alle de øvrige opioider gav oxycodon ingen eller næsten ingen bad effect. Oxycodon 25 mg/70 kg gav dog nogen bad effect sammenlignelig med samme dosis morfin. Ikke signifikant forskel mellem fx oxycodon og morfin på parametre som like og high men oxycodon scorede dog konsekvent højere på parameteren like i alle doser i forhold til morfin.   
• (Stoops 2010): n = 9. Raske, tidl. iv opioid brug. Nuværende fritidsstofmisbrug af opioider men ikke afhængige. Dobbeltblindet, within-subject, randomiseret, placebo kontrolleret. Testet: iv placebo, oxycodon, morfin og hydrocodon i doserne 5, 10 og 20 mg. Resultat: Alle fremkaldte lige meget eufori og rus, men oxycodon fremkaldte næsten ingen eller meget mindre bad effect i forhold til de andre opioider.
• (Walsh 2008): n = 13. Raske, fritidsstofmisbrugere af receptpligtige opioider 1-2 dage ugentligt. Angiver ikke fysisk afhængighed og ikke tidligere iv misbrug. Dobbeltblindet, within-subject, randomiseret, placebo kontrolleret. Testet: p. o. oxycodon (10; 20 og 40 mg), hydrocodon (15; 30 og 45 mg) og hydromorphon (10; 17,5 og 25 mg). Resultat: opioiderne er ikke som i de to foregående studier testet i forhold til ækvianalgetiske doser. Om Bad effect er nævnt at der ikke var nogen signifikant forskel, men er ikke angivet i tal. Den relative ækvipotens mellem hydromorphon og oxycodon for en subjektive oplevelser, herunder fx good effect og high er mellem 0,70 og 0,99 dvs. at 0,7 mg hydromorphon fremkalder samme effekt som 1 mg oxycodon. Skrevet på en anden måde: 1 mg hydromorphon fremkalder samme effekt som 1,43 – 1,01 mg oxycodon. Dette skal ses i lyset af den ækvianalgetiske dosis forhold mellem hydromorphon og oxycodon er opgivet til at være mellem 1:3 og 1:4 dvs. 1 mg hydromorphon svarer til 3- 4 mg oxycodon i ækvianalgetisk doser.
• (Zacny 2003): n = 18. Raske frivillige ikke-misbrugere. Randomiseret, placebo-kontrolleret, cross-over. Testet: p. o. oxycodon (10; 20; 30 mg), morfin (40 mg), lorezepam (2 mg) og placebo. Resultater: specielt i 30 mg oxycodon fremkaldte ubehagelige virkninger i form af fx hovedpine, kvalme og ”bad feeling”. I nogle tilfælde svarede 40 mg morfin til effekter set ved 10 mg oxycodon som fx high, søvnig, feel drug og like drug. I andre tilfælde svarede 40 mg morfin til 20 mg oxycodon som fx having pleasant thoughts, having unpleasant feelings, heavy feeling og calm. Dvs. dette studie indikerer en ækvipotens mellem morfin og oxycodon på 2:1 eller 3:1 både hvad angår behagelig og ubehagelige virkninger. Dette skal ses i lyset af den ækvianalgetiske effekt mellem morfin og oxycodon som er 1,5:1
• (Zacny 2008): n = 20. Raske frivillige ikke-misbrugere. Randomiseret, placebo-kontrolleret, cross-over. Testet: p. o. placebo, oxycodon (10 og 20 mg) og morfin (30 og 60 mg). Resultater: Den relative ækvipotens mellem morfin og oxycodon målt på subjektive oplevelser var mellem 2,04 og 4,04 – langt de fleste var på ca. 3. Dvs. der skal 3 mg morfin til for at fremkalde den samme effekt som 1 mg oxycodon. Dette forhold gjorde sig både gældende på behagelige virkninger som fx drug high, dreamy, carefree og drug liking. Men også på ubehagelige virkninger som fx feel bad, having unpleasent bodily sensations og kvalme. Dvs. der sås igen et misforhold mellem ækvipotens på subjektive oplevelser og den ækvianalgetiske dosis.

Europa: 

Forbruget af oxycodon er stigende i Europa, både i Italien (Bandieri 2009), Skotland (Al-Asmari 2009) og i Norden (Hamunen 2009). Også uden for Europa og Amerika, fx i Australien er forbruget steget markant og er 6 doblet i løbet af de sidste 10 år (Leong 2009). I de nordiske lande har Danmark i årene 2002-2006 haft den største stigning i forbrug af oxycodon (Hamunen 2009). Der er ikke publiceret artikler fra Europa om misbrugsproblemer med oxycodon, selvom der er danske læger, som har oplevet at det har været vanskeligere at få patienterne ud af oxycodon behandling sammenlignet med patienter der har været i behandling med morfin. 

Diskussion:

Forbruget i USA af OxyContin steg markant over en kort årrække og blev markedsført fejlagtigt mht. misbrugspotentiale. Dette kan i sig selv have medført at flere blev afhængige af OxyContin i forhold til andre opioider. Samtidig er oxycodon i USA tilsyneladende relativt nemt at få fat i (Katz 2008) og sælges mere på gadeplan end fx morfin (Davis 2008).    

Dog ser det ud til at oxycodon foretrækkes frem for andre opioider af misbrugere, også hvis der tages højde for tilgængelighed og pris (Cicero 2010). Dette fund støttes af de to eksperimentelle studier med misbrugere hvor misbrugerne oplever færre ubehagelige virkninger af oxycodon i forhold til de øvrige opioider (Comer 2008, Stoops 2010). Heroin afhængige har beskrevet oxycodon som opioidernes ”Rolls Royce” og at det giver et ”smooth high” (Comer 2008).    

Desværre er der ingen data på om fx smerte patienter bliver nemmere afhængige af oxycodon end af morfin. De eksperimentelle data på raske ikke-misbrugere giver ikke en indikation om oxycodon blandt raske skulle være mere afhængighedsskabende end fx morfin. 

To forsøg af Zacny med ikke-misbrugere viser at ækvipotensen mellem morfin og oxycodon er 3:1 på parametre som måske kunne indikere højere misbrugspotentiale. Men den samme ækvipotens genfindes også på de ubehagelige virkninger (Zacny 2003, Zacny 2008). 

Konklusion: 

Der er ikke data der belyser om smertepatienter i højere grad bliver afhængige af oxycodon i forhold til fx morfin. Til gengæld kunne det tyde på at opioid afhængige foretrækker oxycodon og oplever færre ubehagelige virkninger af oxycodon end af andre opioider. 

Referencer

(Van Zee 2009): The promotion and marketing of oxycontin: commercial triumph, public health tragedy. Van Zee A. Am J Public Health. 2009 Feb;99(2):221-7

(FDA  2007): http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108913.htm

(Cicero 2007) The development of a comprehensive risk-management program for prescription opioid analgesics: researched abuse, diversion and addiction-related surveillance (RADARS). Cicero TJ, Dart RC, Inciardi JA, Woody GE, Schnoll S, Muñoz A. Pain Med. 2007 Mar;8(2):157-70

(Bandieri 2009) Prescription of opioids in Italy: everything, but the morphine. Bandieri E, Chiarolanza A, Luppi M, Magrini N, Marata AM, Ripamonti C. Ann Oncol. 2009 May;20(5):961-2.

(Hamunen 2009) Trends in opioid consumption in the Nordic countries 2002-2006. Hamunen K, Paakkari P, Kalso E. Eur J Pain. 2009 Oct;13(9):954-62.

(Al-Asmari 2009) Oxycodone-related fatalities in the west of Scotland. Al-Asmari AI, Anderson RA, Cooper GA. J Anal Toxicol. 2009 Oct;33(8):423-32

(Sproule 2009) Changing patterns in opioid addiction: characterizing users of oxycodone and other opioids. Sproule B, Brands B, Li S, Catz-Biro L. Can Fam Physician. 2009 Jan;55(1):68-9, 69.e1-5.

(Katz 2008) Internet-based survey of nonmedical prescription opioid use in the United States. Katz N, Fernandez K, Chang A, Benoit C, Butler SF. Clin J Pain. 2008 Jul-Aug;24(6):528-35

(Leong 2009) Examination of opioid prescribing in Australia from 1992 to 2007. Leong M, Murnion B, Haber PS. Intern Med J. 2009 Oct;39(10):676-81

(Cicero 2010) Determinants of fentanyl and other potent µ opioid agonist misuse in opioid-dependent individuals. Cicero TJ, Ellis MS, Paradis A, Ortbal Z. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Oct;19(10):1057-63

(Davis 2008)  Prescription opioid use, misuse, and diversion among street drug users in New York City. Davis WR, Johnson BD. Drug Alcohol Depend. 2008 Jan 1;92(1-3):267-76

(Comer 2008) Abuse liability of prescription opioids compared to heroin in morphine-maintained heroin abusers. Comer SD, Sullivan MA, Whittington RA, Vosburg SK, Kowalczyk WJ. Neuropsychopharmacology. 2008 Apr;33(5):1179-91

(Zacny 2003) Characterizing the subjective, psychomotor, and physiological effects of oral oxycodone in non-drug-abusing volunteers. Zacny JP, Gutierrez S. Psychopharmacology (Berl). 2003 Nov;170(3):242-54

(Zacny 2008) Within-subject comparison of the psychopharmacological profiles of oral oxycodone and oral morphine in non-drug-abusing volunteers. Zacny JP, Lichtor SA. Psychopharmacology (Berl). 2008 Jan;196(1):105-16. 

(Walsh 2008)  The relative abuse liability of oral oxycodone, hydrocodone and hydromorphone assessed in prescription opioid abusers. Walsh SL, Nuzzo PA, Lofwall MR, Holtman JR Jr.Drug Alcohol Depend. 2008 Dec 1;98(3):191-202.

(Stoops 2010) Intravenous oxycodone, hydrocodone, and morphine in recreational opioid users: abuse potential and relative potencies. Stoops WW, Hatton KW, Lofwall MR, Nuzzo PA, Walsh SL. Psychopharmacology (Berl). 2010 Oct;212(2):193-203

Kontakt: Hanne Lomholt Larsen hll@dkma.dk

Institut for Rationel Farmakoterapi 7. marts 2011.