N02A Opioider

Rekommandation

Stærke opioider

Effekten af stærke opioider må betragtes som en klasseeffekt. De rekommanderede stoffer er derfor som udgangspunkt ligeværdige. Mindre forskelle i bivirkninger og praktiske forhold kan dog have betydning for valget hos forskellige patientgrupper.

• Der er modstridende erfaringer og ikke evidens for, at buprenorfin giver mindre konfusion hos ældre end andre opioider. Det er specialistgruppens opfattelse, at eventuelle forskelle i oplevet konfusion alene er et dosisspørgsmål, idet buprenorfinplastre anvendes i en meget lav styrke.
• Hos patienter med svær nyresvigt bør vælges fentanyl, metadon eller  buprenorfin, da disse stoffer vurderes at være de mest sikre.
• Depotplastre er vanskeligere at dosistitrere end depottabletter og er derfor normalt ikke førstevalg til opioidnaive patienter.
• For kombinationspræparatet oxycodon+naloxon stilles spørgsmålstegn ved den kliniske relevans af naloxons effekt på opioidinduceret obstipation. Der savnes endvidere sammenlignede studier med patienter i fast laxantiabehandling.
• Ved kroniske smerter bør foretrækkes et depotpræparat pga. bedre døgndækning og få daglige doseringer.

 Følgende er rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde:

• Petidin pga. sin meget korte virkningsvarighed kun med forbehold (fx til smerter under fødsel).
• Metadon pga. risiko for akkumulation. Kan til gengæld anvendes ved svær nyresvigt (specialistopgave)
• Tapentadol da der, indtil videre, kun er vist beskeden effekt på nonmaligne smerter, de sammenlignende studier er inkonklusive og der mangler evidens for effekt ved cancersmerter.

De nedenfor angivede ækvieffektive doser er primært baseret på de gennemsnitlige måldoser i kliniske sammenlignende studier. Ved opioidrotation skal mindes om, at ækvipotensforholdet ikke nødvendigvis er lineært, og ved især højdosisbehandling og/eller skift fra korttidsvirkende opioid kan dosis ofte reduceres med 25-50%.
 
Det ækvieffektive dosisforhold mellem morfin og oxycodon administreret iv. vurderes, at være det samme som for oral behandling (1,5:1).  Det ækvieffektive dosisforhold mellem iv. morfin og iv. hydromorfon er ca. 5:1.

* Meget usikre omregningsforhold. Buprenorfin 5 μg/t sv.t. ca. 5-10 mg morfin/døgn. 

Svage opioider

Ved smerter, som ikke kan behandles sufficient med paracetamol, rekommanderes tramadol frem for kodein, da kodein har kortere virkningsvarighed og hyppigt giver obstipation. Vær opmærksom på, at ca. 10 % af befolkningen ikke kan omsætte kodein eller tramadol, og dermed ikke har effekt heraf.Ved svær nyresvigt kan med forsigtighed anvendes tramadol, hvorimod kodein frarådes.

Baggrundsnotat

Lægemidler

Effekt
Bivirkninger

Interaktioner

Praktiske forhold

Forfattere

Referencer

Lægemidler

Opiodanalgetika omfatter µ-agonister, som traditionelt opdeles i svage (dextropropoxyfen, kodein, tramadol) og stærke opioider (hydromorfon, metadon, morfin, nicomorfin, oxycodon og tapentadol). Tapentadol hæmmer genoptagelse af noradrenalin, og har således en virkningsmekanisme, som minder om tramadol (som hæmmer genoptagelsen af både serotonin og noradrenalin). Såvel den godkendte indikation (svære, kroniske smerter hos voksne, som kun kan behandles tilstrækkeligt med opioide analgetika) som udleveringsgruppe (A§4)  taler dog for at klassificere tapentadol som et stærk opioid.

Opioider finder anvendelse til kroniske maligne og nonmaligne smerter, postoperative smerter og gennembrudsmerter. I almen praksis er de stærke opioider primært indiceret til behandling af cancersmerter, men kan komme på tale ved andre kroniske smertetilstande hvor anden behandling har utilstrækkelig effekt. Endvidere omfatter gruppen buprenorfin, som er en partiel agonist, men i det normalt anvendte dosisinterval opfører stoffet sig som en ren agonist. For effekten af opioider på neuropatiske smerter henvises til baggrundsnotat for neuropatiske smerter.

Effekt

Stærke opioider

Der er identificeret et Cochrane review fra 2003, hvor man har man sammenlignet hhv. depotmorfin og almindelig morfin med andre opioider til behandling af cancersmerter (Wiffen 2003), samt flere sammenlignende studier på fortrinsvis cancersmerter eller postoperative smerter (nociceptive). Der er ikke fundet undersøgelser på neuropatiske smerter, hvor de forskellige opioider er sammenlignet. Se baggrundsnotat for neuropatiske smerter.
 
I det følgende gennemgås studier, hvor effekten af de forskellige opioider er sammenlignet med morfin eller evt, andre opioider.

Oxycodon

Cancer smerter
Der er fundet 4 randomiserede studier, hvor peroral morfin og oxycodon er sammenlignet hos patienter med cancersmerter. Den smertestillende effekt findes ikke signifikant forskellig når stofferne anvendes i det relative ækvipotensforhold morfin:oxycodin 1,5:1.
 
Tablet Morfin:Tablet oxycodon = 1,5:1 (Kalso 1990).
Depotmorfin:Depotoxycodon = 1,4:1 (Mucci LoRusso 1998).
Depotmorfin:Depotoxycodon = 1,5:1 (Bruera 1998)
Depotmorfin:Depotoxycodon = 1,5:1 (Heiskanen 1997).
 
Et enkelt studie hos patienter med cancersmerter tydede på, at PCA morfin var mere potent en oxycodon (gennemsnitlig akkumuleret dosis: Morfin 75 mg. Oxycodon 84 mg), men dette er baseret på kun 20 patienter. (Kalso 1990).
 
For oxycodon sammenlignet med hydromorfon findes ingen signifikante forskelle i effekten fra hydromorfon (Hagen 1997).

Postoperative smerter

Oxycodon anvendes hyppigt til behandling af postoperative smerter efter ortopædkirurgi, men der er ingen sammenlignende studier med morfin.

I et studie, hvor en blanding af  50 patienter havde gennemgået forskellige operationsformer (plastikkirurgisk rekonstruktion af brystet eller større rygoperation) angives, at ækvipotensforholdet mellem morfin og oxycodon formentlig er 1:1 (Silvasti 1998).

På baggrund af studier med postoperativ behandling af viscerale smerter synes det ækvieffektive dosisforhold mellem iv- administreret morfin og oxycodon dog nærmere at være 1,5:1. I et studie,

hvor 39 patienter havde gennemgået åben abdominalkirurgi, opnåede man samme smertestillende effekt af hhv. morfin og oxycodon i dosisforholdet 1,6:1 (Kalso 1991).

I et nyere studie af kvinder som havde gennemgået laparoskopisk hystererektomi var den akkumulerede dosis morfin 22 mg og xxycodon 13,3 mg svarende til et ækvipotent dosisforhold på 1,7:1 (Lenz 2009). I sidstenævnte angiver forfatterne desuden en signifikant forskel i smertelindring på ca. 8 mm efter 1 time til fordel for oxycodon, svarende til en forskel i relativ risikoreduktion i smerteintensitet mellem grupperne på ca. 15%, hvilket næppe er klinisk relevant. I tidsintervallet 2-24 timer er der ingen signifikant forskel.
 
Herudover findes der en række studier, hvor oxycodon er sammenlignet med svage opioider som kodein, tramadol og hydrocodon (ikke markedsført i DK) ved dental kirurgi, retinakirurgi og underarmsfraktur (Litowski 2005, Kaufmann 2004, Charney 2008). 

Eksperimentielle smertemodeller
I studier, hvor der anvendes en eksperimentiel model til simulering af viscerale smerter hos 10-24 raske forsøgspersoner findes signifikant bedre effekt af 15 mg oxycodon end af 30 mg morfin givet som mikstur, hvilket antyder, men ikke beviser, en mulig fordel af oxycodon ved viscerale smerter, og at det ækvieffektive potensforhold ved viscerale smerter for peroral morfin/oxycodon er 2:1 - altså højere end for behandling af cancersmerter, hvor forholdet er 1,5:1 (Staahl 2006 og 2007).

 
Neuropatiske smerter
Dokumentationen for oxycodons effekt på neuropatiske smerter er alene baseret på placebo kontrollerede studier (se baggrundsnotat for neuropatiske smerter). 

Tapentadol

Tapentadol har i placebokontrollerede studier hos patienter med kroniske non-maligne smerter vist en relativ beskeden effekt.  I 2 studier var NNT hhv. 12 og 13 for andel patienter som opnåede min 50% smertereduktion efter 12 ugers behandling. I begge studier indgik en arm med oxycodon som aktiv reference, mens studierne var ikke designet til at vise forskel mellem tapentadol og oxycodon. Der var generelt et stort frafald af patienter (48-53% for tapentadol og 59-65% for oxycodon), hvorfor der ikke kan drages konklusioner om effekten af tapentadol versus oxycodon (Palexia depot præparatanmeldelse 2011).  

Hydromorfon

I et randomiseret crossoverstudie fandt man ingen forskel i forbruget af medicin mod gennembrudssmerter hos patienter, der fik hhv. morfin og hydromorfon depotpræparater (Moriarty 1999).
 
I et Cochrane review, hvor man sammenlignede effekten af hydromorfon med andre opioider, konkluderes det, at der ikke synes at være væsentlige forskelle på morfin og hydromorfon mht. effekt, bivirkninger eller patientpræferencer, men at de fleste studier er for små til at kunne måle en reel forskel. Det er ikke været muligt at beregne ækvipotensforholdene mellem hydromorfon og morfin, i det forholdet varierer fra 1:5-10 i de enkelte studier (Quigley 2002).
 
Fentanyl

Der er fundet 2 ublindede randomiserede studier, hvor man har sammenlignet transdermalt administreret fentanyl med oralt administreret depotmorfin (Ahmedzai 1997; Wong 1997). Ingen af studier fandt forskel i smertescore (Ahmedzai 1997, Wong 1997). I det ene studie fandtes flere tilfælde af behandlingskrævende gennembrudssmerter og større behov for optitrering i fentanylgruppen (Ahmedzai 1997).
 
Metadon

 
Der er ikke fundet effektstudier mellem morfin og metadon. Bemærk at omregningsforholdene er meget usikre (Pereia 2001).
 
Nicomorfin

 
Der er ikke fundet relevante Cochrane reviews eller sammenlignende studier mellem nicomorfin og morfin eller mellem nicomorfin og andre opioider.

Svage opioider

Svage opioidanalgetika er i monoterapi ikke mere effektive end monoterapi med paracetamol eller NSAID. Ofte kombineres stofferne fra de 3 præparatergrupper med forventning om at opnå en additiv effekt.

Kodein

 
Kombinationen af paracetamol 1g med kodein 60 mg giver en marginal ekstra smertestillende virkning (NNT ca 7 for forskellen mellem paracetamol 1000 mg og paracetamol 1000 mg + kodein 60 mg) (Moore 1997 og 2001, Zhang 1996, de Craen 1996).
 
Tramadol

Tramadol er klassificeret som et opioid, men øger, ligesom antidepressiva, også mængden af serotonin og noradrenalin.
 
Effekt på neuropatiske smerter og fibromyalgi er demonstreret i placebokontrollerede studier, men er ikke sammenlignet med hverken opioider eller antidepressiva. Se baggrundsnotat for neuropatiske smerter.
 
Effekten på nociceptive (postoperative) smerter er ikke entydig forskellig fra placebo i de forskellige studier.
 
I en meta-analyse af Moore et al findes NNT=4,8 for tramadol 100 mg. Til sammenligning var NNT 4,6 for paracetamol 1000 mg. I sammenlignende studier mellem tramadol og paracetamol (min. 4 studier) og tramadol og NSAID findes ikke entydige forskelle i effekten. I sammenlignende studier findes effekten af tramadol (100 mg) på linie med kombinationen af kodein og paracetamol (60/1000 mg) (Muller 1998) og buprenorfin (Brema 1996), men lidt bedre effekt end for dextropropoxyfen (100 mg) (Jensen 1994).
 
Der er udført en række sammenlignede studier mellem morfin og tramadol til postoperative smerter og cancersmerter. Nogle finder ringere effekt af tramadol (fx Leppart 2001, Houmes 1992, Naguib 1998). Andre finder ligeværdig effekt (fx Wilder-Smith 1994, Engelhardt 2003, Eurolcay 2003).
 
Dextropropoxyfen

 
I et Cochrane review estimeres NNT for dextropropoxyfen 65 mg ift. placebo til 7,7 (50 % postoperativ smertereduktion), mens kombinationen med paracetamol 650 mg estimeres til 4,4 overfor placebo (Moore 1999). 
 
Buprenorfin

 
Effekten af sublingualt administreret buprenorfin er dokumenteret i flere mindre sammenlignende studier med morfin. Effekten af depotplasteret er alene sammenlignet med placebo. Det er uvist, om der kan opnås samme maksimaleffekt med buprenorfin som af morfin.

Bivirkninger

Der er i enkelte studier fundet mindre, men ikke konsistente forskelle i bivirkninger mellem morfin og andre opioider. Det er specialistgruppens vurdering, at der ikke er holdepunkter for klinisk betydende forskelle i bivirkninger som kvalme, opkastning, obstipation, kløe, hallucinationer, sedation og toleransudvikling. Nedenfor gennemgås resultater af de sammenlignende studier.

Oxycodon
 
Kvalme

I et crossover-studie, hvor man sammenlignede almindelige morfin tabletter med oxycodon tabletter hos cancerpatienter med metastaser og svære smerter fandtes signifikant flere episoder med kvalme for morfin end for oxycodon (12 versus 7) (Kalso 1990), I studiet indgik imidlertid kun 20 patienter. I studier, hvor man anvender depotformuleringerne af morfin og oxycodon  er der ikke fundet denne forskel (Mucci LoRusso 1998, Bruera 1998, Heiskanen 1997). I sidstnævnte studie fandtes signifikant flere tilfælde af opkastning i morfingruppen, hvorimod der var signifikant flere tilfælde af obstipation i oxycodongruppen, men altså ingen forskel i kvalme (Heiskanen 1997)
 
Hallucinationer

I to studier med cancerpatienter forekom hhv. 2 og 3 episoder med hallucinationer i morfingruppen mod ingen i oxycodongruppen, men forskellene er ikke signifikante (Kalso 1990, Mucci LoRusso 1998).
 
Kløe

I et studie med cancerpatienter konkluderer forfatternet, at scoren for kløe var lavere for depotoxycodon end for depotmorfin (p<0,044). Ved nærmere gennemgang af artiklen fremgår det dog, at sværhedsgraden af kløen var meget lav (<20 mm målt på en 100 mm skala). Forskellen var endvidere kun  signifikant ved et enkelt måletidspunkt (3 timer efter første dosis) (Mucci LoRusso 1998). I de øvrige studier ses der ikke forskel på kløe (Kalso 1990, Bruera 1998)
 
Sedation

Ingen af de 4 ovennævnte studier med cancerpatienter finder forskel i sedation mellem morfin og oxycodon. I et studie med iv. behandling af postoperative smerter fandt man kun signifikant forskel til fordel for oxycodon når alle målinger blev lagt sammen, mens der ikke var signifikant forskel i målinger på de enkelte tidspunkter. Sedation blev i gennemsnit angivet som mild til moderat (Lenz 2009).      
 
Misbrugspotentiale

Undersøgelser fra USA antyder, at oxycodon har et større misbrugspotentiale end morfin. Det er bl.a. vist, at andelen af misbrugere per indløst recept er større for oxycodon end for morfin (Cicero 2007), samt at narkomaner foretrækker oxycodon fremfor morfin (Davis 2008)  Studier af psykofarmakologiske effekter på raske viser forskellige resultater, og er ikke medtaget her, da man ikke umiddelbart kan ekstrapolerer disse data til misbrug i praksis.

Der er ikke data der belyser om smertepatienter i højere grad bliver afhængige af oxycodon i forhold til fx morfin. Til gengæld kunne det tyde på at opioid afhængige foretrækker oxycodon og oplever færre ubehagelige virkninger af oxycodon end af andre opioider (Cicero 2007 og 2010, Katz 2008, Davis 2008, Comer 2008, Zacny 2003 og 2008, Walsh 2008)

Det er specialistgruppens erfaring, at det kan være vanskeligt at trappe patienter ud af længere behandling med depot-oxycodon. Der er set abstinens ved seponering efter relativ kort behandling med oxycodon. 

Oxycodon+naloxon

Formålet med at kombinere oxycodon med naloxon (Targin) er, at reducere forekomsten af opioidinduceret obstipation, idet naloxon blokerer de opioidfølsommereceptorer i tarmen. I et studie, hvor kombinationen af oxycodon/naloxon blev sammenlignet med oxycodon alene, fandtes da også en signifikant ændring i det såkaldte Bowel Function Index (BFI). Forfatterne angiver endvidere forskellen som klinisk relevant, men den absolutte risikoreduktion fremgår ikke af artiklen, hvorfor NNT for, hvor mange patienter der opnår af en klinisk relevant effekt (BFI>12) ikke kan beregnes. Laxantia var tillladt som "rescue-medication". Kombinationen af oxycodon/naloxon er ikke undersøgt overfor patienter som samtidig er i fast laxantiabehandling, og studierne viste da også, at 31% af de patienter som fik kombinationen oxycodon/nalaxon, fortsat havde behov for supplerende laxantia. I oxycodongruppen var tallet 55%  (Simpson 2008). I et andet studie, hvor man ligeledes sammenlignede  oxycodon+naloxon med oxycodon alene var antallet af dage med laxantiaindtag ikke væsentligt forskelligt mellem grupperne (7,85% v. 10,36%). Forskellene i NNH for obstipation opgjort som bivirkning kan beregnes til hhv. 23 og 29 i de to studier (Simpson 2008, Vondracova 2008).

Tapentadol

I studier hvor oxycodon indgik som aktiv reference fandtes generelt væsentlig flere opioidrelaterede bivirkninger af oxycodon end af tapentadol. Obstipation så fx hos ca. 20 % for tapentadol og for ca. 30-40% for oxycodon (Palexia depot præparatanmeldelse 2011).

Hydromorfon

I 2 studier findes en lavere incidens af kløe for hydromorfon end for morfin (Chaplan 1992, Gooddarzi 1999), hvilket dog ikke genfindes i andre studier.
 
Fentanyl

I et randomiseret, men ikke dobbeltblindet, studie så det ud til, at fentanyl var mindre sederende end morfin i både dag- og nattid og gav signifikant mindre obstipation (Ahmedzai 1997). I 1 mindre studie med 40 patienter fandt man ingen forskel i bivirkninger (Wong 1997).
 
Metadon

I et studie klagede flere, af de patienter som fik almindelige morfintabletter, over mundtørhed end de, der fik metadon. Omvendt klagede flere af de metadonbehandlede over hovedpine (Ventafridda 1986).
 
Buprenorfin

Der er ikke evidens for, at buprenorfinplaster giver færre CNS-bivirkninger eller mindre fald/frakturrisiko end depotmorfin. Erfaringsmæssigt oplever nogle klinikere, at buprenorfinplaster i lav dosis giver mindre konfusion hos ældre, mens andre ikke oplever forskel. Der er dog enighed i specialistgruppen om, at en mulig forskel alene skyldes, at buprenorfin er markedsført i meget lave doser, og at den forskel som af og til observeres i klinikken alene skyldes den meget lave dosis. Laveste styrke af buprenorfinplaster er 5 mikrogram per time, hvilket svarer til kun 5-10 mg morfin per døgn - en dosis som meget sjældent anvendes i praksis (medstat.dk).
 
Ketobemidon

 
Misbrug af Ketogan er en velkendt problematik, men der er ikke kliniske studier som kan belyse, om den euforiserende virkning er større end for morfin.
 
Sikkerhed ved nyresvigt

Metadon, fentanyl og formentlig også buprenorfin (jf det godkendte SPC) vurderes at være de sikreste behandlingsalternativer til nyreinsufficiente. Oxycodon og hydromorphon kan anvendes med forsigtighed og under tæt kontrol af behandlingen. Morfin bør undgås ved svær nyresvigt (pga. aktiv metabolit, som udskilles renalt) og hos dialysepatienter (akkumulering af aktiv metabolit indtil næste dialyse) (Dean 2004).
 
Svage opioider

Kombinationen af ASA eller paracetamol med kodein giver større risiko for bivirkninger såsom kvalme, svimmelhed, sedation og obstipation (de Craen 1996).
 
Tramadol er giver muligvis mindre risiko for respirationsdepression, obstipation og sedation end morfin. I forhold til dextropropoxyfen ses mere opkastning og kvalme for tramadol (Jensen 1994).

Interaktioner

Tramadol har qua sin virkningsmekanisme en mulig interaktion med antidepressiva med mulig risiko for serotoninsyndrom, Endvidere medfører interaktion med warfarin eller fenprocoumon at dosis skal justeres. Da kodein er et prodrug som skal aktiveres af CYP2D6, vil samtidig behandling med fluoxetin eller paroxetin blokere for den ønskede analgetiske effekt.

Ved behandling med stærke opioider tilrådes generelt forsigtig med indtagelse af alkohol. En ny depotformulering af oxycodon, har  vist sig, at være følsom for alkohol med risiko for, at depotet af oxycodon udløses for hurtigt. In-vitro-forsøg viser dog, at der skal være tale om alkoholkoncentrationer over 20% i mere end 60 min før der ses en relevant forskel.

Buprenorfin er en partiel antagonist, som i høje doser kan blokere virkningen af andre opioider. I det lave dosisområde opfører stoffet sig som en ren agonist. Der har været nogle få rapporterede hændelser til Den danske Patientsikkerhedsdatabase, som har givet anledning til diskussion heraf, fordi der har været problemer med postoperativ smertedækning hos patienterne, som samtidig var i behandling med buprenorfinplaster, hvilket man havde overset. Evidensen herfor sparsom. Et studie hvor både morfin og buprenorfin blev administreret iv. viste ikke forringet effekt af morfin indgivet efter buprenorfin (Oifa 2009). En anden mulig forklaring kunne være, at de buprenorfinbehandlede patienter er blevet opfattet som opioidnaive, og den postoperative behandling derfor er doseret for lavt. Det vides ikke, hvilket anæstikum der har været anvendt i de aktuellle cases, men fx er der i nogle tilfælde observeret akut opioidtolerance efter brug af remifentanil.

Praktiske forhold

Morfika med kort virkningsvarighed indebærer større risiko for afhængighed. Ved længerevarende behandling bør altid anvendes et depotpræparat, som giver bedre døgndækning og færre daglige doseringer. De fleste opioider findes som en depotformulering i form af depottabletter/kapsler eller depotplastre. Depotplastre er vanskeligere at dosistitrere end depottabletter.

Optitrering af dosis

Specialistgruppen har diskuteret om oxycodon i depotform har en klinisk relevant farmakokinetisk fordel sammenlignet med morfin i depotform.  Baggrunden herfor skulle være en mere forudsigelig farmakokinetik på grund af højere biotilgængelighed (60-80 % mod 20-60 %) og mindre variation fra patient til patient (Colucci 2001). Forskellen er ikke vist i kliniske studier.
I et farmakokinetisk studie var tiden til opnåelse af steady state den samme for depot formuleringen af oxycodon som for den almindelige tablet, hvilket har medført en teori om, at  depotoxycodon muligvis kan optrappes marginalt hurtigere end depotmorfin (Reder 1996). Studiet siger imidlertid intet om, hverken farmakokinetikken eller den smertestillende effekt sammenlignet med depotmorfin. Endvidere var Tmax for depotoxycodon dobbelt så lang som den hurtigvirkende tablet. 

Ved kortvarig postoperativ behandling (<5-7 dage) finder specialistgruppen normalt ingen grund til at opstarte et depotpræparat.
 
Præparatet OxyContin har et to-faset absorptionsmønster, hvorimod absorptionen af kopipræparatet  fra Ratiopharm er en faset. Præparaterne opfylder kravene til bioavaliability, og det har derfor formodentlig ikke nogen klinisk betydning såfremt man skifter i mellem de to præparater eller blander de forskellige styrker.

Doseringsinterval

Ved korttidsbehandling fx postoperativt (<5-7 dage) er der erfaring for, at almindelige oxycodon tabletter pga. længere virkningsvarighed (6-8 timer) kan doseres færre gange i døgnet end almindelige morfintabletter virkningsvarighed 4-5 timer).

Biotilgængeligheden af opioider falder når dosis stiger. Nogle klinikere har erfaret, at det ikke altid er tilstrækkeligt at dosere depotmorfin 2 gange daglig, hvorimod det samme problem ikke er tilfældet med OxyContin. Dette er ikke i overensstemmelse med kliniske studier. I et studie, hvor man sammenlignede depotmorfin med depotoxycodon fandt man, at 44% af patienterne i oxycodongruppen tog medicinen 3 eller 4 gange daglig, hvorimod ingen af patienterne i morfingruppen overskred det af FDA godkendte doseringsinterval (1 eller 2 gange daglig) (Nicholson 2006). I et ublindet studie, hvor man sammenlignende en nyere formulering depotmorfin beregnet til engangsdosering med depotformuleringen af oxycodon administreret 2 gange daglig hos opioidnaive patienter med kroniske rygsmerter fandt man til gengæld en signifikant bedre smertestillende effekt af morfin end af oxycodon (Rauck 2006).
 
Halveringstiden er 2-3 timer for både oxycodon og morfin. For depotformuleringen af oxycodon (OxyContin) angives en længere halveringstid, nemlig 4,5 timer, mens der ikke er opgivet en særskilt halveringstid for depottabletten med morfin. Forskellen skyldes, at udløsningen af OxyContin følger et to-faset absorptionsmønster med hastighedskonstanterne 1,18/time og 0,10/time  (Produktresumé for OxyContin). Det er således ikke et udtryk for, at OxyContin har en længere virkningsvarighed en depotmorfin.

Der er således ikke evidens for, at depotoxycodon kan doseres færre gange daglig end depotmorfin, og det er specialistgruppens erfaring, at dosering 2 gange daglig er tilstrækkeligt, men der kan være individuelle forskelle, som gør at enkelte patienter har bedre effekt af dosering gange 3.

Opioidrotation

I praksis foretages ofte skift mellem de forskellige opioider pga. mangelfuld effekt eller bivirkninger, men rationalet herfor er mangelfuldt belyst i litteraturen (Quigley 2004). Flere ukontrollerede undersøgelser tyder dog på, at patienter som ikke kan behandles sufficient med ét opioid pga. manglende effekt eller bivirkninger kan have gavn af at skifte til et andet opioid. Mekanismen bag den bedre effekt ved skift er ukendt og der er ikke basis for at fremhæve nogle opioider frem for andre (Aurilio 2009). Der er endvidere erfaring for, at dosis kan reduceres ved skift fra et opioid til et andet.

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Lena Lundorff (Dansk Selskab for Palliativ Medicin)
• Michael Kamp-Jensen (Dansk Selskab for Intern Medicin)
• Mogens Pfeiffer Jensen (Dansk Reumatologisk Selskab)
• Marianne Metz Mørch(Dansk Selskab for Geriatri)
• Flemming W. Bach (Dansk Neurologisk Selskab)
• Mogens Wernberg (Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv medicin).
• Martin Rathcke (Dansk Ortopædkirurgisk Selskab)
• Thue Bisgaard (Dansk Kirurgisk Selskab)

Referencer

• Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer. Journal of Pain and Symptom Management 1997;13:254-61.
• Aurilio C, Pace MC, Pota V et al. Opioids switching with transdermal systems in chronic cancer pain. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28: 61.
• Brema F, Pastorino G, Martini MC et al. Oral tramadol and buprenorphine in tumour pain. An Italian multicentre trial. Int J Clin Pharmacol Res 1996; 16: 109-16.
• Bruera E, Belzile M, Pituskin E, et al. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. Journal of Clinical Oncology 1998;16:3222-9.
• Chaplan SR, Duncan SR, Brodsky JB, Brose WG. Morphine and hydromorphone epidural analgesia. Anesthesiology 1992;77:1090-4.
• Cicero TJ, Dart RC, Inciardi JA, Woody GE, Schnoll S, Munoz A. The development of a comprehensive risk-management program for prescription opioid analgesics: researched abuse, diversion and addiction-related surveillance (RADARS). Pain Med 2007; 8:157-70.
• Cicero TJ, Ellis MS, Paradis A, Ortbal Z Determinants of fentanyl and other potent µ opioid agonist misuse in opioid-dependent individuals. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010; 19: 1057-63
• Colucci RD et al. Relative variability in bioavailability of oral controlled-release formulations of oxycodone and morphine. Am J Ther 2001; 8: 231-6.
• Comer SD, Sullivan MA, Whittington RA et al. Abuse liability of prescription opioids compared to heroin in morphine-maintained heroin abusers. Neuropsychopharmacology 2008; 33:1179-91
• de Craen AJM, Di Giulio GD, Lampe-Schoenmaeckers AJEM, et al. Analgesic efficacy and safety of paracetamol-codeine combinations versus paracetamol alone: a systematic review. BMJ 1996; 313: 321-5.
• Davis WR, Johnson BD. Prescription opioid use, misuse, and diversion among street drug users in New York City. Drug Alcohol Depend 2008; 92: 267-76.
• Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage. 2004 ;28:497-504.
• Engelhardt T, Steel E, Johnston G et al. Tramadol for pain relief in children undergoing tonsillectomy: a comparison with morphine. Paediatr Anaesth 2003; 13: 249-52.
• Erolcay H, Yuceyar L. Intravenous patient-controlled analgesia after thoracotomy: a comparison of morphine with tramadol. Eur J Anaesthesiol 2003; 20: 141-6.
• Goodarzi M. Comparison of epidural morphine, hydromorphone and fentanyl for postoperative pain control in children undergoing orthopaedic surgery. Paediatr Anaesth 1999;9:419-22.
• Hagen NA, Babul N. Comparative clinical efficacy and safety of a novel controlled-release oxycodone formulation and controlled-release hydromorphone in the treatment of cancer pain. Cancer 1997;79:1428-37.
• Houmes RJ, Voets MA, Verkaaik A et al.Efficacy and safety of tramadol versus morphine for moderate and severe postoperative pain with special regard to respiratory depression. Anesth Analg 1992; 74: 510-4.
• Jensen EM, Ginsberg F. Tramadol versus dextropropoxyphene in the treatment of osteoarthritis: A short term double-blind study. Drug Investigation 1994; 8:211-18.
• Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990;47:639-46.
• Kalso E, Pöyhiä R, Onnela P et al. Intravenous morphine and oxycodone for pain after abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Scand. 1991; 35: 642-6.
• Katz N, Fernandez K, Chang A et al. Internet-based survey of nonmedical prescription opioid use in the United States. Clin J Pain. 2008; 24: 528-35
• Lenz H, Sandvik L, Qvigstad E et al. A comparison of intravenous oxycodone and intravenous morphine in patient-controlled postoperative analgesia after laparoscopic hysterectomy. Pain medicine 2009; 109: 1279-83.
• Leppart W. Analgesic efficacy and side effects of oral tramadol and morphine administered orally in the treatment of cancer pain. Nowotwory 2001;51:257-66.
• Moore A, Collins S, Carroll D, McQuay H. Paracetamol with and without codeine in acute pain: a quantitative systematic review. Pain 1997; 70: 193-201.
• Moore RA Collins SL, Rees J et al. Single dose dextropropoxyphene, alone and with paracetamol (acetaminophen), for postoperative pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 1.
• Moore A. Collins S, Carroll D, McQuay H, Edwars J. Single dose paracetamol (acetaminophen), with and without codeine, for postoperative pain. Cochrane Library Document 2001.
• Moriarty M, McDonald CJ, Miller AJ. A randomised crossover comparison of controlled release hydromorphone tablets with controlled release morphine tablets in patients with cancer pain. Journal of Clinical Research 1999;2:1-8.
• Mucci LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: A randomized, double-blind, parallel-group study. European Journal of Pain 1998;2:239-49.
• Muller FO, Odendaal CL, Muller FR et al.Comparison of the efficacy and tolerability of a paracetamol/codeine fixed-dose combination with tramadol in patients with refractory chronic back pain. Arzneimittelforschung 1998; 48: 675-9.
• Naguib M, Seraj M, Attia M et al.Perioperative antinociceptive effects of tramadol. A prospective, randomized, double-blind comparison with morphine. Can J Anaesth 1998; 45: 1168-75.
• Nicholson B, Ross E, Sasaki J, Weil A. Randomized trial comparing polymer-coated extended-release morphine sulfate to controlled-release oxycodone HCl in moderate to severe nonmalignant pain. Curr Med Res Opin. 2006; 22: 1503-14.
• Pereira J, Lawlor P, Vigano A et al. Equianalgesic dose rations for opioids: A critical review and proposals for long term dosing. Journal of pain and Symptom Management 1991; 22:  672-87.
• Quigley C. Hydromorphone for acute and chronic pain (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4, 2002.
• Palexia depot. IRF´s præaparatanmeldelse 18. jan 2011.  http://irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/palexia_depot_tapentadol_depottabletter.htm
• Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3.
• Rauck RL, Bookbinder SA, Bunker TR et al. The ACTION study: a randomized, open-label, multicenter trial comparing once-a-day extended-release morphine sulfate capsules (AVINZA) to twice-a-day controlled-release oxycodone hydrochloride tablets (OxyContin) for the treatment of chronic, moderate to severe low back pain. J Opioid Manag. 2006; 2: 155-66
• Reder R, Oshlack B, Miotto J et al. Steady-State Bioavailability of Controlled-Release Oxycodone in Normal Subjects. Clinical Therapeutics 1996; 18: 95-105.
• Silvasti M, Rosenberg P, Seppälä T et al Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia. Acta Anaesthesiol Scand. 1998 ; 42: 576-80.
• Simpson K, Leyendecker P, Hopp M et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe non-cancer pain. Current Medical Research and Opinion 2008;24,12:3503-12.
• Staahl C, Dimcevski G, Andersen SD et al. Differential effect of opioids in patients with chronic pancreatitis: an experimental pain study. Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 383-90.
• Staahl C, Christrup LL, Andersen SD et al. A comparative study of oxycodone and morphine in a multi-modal, tissue-differentiated experimental pain model. Pain. 2006; 123: 28-36.
• Ventafridda V, Ripamonti C, Bianchi M, Sbanotto A, De Conno F. A randomized study on oral administration of morphine and methadone in the treatment of cancer pain. Journal of Pain and Symptom Management 1986; 1: 203-7.
• Wiffen PJ, Edwards JE, Barden J, McQuay HJM. Oral morphine for cancer pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003.
• Wilder-Smith CH, Schimke J, Osterwalder B, Senn HJ. Oral tramadol, a mu-opioid agonist and monoamine reuptake-blocker, and morphine for strong cancer-related pain. Annals of Oncology 1994; 5 :141-6.
• Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. The Journal of Pain 2008; 9: 1144-54.
• Wong JO, Chiu GL, Tsao CJ, Chang CL. Comparison of oral controlled-release morphine with transdermal fentanyl in terminal cancer pain. Acta Anaesthesiologica Sinica 1997;35:25-32.
• Zacny JP, Gutierrez S. Characterizing the subjective, psychomotor, and physiological effects of oral oxycodone in non-drug-abusing volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2003; 170: 242-54
• Zacny JP, Lichtor SA. Within-subject comparison of the psychopharmacological profiles of oral oxycodone and oral morphine in non-drug-abusing volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2008 ; 196: 105-16.
• Zhang WY, Li WPA. Analgesic efficacy of paracetamol and its combination with codeine and caffeine in surgical pain: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther 1996; 21: 261-82.
• Walsh SL, Nuzzo PA, Lofwall MR, Holtman JR Jr. The relative abuse liability of oral oxycodone, hydrocodone and hydromorphone assessed in prescription opioid abusers. Drug Alcohol Depend. 2008; 98: 191-202.

Institut for Rationel Farmakoterapi 27. oktober 2011