Du er her: IRF National rekommandationsliste Baggrundsnotater Nervesystemet (analgetika og psykofarmaka) M01 og M09 NSAID, glukosamin og hyaluronsyre

Print

M01 og M09 NSAID, glukosamin og hyaluronsyre


Rekommandation

Ingen af NSAID-præparaterne rekommanderes uden forbehold, idet paracetamol ofte har en ligeværdig effekt og generelt har færre alvorlige bivirkninger. Ved anvendelse af et NSAID anbefales lavest mulige dosis og kortest mulige behandlingstid anbefales.
 
De stoffer som rekommanderes med forbehold vurderes som ligeværdige ud fra en samlet vurdering af effekt og bivirkninger med mindre andet specifikt er nævnt.

 

NSAID bør undgås hos patienter med erkendt hjertekarsygdom, men om nødvendigt  bør vælges naproxen, som har lavest  kardiovaskulær risiko.

 

Ved postoperativ smertebehandling skal fordelene (god analgetisk og antiinflammatorisk effekt) ved at anvende NSAID fremfor andre analgetika opvejes imod mistanken fra dyreforsøg om en mulig risiko for manglende eller forsinket knogleheling eller bløddelsheling, som synes størst for COX-2 selektive stoffer. Mistanken har ikke kunnet påvises i de få randomiserede humane studier der foreligger.

 

Begrundelse for, at følgende stoffer ikke er rekommanderet:

  • Celecoxib: Det er dokumenteret, at celecoxib øger risikoen for AMI.
  • Diclofenac: Større risiko for AMI og død. Detgælderogså ved kortidsbehandling, om end den absolutte risiko her er meget lille
  • Artrotec/Artrotec Forte: Der foreligger ikke dokumentation fra randomiserede studier for, at den lave dosis af misoprostol (0,2 mg x 2) reducerer risikoen for alvorlige GI-hændelser, men derimod for, at det forholdsvis hyppigt giver diarré som bivirkning.
  • Glukosamin: Dokumentationen for effekten af glukosamin er svag, og i nyere  studier  ikke forskellig fra placebo.
  • Hyaluronsyre: Den tilgængelige evidens taler ikke for, at der er en klinisk relevant smertestillende eller funktionsforbedrende effekt, sammenlignet med placebo.

Bemærk, at ingen af de rekommanderede stoffer findes som injektionspræparater. Peroral behandling bør så vidt muligt anvendes. Det er ikke undersøgt, om korttidsbehandling med dexketoprofen, ketoprofen, ketorolac eller lornoxicam giver mindre kardiovaskulær risiko end diclofenac, men den absolutte risiko er i alle tilfælde lille.

Rekommanderet

Ingen.

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde (med ækvieffektiv dosis)

Dexibuprofen 600 mg
Etodolac 400 mg
Ibuprofen 1.200 mg
Nabumeton 1.000 mg  
Naproxen 500 mg (1. valg ved erkendt hjertekarsygdom)

Ikke rekommanderet

Celecoxib
Dexketoprofen (fås som injektion)
Diclofenac (fås som injektion.)
Etoricoxib
Flurbiprofen
Indomethacin
Ketoprofen (fås som injektion.)
Ketorolac (fås kun som injektion.)
Lornoxicam (fås som injektion.)

Meloxicam
Paracoxib
Phenylbutazon
Piroxicam
Tenoxicam
Tiaprofensyre
Tolfenamsyre
Diclofenac + misoprostol
Glukosamin
Hyaluronsyre

Baggrundsnotat

Lægemidler
NSAID

Diclofenac + misoprostol (Arthrotec/Arthrotec Forte)

Glukosamin

Hyaluronsyre

Medlemmer i specialistgruppen

Referencer

Lægemidler

NSAID (M01A) anvendes hovedsageligt som svage analgetika, hvorfor det effekt- og bivirkningsmæssigt er relevant at sammenligne dem med det normalt anbefalede svage analgetikum, paracetamol (som hører til en anden ATC-gruppe). Præparaterne Arthrotec® og Arthrotec Forte® indeholder foruden et NSAID prostaglandinanalogen misoprostol.
 
Glukosamin formodes at have en helt anden virkningsmekanisme end de øvrige lægemidler i ATC-gruppe M01A.
 
ATC-gruppe M01C, Specifikke antirheumatiske midler, er ikke inkluderet i notatet. Stoffer som methotrexat, salazopyrin og cyclosporin, opfattes som relevant udelukkende for specialister.
 
Hyaluronsyre (M09) anvendes i form af intraarticulær knæledsinjektion i forbindelse til lindring af smerte samt forbedring af funktion i knæled ved osteoartrose.

NSAID

Langtidsbehandling med NSAID bør hvis muligt undgås, eftersom risikoen for bivirkninger er høj. Det gælder især ved behandling af ældre patienter.

Effekt

Generelt findes mange studier af lav kvalitet på området. Baggrundsnotatet er hovedsageligt baseret på Cochrane-reviews og metaanalyser.

NSAID vs. Paracetamol

Paracetamol er ikke behæftet med de samme gastrointestinale og renale bivirkninger som NSAID. I den senere tid er der kommet en øget bevidsthed om mulige kardiovaskulære bivirkninger af NSAID. Der kan derfor være grund til at vurdere, om paracetamol kan bruges i stedet for NSAID. Der er ikke fundet meddelelser om kardiovaskulær risiko ved brug af paracetamol.

NSAID vs. paracetamol ved artrose

Der foreligger et Cochrane-review af paracetamols effekt ved artrose, hvor data fra 10 korttidsstudier (median 6 uger) viste, at paracetamol var signifikant mindre effektivt end NSAID ved både smertereduktion, "global assessments" og funktionelle status, men de absolutte forskelle er små. Til gengæld var der signifikant flere gastrointestinale bivirkninger i NSAID-gruppen (Towheed 2006).

NSAID vs. paracetamol ved reumatoid artrit

I et andet Cochrane-review sammenlignedes paracetamol og NSAID ved reumatoid artrit, men pga. studiernes svaghed kunne man ikke drage sikre konklusioner. Såvel de patienter som de læger, der deltog i studierne, fortrak oftere NSAID, men det fremgik ikke om blindingen havde været effektiv. Metode for indsamling af bivirkningsdata fremgik heller ikke (Wienecke 2004).

NSAID vs. paracetamol ved postoperativ smertebehandling

I et review, hvor der indgik studier af akutte smertemodeller (fx tandkirurgi som typisk er uden samtidig opioidbehandling) findes generelt ikke bedre effekt af NSAID end af paracetamol, men kombinationen af de to blev fundet bedre end stofferne hver for sig (Ong 2010)

I et review fra 2002, hvor der indgik patienter som havde gennemgået større kirurgi, og derfor samtidig behandles med opioid, fandt man ikke signifikant forskel mellem paracetamol, NSAID eller kombinationen af begge (Hyllested 2002). Tilsvarende blev fundet i et review fra 2007 (Lange 2007). Et nyere review vist, at NSAID medførte en signifikant reduktion i opioidforbruget i forhold til paracetamol. Forfatterne angiver dog, at forskellen næppe er klinisk relevant, hvilket støttes af, at der ikke sås signifikant forskel på de opioidrelaterede bivirkninger (McDaid 2010). Endelig fandt et cochranereview ikke forskellig effekt mellem paracetamol og NSAID hos patienter akutte lændesmerter (Roelofs 2011).

Sammenligning af analgetisk effekt af forskellige NSAID

Tidligere Cochrane-reviews, hvor der indgik patienter med knæ- eller hoftearthrose, har ikke fundet belæg for forskel i effekten mellem de forskellige NSAID når disse blev anvendt i sammenlignelige doser.
 
I et Cochrane-review fra 2011 fandt man heller ikke forskel i effeken mellem de forskellige NSAID og/eller COX-2 hæmmere hos patienter med hhv. akutte eller kroniske lændesmerter (Roelofs 2011)
 
Konklusion om effekt


Der er ikke holdepunkter for effektmæssige forskelle mellem de forskellige NSAID/Cox 2-hæmmere. Paracetamol har ofte ligeværdig effekt.

Bivirkninger

NSAID har mange bivirkninger. Blandt de alvorlige bivirkninger kan nævnes:

  • Gastrointestinale bivirkninger: blødning, perforation, obstruktion.
  • Renale bivirkninger: nyresvigt, lungeødem, hypertension.
  • Kardiovaskulære bivirkninger: myokardieinfarkt, apopleksi.

Gastrointestinale bivirkninger: blødning, perforation og obstruktion


Det er vigtigt at skelne de alvorlige ulcuskomplikationer – blødning, perforation og obstruktion -  fra de ikke-komplicerede symptomatiske mavesår (der forårsager fx dyspepsi/mavesmerter) og de asymptomatiske gastroskopidiagnosticerede mavesår.
 
Der vil her blive fokuseret på studier, der sammenligner risikoen for alvorlige ulcuskomplikationer ved de forskellige NSAID.
 
Konventionelle NSAID indbyrdes
Farmakoepidemiologiske studier viser, at risikoen for alvorlige gastrointestinale bivirkninger ved konventionelle NSAID er stærkt dosisafhængig (Henry 1996, Lewis 2002). Risikoen synes at variere 20-fold mellem de forskellige NSAID og 3-7-fold mellem høj og lav dosis af et bestemt NSAID. I de doser der normalt bliver brugt synes risikoen at være lavest for ibuprofen og diclofenac, mens risikoen synes at være størst for piroxicam (Henry 1996, Lewis 2002). Naproxen har ca. dobbelt så stor risiko for gastrointestinal blødning som ibuprofen (Henry 1996, Lewis 2002, Strom 1997) – endog også ved lav dosering (Perez-Gutthann 1999).
 
Selektive cox 2-hæmmere vs. konventionelle NSAID
Der er gennemført tre randomiserede studier og et stort epidemiologisk studie, hvis formål var at sammenligne risikoen for alvorlige ulcuskomplikationer mellem selektive Cox 2-hæmmere og konventionelle NSAID.
 
I CLASS-studiet blev celecoxib i høj dosering, 400 mg x 2, sammenlignet med to konventionelle NSAID i høj dosering (diclofenac 75 mg x 2 og ibuprofen 800 mg x 3) hos patienter med enten artrose (73 %) eller reumatoid artrit (27 %) over 12 måneder. Komplicerede mavesår var studiets primære endepunkt. Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne. Når det gælder symptomatiske mavesår sås fordele med celecoxib vs. ibuprofen men ikke vs. diclofenac. Blandt de patienter, der samtidigt fik lavdosis ASA, sås ingen fordele med celecoxib (Silverstein 2000). Det er svært at ekstrapolere ud fra CLASS-studiet, eftersom der blev brugt en unormalt høj dosering af især ibuprofen og celecoxib.
 
I et andet randomiseret studie blev celecoxib 200 mg x 2, sammenlignet med diclofenac 75 mg x 2 + omeprazol 20 mg x 1 hos patienter, som tidligere havde haft en NSAID-udløst GI-blødning. Indenfor 6 måneder fik hver 20. patient en ny GI-blødning og hver 4. patient fik renale bivirkninger som hypertension, ødemer og nyresvigt. Der var ikke signifikante forskelle mellem grupperne (Chan 2002).
 
I VIGOR-studiet, hvor patienter med reumatoid artrit fik rofecoxib 50 mg x 1 eller naproxen 500 mg x 2 i et år, fandtes en signifikant lavere forekomst af komplicerede mavesår i rofecoxibgruppen, hvilket i øvrigt var et sekundært endepunkt. Ikke præspecificerede subgruppeanalyser viste, at forskellen kun var signifikant for de patienter, der samtidigt fik langtidsbehandling med systemisk korticosteroid (Bombardier 2000). Systemiske korticosteroider betragtes i Danmark som en relativ kontraindikation for NSAID, og såfremt de anvendes anbefales det at tillægge en protonpumpehæmmer, hvilket ikke var tilladt i VIGOR.
 
I et observationelt studie var celecoxib associeret med en lavere forekomst af blødende mavesår end såvel rofecoxib som gruppen af ældre NSAID hos patienter > 65 år (Mamdani 2002). Med baggrund i CLASS- og VIGOR-studierne må dette resultat betragtes som overraskende. En svaghed ved studiet er, at lavrisiko-NSAID som ibuprofen og diclofenac indgår i samme gruppe som de øvrige, tilsyneladende væsentligt mere toksiske konventionelle NSAID, fx naproxen og piroxicam.

 

Etodolac, meloxicam og nabumeton vs. konventionelle NSAID
Etodolac, meloxicam og nabumeton er tre NSAID, der bliver markedsført med en argumentation om at risikoen for gastrointestinale bivirkninger skulle være lavere end for konventionelle NSAID. For meloxicam (dosis 7,5 mg pr. døgn) (Degner 2000), etodolac (Weideman 2004) og nabumeton (Ashworth 2004) foreligger epidemiologiske data, der taler for, at der er lavere risiko for GI-blødning sammenlignet med konventionelle NSAID som gruppe, men der foreligger ikke evidens for, at nabumeton, etodolac eller meloxicam medfører færre komplicerede gastrointestinale hændelser end fx ibuprofen eller diclofenac (Glintborg 2005). Der er ingen dokumentation for sikkerheden af etodolac, meloxicam eller nabumeton hos patienter i højrisiko for ulcus (tidligere ulcus, AK- eller prednisolonbehandling, svær systemsygdom).   
 
Der er også randomiserede studier, men desværre har dosis af komparator-NSAID været alt for høj for at man skal kunne drage klinisk relevante konklusioner.

 

Renale bivirkninger: nyresvigt, lungeødem, hypertension


Der er ikke sikker dokumentation for forskelle i risikoen for renale bivirkninger som lungeødem og nyresvigt. Renale bivirkninger anses for at være dosisafhængige og gælde såvel selektive Cox 2-hæmmere som konventionelle NSAID (LeLorier 2002). Renale bivirkninger kan være livstruende, fx i form af akut lungeødem eller akut nyresvigt. I et case-kontrolstudie havde patienter behandlet med diclofenac og etodolac en signifikant lavere risiko for akut nyresvigt end keterolac og ibuprofen. Naproxen lå her i mellem med overlap af konfidensintervaller (Lafrance 2009).
 
I VIGOR-studiet (Bombardier 2000) sås en højere forekomst af ødemer i rofecoxibgruppen end i naproxengruppen. Et observationelt studier antyder, at risikoen for hjertesvigt kan være lavere for celecoxib end for rofecoxib og nonselektive NSAID (Mamdani 2004). Et andet observationelt studie antyder, at risikoen for blodtryksforhøjelse og ødemer er større for rofecoxib end for celecoxib og nonselektive NSAID (Wolfe 2004). Muligvis spiller rofecoxibs lange halveringstid her en rolle.
 
Kardiovaskulære bivirkninger: myokardieinfarkt, apopleksi


Eftersom alvorlige kardiovaskulære sygdomme som AMI og apopleksi er almindelige i den population af befolkningen, der ofte bruger NSAID (ældre, patienter med RA m.m.), vil også en mindre relativ risikoøgning have stor sundhedsmæssig betydning.
 
Det er vist at de selektive COX-2 hæmmere rofecoxib og celocoxib øger risikoen for kardiovaskulære hændelser sammenlignet med både placebo (Caldwell 2006, Bresalier 2005, Jüni 2004, Solomon 2005) og med naproxen (Bombardier 2000). Der foreligger nu også epidemiologiske data, som viser, at andre NSAID øger risikoen for AMI. Det gælder både patienter med og uden hjertekarsygdom. I en dansk epidemiologisk undersøgelse med patienter uden hjerte-sygdom fandt man for  rofecoxib og celecoxib  1 dødsfald per hhv. 14.000 og 20.000 behandlede patienter per år.For diclofenac fandt man 1 dødsfald ud af 77.000 patienter per år, hvorimod risikoen for ibuprofen var langt mindre (1 ud af 432.000) (Fosbøl 2008).I en epidemiologisk undersøgelse, som inkludere patienter med hypertension eller koronar sygdom, fandt man ligeledes en øget risiko for død, AMI eller apopleksi ved kronisk behandling med NSAID svarende til 1 hændelse ud af 529 patienter per år (Bavry 2011). 

 

I et nyere epidemiologisk studie hos patienter med tidligere AMI, hvor man analyserede risikoen for død eller nyt AMI ved forskellig behandlingslængde, fandt man en øget risiko: For diclofenac – fra behandlingsstart; for ibuprofen – ved behandling > 1 uge; for celecoxib – ved behandling > 14 dage. For naproxen fandtes ingen øget risiko ved behandling under 90 dage, men en lille øget risiko ved behandling over 90 dage 1,55 (CI 1,10-2,17). Både ibuprofen og naproxen var forbundet med en lavere risiko end diclofenac, celecoxib og rofecoxib (Olsen 2011). Den absolutte risikoøgning ved korttidsbehandling med diclofenac er dog lille; 1 tilfælde af død eller AMI per 65.740 behandlede patienter i 1 uge.

 

I et studie med patienter uden hjerte-karsygdom fandt man en øget kardiovaskulær risiko for COX-2 selektive stoffer (herunder indregnet diclofenac, meloxicam, etodolac) allerede efter den første måned af behandlingen. Risikoen ved uspecifikke NSAID var derimod ikke øget (Hammad 2008).  
For den sidst lancerede COX 2-hæmmer etoricoxib fandt man i et randomiseret studie, at risikoen for kardiovaskulær hændelser ikke var sammenlignelig med diclofenac, men risikoen for renovaskulære hændelser var større for etoricoxib (Combe 2009). En FDA-analyse af ikke-publicerede data, har tidligere fundet, at etoricoxibs kardiovaskulære risikoprofil er sammenlignelig med rofecoxib, og dermed øget i forhold til naproxen (FDA 2005).
 
Vedrørende etodolac, meloxicam og nabumeton viser data fra epidemiologiske ikke en øget risiko i forhold til andre NSAID En gennemgang foretaget af Dansk Cardiologisk Selskab konkluderer, at NSAID-præparater som overvejende udviser COX-2 selektive egenskaber såsom rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, etodolac, diclofenac, piroxicam, meloxicam må betragtes som havende en højere kardiovaskulær risikoprofil end de overvejende COX-1 selektive NSAID-præparater som f.eks. acetylsalicylsyre (højdosis), naproxen og ibuprofen (DCS 2009). Der foreligger ikke randomiserede studier, som kan afkræfte hypotesen om sammenhængen mellem høj COX-2 selektivitet og kardiovaskulær risiko.

 

Ved behov for behandling med NSAID mere end 1 uge hos patienter med erkendt hjertekarsygdom bør man  anvende  naproxen (Olsen 2011). 

 

Postoperative komplikationer:

 

Blødning
In vitro-studier har vist, at COX-2 selektive stoffer har en lavere påvirkning af trombycytfunktion end uselektive NSAID, hvilket teoretisk kunne medføre en mindre blødningsrisiko. Dette er dog ikke vist i kliniske studier.

 

Knogleheling
In-vitroforsøg og dyreforsøg med gnavere (Bo 1976) tyder på, at NSAID kan hæmme knoglehelingen. Resultaterne tyder yderligere på at hæmningen er tids-dosisafhængig og COX-2 relateret (O’Connor 2009), men resultaterne er ikke konsistente (Abdul-Hadi 2009). Der findes også enkelte dyreforsøg med gnavere der kunne rette mistanke om, at NSAID også kan hæmme bløddelsheling (Cohen 2006, Ferry 2007, Dimmen 2009, Dimmen 2009).

 

Der findes meget få humane studier. I et randomiseret studie med 42 postmenupausale kvinder med håndledsfraktur fandt man ingen effekt af piroxicam (administreret lokalt via plaster) på knoglemasse, ophelingsrater eller funktionel bedring (Adolphson 1993).  I en retrospektiv gennemgang af 32 patienter med manglende frakturheling fandt man en markant association mellem manglende og/eller forsinket heling ved brug af NSAID efter brud sammenlignet med 67 kontrolpatienter. (Giannoudis 2000). Alt i alt er der ikke data fra humane studier som be- eller afkræfter, om kortvarig brug af uselektive NSAID har negativ indflydelse på knoglehelingen. Alternative analgetika til NSAID kan overvejes i initialfasen, hvor vævsheling er ønskelig, men skal opvejes mod fordelene ved NSAID som virkningsfuldt analgetisk og antiinflammatorisk middel.  

 

Anastomoselækage
Flere retrospektive undersøgelser tyder på, at NSAID med stor COX-2 selektivitet såsom celecoxib og diclofenac medfører en markant øget risiko for anastomoselækage efter kolorektal resektion. Den absolutte risiko varierer fra 12-18% (Klein 2009, Holte 2009). I en opgørelse fra Hvidovre hospital observerede man en markant stigning i lækageraten da man gik fra behandling med ibuprofen til celecoxib, som faldt ligeså markant efter man gik væk fra at bruge celecoxib (Holte 2009). Ibuprofen synes på denne baggrund ikke at være forbundet med øget risiko, men det er uvist om det gælder for andre uselektive NSAID. Da der næppe kan forventes randomiserede studier heraf må det konkluderes at ibuprofen kan anvendes i fald der overhovedet skal adderes et NSAID, idet det erindres at paracetamol har ligeværdig effekt (se effektafsnit).  

Interaktioner

NSAID interagerer med mange andre lægemidler. De fleste interaktioner hænger sammen med NSAID’s virkningsmekanisme (hæmning af cyclooxygenase), herunder thrombocythæmning og reduktion af nyrefunktionen, hvilket giver farmakodynamiske interaktioner med warfarin. Interaktion med warfarin er dog mindre udtalt for COX-2 selektive NSAID.  Endvidere ses farmakokinetiske interaktioner med lægemidler med renal elimination, fx lithium. Pga. NSAID’s renale effekter reduceres endvidere virkningen af mange blodtrykspræparater og diuretika. Der er ikke holdepunkter for afgørende forskelle i interaktionsrisiko mellem præparaterne.
 
NSAID i kombination med ACE-hæmmere kan resultere i blodtrykstigning, samt risiko for reduceret nyrefunktion hos især ældre (Interaktionsdatabasen.dk).
 
Der har været diskuteret, hvorvidt ibuprofen hæmmer den antitrombotiske virkning af lavdosis acetylsalicylsyre. Mekanismen skulle være, at ibuprofen blokerer ASA’s adgang til thrombocytterne, hvis lægemidlerne indtages samtidigt. Der findes epidemiologiske data både for og imod hypotesen (MacDonald 2003, Patel 2004). Herudover ses en øget risiko for gastrointestinal blødning ved samtidig anvendelse af NSAID og acetylsalicylsyre Der afventes i øjeblikket en afklaring af, hvorvidt der er klinisk relevante forskelle på de forskellige NSAID mht. interaktioner med acetylsalicylsyre.

Diclofenac + misoprostol (Arthrotec/Arthrotec Forte)

Der er forsøgt at forebygge NSAID-associerede ulcera og ulcuskomplikationer ved tillæg af H2-blokkere, protonpumpehæmmere eller misoprostol. Der findes på det danske marked kombinationspræparater, der indeholder misoprostol 0,2 mg + diclofenac 50 eller 75 mg. (Arthrotec/Arthrotec Forte) Anbefalet dosering er 1 tablet to gange daglig.
 
I et Cochrane-review fandt man at 0,8 mg misoprostol daglig forebygger ulcuskomplikationer (perforation, blødning, obstruktion). Misoprostol 0,4 mg daglig, protonpumpehæmmere og dobbelt dosis af H2-blokkere mindskede risikoen for endoskopiske gastriske og duodenale ulcera, men der var ikke evidens for forebyggelse af ulcuskomplikationer.  Misoprostolbehandling gav ofte diarré som bivirkning, og misoprostol var derfor mindre tolerabelt end protonpumpehæmmere og H2-blokkere (Rostom 2002). 30% af patienterne kan forvente at få diarré og/eller mavesmerter af misoprostol.
 
I et observationelt studie var der til gengæld færre sygehusindlæggelser pga. mavesår/maveblødning hos patienter, der var blevet ordineret Arthrotec sammenlignet med patienter, der var ordineret naproxen og diclofenac (Ashworth 2005).

Glukosamin

Der foreligger et Cochrane-review fra april 2005 baseret på 20 studier, hvoraf 16 gjaldt patienter med knæledsartrose. Man fandt samlet effekt af glukosamin på smerte og Lequesne-indeks, men ikke på Womac-score. Ved analyse af kun de otte bedste studier med adækvat blindningsprocedure fandt man ingen effekt af glukosamin på smerte eller WOMAC-score.  Effekt sås især ved Rottas glukosaminpræparat i dosis 1500 mg x 1 (Rotta er et italiensk lægemiddelselskab, der producerer glukosaminsulfat), mens der ikke var signifikant effekt af de andre præparationer af glukosamin. I fire RCT’s, hvor Rottas glukosaminpræparat sammenlignedes med NSAID, var glukosamin bedre i to og ligeværdigt i to. Bivirkningerne af glukosamin var på placeboniveau (Towheed 2005).
 
I et nyere randomiseret kontrolleret klinisk forsøg havde glukosamin efter 24 ugers behandling ikke effekt på smerter, funktion eller patientens globale vurdering sammenlignet med placebo (Cleeg 2006). Senest fandt et studie hos patienter med arthosesmerter i columna lumbalis ingen forskel mellem glukosamin og placebo (Wilkens 2010).
 
Med baggrund i bivirkningsindberetninger har der i Danmark være uro for, at glukosaminbehandling skulle give forhøjet kolesterolniveau i blodet (Lægemiddelstyrelsen). Der er dog efterfølgende frigivet data fra et placebokontrolleret studie, hvor der overordnet ikke sås stigninger i S-kolesterol i glukosamingruppen sammenlignet med placebogruppen.

Hyaluronsyre

Intraartikulær knæledsinjektion af hyaluronsyre anvendes til lindring af smerte samt forbedring af funktion i knæled ved osteoartrose. Virkningsmekanismen er ikke klarlagt. Hyaluronsyre antages at virke lubrikerende og/eller at binde inflammatoriske mediatorer. Indsprøjtet hyaluronsyre elimineres fra leddet inden for 48 timer.

Effekt

I 2 tidligere meta-analyser var den smertelindrende effekt af hyaluronsyre mindre end hvad, der anses for at være klinisk relevant, og effekten var formentlig overvurderet pga. de studier, hvor der ikke blev præsenteret intention-to-treat analyse (Arrich 2005, Lo 2003). Hyaluronsyre havde endvidere ingen effekt på knæfunktionen (Lo 2003).

I et nyere randomiseret studie, hvor man havde opgjort effekten hos både per protokol og intention-to-treat populationen fandtes ingen effekt af hyaluronsyre overfor placebo efter 3-12 måneder på hverken knæfunktion, smerter eller forbrug af paracetamol (Jørgensen 2010).

Bivirkninger

Ifølge produktresuméet er forbigående lokale smerter almindeligt forekommende. Sjældent ses anafylaksi-lignende reaktioner eller eksantem. Dertil medfører alle intraartikulære injektioner en lille risiko for bakteriel artrit. 

Medlemmer i specialistgruppen 

  • Flemming W. Bach (Dansk Neurologisk Selskab)
  • Lena Lundorff (Dansk Selskab for Palliativ Medicin)
  • Marianne Metz Mørch(Dansk Selskab for Geriatri)
  • Michael Kamp-Jensen (Dansk Selskab for Intern Medicin)
  • Mogens Pfeiffer Jensen (Dansk Reumatologisk Selskab)
  • Mogens Wernberg (Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv medicin)
  • Martin Rathcke (Dansk Ortopædkirurgisk Selskab)
  • Thue Bisgaard (Dansk Kirurgisk Selskab).

Referencer

  • Abdul-Hadi O, Parvizi J, Austin MS et al. Nonsteroidal Anti-inflammatory drugs in ortopaedics. J Bone Surg Am 2009; 91: 2020-7.
  • Adolphson P, Abbaszadegan H, Jonsson U et al. No effects of piroxicam on osteopenia and recovery after Colles' fracture. A randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective trial. Arch Orthop Trauma Surg. 1993; 112: 127-30.
  • Bavry AA, Khaliq A, Gong Y et al. Harmful Effects of NSAIDs among Patients with Hypertension and Coronary Artery Disease. Am J Med. 2011;124:614-20.
  • Giannoudis PV, MacDonald DA, Matthews SJ et al. Nonunion of the femoral diaphysis. The influence of reaming and non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Bone Joint Surg Br. 2000; 82: 655-8
  • Holte K, Andersen Jakobsen DH et al. Cyclo-oxygenase 2 inhibitors and the risk of anastomotic leakage after fast-track colonic surgery. Br J Surg 2009;96: 650-4.
  • Hyllested m, Jones s, Pedersen JL et al. Comparative effect of paracetamol, NSAIDs or their combination in postoperative pain managemet: a qualitative rewiev. Br J Anaesth 2002; 88: 199-214.
  • Jørgensen A, Stengaard-Pedersen K, Simonsen O et al. Intra-articular hyaluronan is without clinical effect in knee osteoarthritis: a multicenter, randomised, placebo-controlled, double-blind study of 337 patients followed for 1 year. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1097-102.
  • Klein M, Andersen LP, Harvald T et al. Increased risk of anastomotic leakage with diclofenac treatment after laparoscopic colorectal surgery. Dig Surg 2009; 26: 27-30.
  • Lafrance JP, Miller DR, Selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute kidney injury. Pharmacoepidemiol Drugs Saf 2009; 18: 923-31.
  • Lange H, Kranke P, Steffen P, Steinfeldt T, Wulf H, Eberhart LH. Combined analgesics for postoperative pain therapy. Review of effectivity and side-effects. Anaesthesist. 2007; 56:1001-16.
  • McDaid C, Maund E, Rice S et al. Paracetamol and selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the reduction of morphine-related side effects after major surgery: a systematic review. Health Technol Assess. 2010; 17: 1-153. iii-iv.
  • Olsen AMS, Fosbøl EL, Lindhardsen J et al. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: A nationwide cohort study. Circulation online pub 9. maj 2011 http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/CIRCULATIONAHA.110.004671v1
  • Ong CK, Seymour RA, Lirk P, Merry AF. Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain. Anesth Analg. 2010; 110: 1170-9.
  • Arrich J, Piribauer F, Mad P et al.  Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis. CMAJ 2005;172:1039-43.
  • Ashworth NL, Peloso PM, Muhajarine N et al. A population based historical cohort study of the mortality associated with nabumetone, Arthrotec, diclofenac, and naproxen. J Rheumatol 2004;31:951-6.
  • Ashworth NL, Peloso PM, Muhajarine N et al. Risk of hospitalization with peptic ulcer disease or gastrointestinal hemorrhage associated with nabumetone, Arthrotec, diclofenac, and naproxen in a population based cohort study. J Rheumatol 2005;32:2212-7.
  • Bo J, Sudmann E, Marton PF. Effect of indomethacin on fracture healing  in rats. Acta Orthop Scand. 1976;47:588-99.
  • Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
  • Bresalier RS, Sandler RS, Quan H et al. Cardiovascular events associated with refecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-102.
  • Caldwell B, Aldington S, Weatherall M et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and metaanalysis. J R Soc Med 2006;99:132-40.
  • Chan FK, Hung LC, Suen BY et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
  • Clegg DO, Reda DJ, Harris CL et al. Glukosamin, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:795-808.
  • Cohen DB, Kawamura S, Ehteshami JR, Rodeo SA. Indomethacin and celecoxib impair rotator cuff tendon-to-bone healing. Am J Sports Med. 2006;34:362-9.
  • Combe B, Swergold G, McLay J et al. Cardiovascular safety and gastrointestinal tolerability of etoricoxib vs diclofenac in a randomized controlled clinical trial (the MEDAL study). Rheumatology 2009; 48: 425-32.
  • DCS Holdningspapir. Anvendelse af NSAID til patienter med erkendt hjertekarsygdom. Dansk Cardiologisk Selskab 2009. http://www.cardio.dk/graphics/toimport/cardio/user_graphics/Dokumenter/rapporter_pdf/NSAID-H.pdf
  • Degner F, Sigmund R, Zeidler H. Efficacy and tolerability of meloxicam in an observational, controlled cohort study in patients with rheumatic disease. Clin Ther 2000;22:400-10.
  • Dimmen S, Engebretsen L, Nordsletten L, Madsen JE. Negative effects of parecoxib and indomethacin on tendon healing: an experimental study in rats. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2009 Jul;17(7):835-9. Epub 2009 Mar 19
  • Dimmen S, Nordsletten L, Engebretsen L, Steen H, Madsen JE. The effect of parecoxib and indometacin on tendon-to-bone healing in a bone tunnel: an experimental study in rats.  J Bone Joint Surg Br. 2009 Feb;91(2):259-63
  • FDA. Department of Health and Human Services. Center for Drug Evaluation and Research Schiffenbauer JAnalysis of Cardiovascular Thromboembolic Events With Etoricoxib. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4090S2_04_FDA-Schiffenbauer.ppt.
  • Ferry ST, Dahners LE, Afshari HM, Weinhold PS. The effects of common anti-inflammatory drugs on the healing rat patellar tendon. Am J Sports Med. 2007 Aug;35(8):1326-33. Epub 2007 Apr 23
  • Fosbøl EL, Gislason GH, Jacobsen S et al. Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) among healthy individuals: A nationwide cohort study. Clin Pharm Ther. (2008); advance online publication 5 November 2008. doi:10.1038/clpt.2008.204
  • Hammad TA, Graham DJ, Staffa JA et al. Onset of acute myocardial infarction after use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Pharmacoepidemiology and drug safety 2008; 17: 315-21.
  • Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA et al.  Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563-6.
  • Jüni P, Nartey L, Reichenbach S et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-9.
  • LeLorier J, Bombardier C, Burgess E et al. Practical considerations for the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclo-oxygenase-2 inhibitors in hypertension and kidney disease. Can J Cardiol. 2002;18:1301-8.
  • Lewis SC, Langman MJ, Laporte JR et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data. Br J Clin Pharmacol 2002;54:320-6.
  • Lo GH, LaValley M, McAlindon T et al. Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA 2003;290:3115-21.
  • Lægemiddelstyrelsen. Glukosamin og forhøjet kolesterol- Modificeret advarsel. http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=6419.
  • MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003;361:573-4.
  • Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2002;325:624.
  • Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet 2004;363:1751-6.
  • O'Connor JP, Capo JT, Tan V, Cottrell JA, Manigrasso MB, Bontempo N, Parsons JR. A comparison of the effects of ibuprofen and rofecoxib on rabbit fibula osteotomy healing. Acta Orthop. 2009 Oct;80(5):597-605
  • Patel TN, Goldberg KC. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction. Arch Intern Med 2004;164:852-6.
  • Perez-Gutthann S, Garcia-Rodriguez LA, Duque-Oliart A et al. Low-dose diclofenac, naproxen, and ibuprofen cohort study. Pharmacotherapy 1999;19:854-9.
  • Roelofs PDDM, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJPM, van Tulder MW. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD000396. DOI: 10.1002/14651858.CD000396.pub3.
  • Rostom A, Dube C, Wells G et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002296. DOI: 10.1002/14651858.CD002296.
  • Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.
  • Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004;109:2068-73.
  • Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071-80.
  • Strom BL, Schinnar R, Bilker WB et al. Gastrointestinal tract bleeding associated with naproxen sodium vs ibuprofen. Arch Intern Med 1997;157:2626-31.
  • Towheed TE, Hochberg MC, Shea BJ et al. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1997, Issue 4. Art. No.: CD000517. DOI: 10.1002/14651858.CD000517.
  • Towheed TE, Judd MG, Hochberg et al. Acetaminophen for osteoarthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD004257. DOI: 10.1002/14651858.CD004257.
  • Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP et al. Glukosamine therapy for treating osteoarthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002946. DOI: 10.1002/14651858.CD002946.pub2.
  • Watson M, Brookes ST, Faulkner A et al. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1997, Issue 1. Art. No.: CD000142. DOI: 10.1002/14651858.CD000142.
  • Weideman RA, Kelly KC, Kazi S et al. Risks of clinically significant upper gastrointestinal events with etodolac and naproxen: a historical cohort analysis. Gastroenterology 2004;127:1322-8.
  • Wienecke T, Gøtzsche PC. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD003789. DOI: 10.1002/14651858.CD003789.pub2.
  • Wilkens P, Scheel I B, Grundnes O et al. Effect of Glucosamine on Pain-Related Disability in Patients With Chronic Low Back Pain and Degenerative Lumbar Osteoarthritis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2010;304:45-52.
  • Wolfe F, Zhao S, Pettitt D. Blood pressure destabilization and edema among 8538 users of celecoxib, rofecoxib, and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) and nonusers of NSAID receiving ordinary clinical care. J Rheumatol 2004;31:1143-51.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 27. oktober 2011

 

 


 

Siden sidst opdateret: 28. oktober 2011 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top