ATC-gruppe N05A - Antipsykotika

Rekommandation

Antipsykotika inddeles i 1. generationsantipsykotika (FGA) og 2. generationsantipsykotika (SGA).

Antipsykotika bør generelt undgås til ældre demente patienter med adfærdsforstyrrelser eller psykotiske symptomer.

Ved skizofreni og andre psykotiske lidelser skal de rekommanderede antipsykotika som udgangspunkt betragtes som ligeværdige førstevalg.

Kun SGA olanzapin, amisulpirid og risperidon har vist bedre effekt på skizofreni end klassen af FGA). Valget til den enkelte patient bør dog fortrinsvis afhænge af bivirkningsprofilen (fx undgå olanzapin hos patienter med det metaboliske syndrom). De øvrige SGA (aripiprazol, quetiapin, ziprazidon) rekommanderes derfor også, fordi de har lavere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger og tardive dyskinesier end FGA.

Risperidon depotinjektionspræparat kan med fordel anvendes til patienter med udtalte complianceproblemer.

Følgende SGA rekommanderes med forbehold eller i særlige tilfælde:

• Quetiapin depottabletter, idet depotformuleringen ikke er fundet effektmæssigt ligeværdig med almindelige quetiapintabletter. 
• Paliperidon, da maksimaleffekten svarer til kun 10 mg olanzapin.
• Sertindol kun ved påvist intolerance over for mindst et andet antipsykotikum, og aldrig til akut behandling pga. den kardiovaskulære risiko.
• Clozapin udelukkende ved terapiresistens.pga. af risikoen for agranulocytose. 
• Olanzapin depotinjektion pga. risiko for, at stoffet initialt frigøres for hurtigt, hvorfor der indskærpes observation i de første 3 timer efter hver injektion.

Ingen FGA rekommanderes uden forbehold pga. højere risiko for ekstrapyramidale bivirkninger og tardive dyskinesier. De rekommanderes i følgende særlige tilfælde:

• Organiske psykoser og delirøse tilstande (på nær alkoholisk eller benzodiazepin udløst delir), hvor i.v. indgift kan blive nødvendig, såfremt indikationen for antipsykotika i øvrigt er opfyldt.
• Ved terapisvigt af SGA.
• Retspsykiatriske patienter, hvor der af sikkerhedsmæssige årsager foretages et konservativt valg, specielt når det gælder depotpræparaterne.

Ækvieffektive doser er bedste skøn givet ud fra randomiserede studier, meta-analyser og Dansk Psykiatrisk Selskabs vejledning om behandling med antipsykotika fra 1998 (officielle doser, min. og max.doser for skizofreni og andre psykotiske tilstande i parentes). Ældre skal have væsentlig mindre dosis end yngre (under halv dosis eller endnu mindre).

Baggrundsnotat

Lægemidler
Effekt
Bivirkninger
Interaktioner
Praktiske forhold
Forfattere
Referencer

Lægemidler

Gruppen af antipsykotika opdeles overordnet i ældre/typiske og nye/atypiske antipsykotika (First and Second Generation Antipsychotics) efter deres grad af ekstrapyrimidale bivirkninger (EPS). De ældre antipsykotika (FGA) har endvidere traditionelt været opdelt i lavdosis, middeldosis og højdosis præparater. Hovedindikationen er skizofreni og andre psykotiske tilstande. Antipsykotika anvendes også ved en række neurologiske og andre specifikke tilstande, som ikke vil blive behandlet her. ATC-gruppen omfatter desuden lithium (N05AN01), som primært anvendes til bipolær lidelse. For yderligere information om litium henvises til baggrundsnotat for antidepressiva.

Effekt

I det følgende gennemgås randomiserede studier og meta-analyser, hvor effekten af forskellige antipsykotika er sammenlignet. For sammenligning af forskellige formuleringer med samme indholdsstof (fx depotpræparat versus tabletter), henvise til afsnittet om praktiske forhold.

Skizofreni

Effekten af de forskellige antipsykotika (med undtagelse acepromazin, melperon, prochlorperazin og tetrabenazin, som har tvivlsom eller meget ringe antipsykotisk effekt) findes ligeværdig på de positive symptomer (fx hallucinationer og vrangforestillinger) (Geddes 2000, Duggan 2002, Peuskens 2001, Srisurapanont 2002, Soares 2002, Bagnall 2002).
 
For SGA - som klasse – er der ikke vist bedre effekt på psykoser end for FGA. I flere meta-analyser og sammenlignede studier har clozapin, amisulpirid, risperidon, olanzapin signifikant bedre effekt end både FGA og de øvrige SGA (Davis 2003, 2005, Martin 2002, Sechter 2002, Gilbody 2002, De Rossi 2001, Conley 2001, Liebermann 2005, Leucht 2002, Leucht 2009).

I et uafhængigt studie blev olanzapin fundet bedre målt på det primære endepunkt – tid til behandlingophør uanset årsag – end både risperidon og quetiapin, men ikke bedre end ziprasidon og perfenazin, som er et FGA. Der var også signifikant færre indlæggelser for eksacerbation af skizofrenien for olanzapin i forhold til de andre stoffer (11 % vs. 15-20 %) (Liebermann 2005).  I et studie, hvor de patienter fra CATIE-studiet, som var ophørt med behandlingen, blev randomiseret til et andet antipsykotikum, fandt man bedre effekt af både olanzapin og risperidon overfor quetiapin og ziprazidon (Stroup 2006). En mulig forklaring på, at quetiapin og ziprasidon var ringere kan være, at disse stoffer er blevet doseret lidt for lavt (se tabel over doser anvendt i studierne nedenfor).

I to studier som inkluderede patienter med debuterende psykoser, hvor dosis af quetiapin var høj i forhold til både risperidon, olanzapin og ziprazidon fandt man derimod ingen forskel i behandlingsophør uanset årsag eller PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (McEvoy 2007, Kahn 2008). Dog var olanzapin bedre på de positive symptomer end både risperidon og quetiapin (McEvoy 2007), og flere ophørte behandlingen med quetiapin pga. manglende effekt (Kahn 2008).

Tabel 1: Doser anvendt i de forskellige studier.

Sertindol findes i sammenlignende studier ligeværdig med haloperidol (Hale 2000, Zimbroff 1997) og risperidon (Azorin 2006) på positive symptomer, men bedre på negative symptomer.

Evidensen for det ældre stof sulpirid, som sædvanligvis klassificeres som et SGA, har hidtil været yderst sparsom. I et nyere studie, hvor man sammenlignede en gruppe patienter som langt overvejende fik sulpirid med en gruppe som fik et SGA ( olanzapin, quetiapin, risperidon eller amisulprid), fandt man ingen forskel i hverken livskvalitet, positive eller negative skizofrenisymptomer(Jones 2006). 

Relapsrate

Enkelte sammenlignende studier fx mellem risperidon og haloperidol og clozapin og FGA (Wahlbeck 1999, Csenansky 2002) antydede en bedre effekt på relapsrate til fordel for SGA. 

Terapiresistens

Clozapin har vist effekt hos patienter med terapiresistens (normalt defineret ved svigt af min. 2 antipsykotika) (Wahlbeck 1999, Kane 1988). Clozapin er fortrinsvis sammenlignet med andre SGA hos patienter med terapiresistens over for FGA. Der blev ikke fundet forskelle, men datagrundlaget var muligvis også for lille (Tuunainen 1998). Ved behandlingssvigt af et SGA vil ca. 40 % have effekt af at skifte til et andet SGA.

Bipolær depression

Antipsykotika har i mange år været undersøgt og anvendt i behandlingen af de maniske episoder ved bipolær depression, og effekten af de forskellige antipsykotika må her anses for at være en klasseeffekt.
 
Der er flere undersøgelser med især SGA, som belyser effekt af antipsykotika som vedligeholdelsesbehandling, samt effekten på den depressive fase.

Vedligeholdelsesbehandling
En meta-analyse fandt, at både litium, olanzapin og aripiprazol havde signifikant forebyggende effekt på recidiv af maniske episoder. Number needed to treat (NNT) for relapsrate af maniske episoder kan beregnes til 4 for olanzapin og 5,5 for aripiprazol. Imidlertid var der kun inkluderet patienter, som tidligere havde responderet på de to stoffer, hvilket kan have påvirket resultaterne.

Kun valproat, lamotrigin og imipramin har vist effekt på forebyggelse af depressive episoder I studier med lamotrigin var kun inkluderet patienter, som havde tolereret optitreringen af dosis, hvilket gør det vanskeligt at generalisere resultaterne til en bredere patientgruppe (Beynon 2009). Hvis man medtager alle definitioner af tilbagfefald – maniske som depressive, var der stadigvæk bedst evidens for litium, hvorfor litium fortsat er standardbehandling.

Depressive symptomer
Effekten på de depressive symptomer ved bipolar lidelse er undersøgt for aripiprazol, quetiapin og olanzapin i kombination med fluoxetin.

En analyse af to studier fandt ingen effekt af aripiprazol overfor placebo (Thase 2008).

Quetiapins effekt er sammenlignet med placebo i flere studier. Patienterne fik ikke samtidig antidepressiv behandling. Forskellen på Montgomery Åsberg Depression Scale (MADRS) er af størrelsesorden 4-6 points. NNT var ca. 5 for både respons (>55 % fald i MADRS) og remission (MADRS<12). Meget hyppige bivirkninger var mundtørhed, sedation, somnolens, svimmelhed og forstoppelse, hvor sedation var den primære årsag til behandlingsophør pga. bivirkninger (Thase 2006, Calabrese 2005, Cookson 2007, Suppes 2009).

Olanzapin i kombination med fluoxetin har vist signifikant bedre effekt på den depressive fase end olanzapin alene (forskel i MADRS-score 3,5 point), som igen er vist bedre en placebo (3,1 point). Remission blev opnået hos 24,5 % ved placebo , 32,8 % ved olanzapin og 48,8 % ved kombination af olanzapin/fluoxetin svarende til NNT på hhv. 12 og 4 i forhold til placebo (Tohen 2003).

I et studie blev patienter, som allerede var i behandling med olanzapin/fluoxetin, randomiseret til fortsat behandling med kombinationen eller til olanzapin alene. Man så en signifkant forværring i både respons (31,3% vs. 12,5%) og remission (71,4 vs. 39,6%) hos de patienter som kun fik olanzapin (Tamayo 2009).

Det bemærkes, at de inkluderede patienter i studierne er meget forskellige, hvorfor det ikke giver mening at sammenligne NNT på tværs af studierne.

Der er ikke fundet studier med amisulprid, risperidon eller ziprasidon ved de akutte depressive symptomer, og det er usikkert, om der er tale om klasseeffekt.

Behandlingsresistent depression

En meta-analyse viste en signifikant øget effekt når antipsykotika blev adderet til antidepressiva (Oddsratio på 1,69 for respons og 2,0 for remission), men ophør pga. af bivirkninger var ligeledes øget (Odds-ratio 4,0). Der var ikke forskelle mellem de antipsykotika (olanzapin, risperidon, quetiapin, aripiprazol) som indgik i meta-analysen. NNT kan beregnes til 7 for forskellen i både respons-rate og remission i forhold til placebo.
Number needed to harm (NHH) for behandlingsophør pga. bivirkninger kan beregnes til 15 (Nelson 2009). Det bemærkes, at hovedparten af de inkluderede studier kun var af 6-8 ugers varighed, og at meget få af studierne i sig selv fandt en klar forskel fra placebo.

Adfærdsmæssige og psykotiske symptomer ved demens

I Danmark er der et dokumenteret omfattende og langvarigt forbrug af antipsykotika til ældre patienter på plejehjem. Forbrugsmønstret indikerer, at midlerne hyppigt anvendes til demente med adfærdsforstyrrelser og psykotiske symptomer, som ofte skyldes delir. 
 
Der findes nogen evidens for effekt på aggressiv adfærd, men ingen effekt på egentlige agitation hos patienter med Alzheimers demens (rastløshed, flugttendens, natteuro og råben) (Lonergan 2003, Ballard 2005 og 2006). I et Cochrane review bekræftes det, at både risperidon og olanzapin har en dæmpende effekt på aggression, og risperidon har moderat effekt på psykotiske symptomer, men at der samtidig ses en række alvorlige bivirkninger i form af cerebrovaskulære hændelser og EPS (Ballard 2006).

Effekt på adfærdsforstyrrelser og tourettes syndrom hos børn og unge

Et review af antipsykotika brugt på børn og unge beskrev 15 placebokontrollerede undersøgelser af antipsykotika til børn. Der foreligger primært evidens for effekten af risperidon inden for behandling af unge med psykose og børn med adfærdsforstyrrelser i forbindelse med gennemgribende udviklingsforstyrrelser eller mental retardering samt for Tourettes syndrom (Cheng 2004).

Andre indikationer

På trods af, at forbruget af antipsykotika til +75 årige er faldet i takt med de nye oplysninger om øget risiko hos demente, er forbruget af quetipin omvendt steget. Samtidig stiger forbruget hos alle patientgrupper markant mere end forbruget af antipsykotika som helhed, hvilket kunne tyde på, at quetiapin bliver brugt på nye indikationer. Empiriske oplysninger antyder endvidere, at quetiapin i stigende grad anvendes ved angst. Der findes enkelte studier af quetiapins effekt på generaliseret angst, social fobi, men effekten fandtes ikke forskellig fra placebo i de foreløbige undersøgelser.

Bivirkninger

Der er afgørende kliniske forskelle i bivirkninger mellem de forskellige antipsykotika. Mest interessant er forskellen i forekomsten af ekstrapyrimidale symptomer (EPS), herunder udvikling af tardive dyskinesier, mellem klassen af SGA og FGA. Forklaringen kendes ikke med sikkerhed, men tilskrives, at SGA i mindre grad blokerer de striatale dopamin D2 receptorer, og i højere grad blokerer serotonin 5HT2-receptorerne.

Ekstrapyrimidale symptomer (EPS)

Der er god evidens for, at SGA giver lavere forekomst af EPS end FGA. Det er vist i følgende meta-analyser: For clozapin (Wahlbeck 1999) for olanzapin, amisulprid og risperidon (Geddes 2000, Mota 2000, Leucht 2002, Kennedy 2002) for quetiapin (Srisurapanont 2002) og ziprasidon (Bagnall 2002). I en meta-analyse for sulpirid er det fundet, at færre patienter havde behov for antikolinerge stoffer (NNH=9) (Soares 2002). I et studie, hvor patienter primært fik sulpirid (øvrige fik et FGA) fandt man ikke flere ekstrapyrimidale bivirkninger end for de patienter som fik et SGA (Jones 2006).
 
I det randomiserede studie af Liebermann et al. fra 2005 et al. var der – noget overraskende – ikke signifikant flere EPS for FGA-præparatet perfenazin end for de fire SGA-præparater det blev sammenlignet med. Dog angav flere i perfenazingruppen EPS som årsag til behandlingsophør. Patienter med tardiv dyskinesi var dog ekskluderet fra perfenazinbehandling. Denne fordeling af patienter med tardiv dyskinesi til de andre behandlingsgrupper end perfenazin gav desuden en udtalt bias for vurderingen af effekten i studiet, da patienter med tardiv dyskinesi erfaringsmæssigt er vanskeligere at behandle end patienter uden tardiv dyskinesi. Endvidere sås lidt større bortfald fra undersøgelsen pga. EPS i perfenazin-gruppen (Liebermann 2005).
 
I studier med direkte sammenligning mellem forskellige SGA fandtes ingen forskelle i forekomsten af EPS. Dog med undtagelse for clozapin, som har vist færre EPS end andre SGA (Tuuinainen 2002). Dette skal dog afvejes mod en udtalt sederende effekt, og, mere vigtigt, en forøget risiko for agranulocytose og granulocytopeni (Wahlbeck 1999). Clozapin er derfor ikke førstevalgspræparat, og må kun anvendes til børn med stor forsigtighed pga. særlig stor risiko for agranulocytose.  

Tardive dyskinesier

Flere undersøgelser tyder på en sammenhæng mellem akut EPS, akutte dystonier og udviklingen af tardive dyskinesier, der kan være irreversible motoriske forstyrrelser, som kan opstå allerede efter 4-8 ugers behandling og er forbundet med både livskvalitetsforringelse og øget morbiditet. Risikofaktorer er høj alder, at være kvinde, lavdosis FGA og muligvis høje doser generelt, om end fænomenet også kan optræde ved lave doser.
 
I studier af min. 1 års varighed er der fundet en ikke uvæsentlig forskel mellem SGA og FGA.
 
I studier med direkte sammenligning findes således en langt hyppigere forekomst af tardive dyskinesier for haloperidol (4,1-7,4 %) end for forskellige SGA (0,5-1,5 %) (Correl 2004). De anvendte doser af haloperidol er dog højere end normalt anbefalet (12-15 mg), hvorfor sammenligningen ikke er fair.
 
I ukontrollerede eller placebokontrollerede studier findes en incidens af tardive dyskinesier på ca. 5 % for FGA for voksne brugere, og hos ældre helt op til 30 %. I studier med SGA er der fundet en incidens på op til 1,5 % hos voksne brugere og optil 13 % hos ældre (Correll 2004). Det foreliggende grundlag gør det ikke muligt at foretage reelle sammenligninger mellem de enkelte SGA mht. risiko for tardive dyskinesier.

Bivirkninger ved behandling af demente

I en meta-analyse, hvori indgik over 5.000 demente patienter, som blev behandlet med et SGA (aripiprazol, risperidon, quetiapin eller olanzapin) fandt man en 1,5 gange øget risiko for død i forhold til placebo (NNH på 83), samt en fordobling af risikoen for apopleksi (NNH=13). Der var ingen forskel mellem de 4 lægemidler (Schneider 2005). I en anden meta-analyse, hvor kun risperidon og olanzapin indgik, fandt man lignende resultater. Dog var NNH for død kun 50 (Ballard 2006).

Ovenstående er udelukkende baseret på korttisstudier af ca. 3 måneders varighed. Senest har et randomiseret studie, hvor patienterne blev randomiseret til dobbeltblindet behandling i 1 år med antipsykotika eller skift til placebo, fundet NNH for død på 16. Ved opfølgning efter yderligere 1 år faldt NNH ned til 4. Patienterne fik fortrinsvis risperidon (101 patienter) eller haloperidol (43 patienter) (Ballard 2009). 

Der findes ikke randomiserede studier, som belyser risikoen for apopleksi og død ved FGA anvendt hos ældre og/eller demente, men utallige epidemiologiske studier har fundet at risikoen for FGA er mindst lige så stor(Gill 2005, Trifiro 2007), om ikke større (Rochon 2008(Wang 2005, Schneeweiss 2007). Kun et enkelt studie har fundet en højere risiko for apopleksi hos de patienter, som fik et SGA end hos de som FGA (2,3 versus 1,7 gange forhøjet risiko ift. ikke-brug). Risikoen var endvidere markant forhøjet hos demente ift. ikke-demente (Douglas 2008).  

Samlet set må man derfor konkludere, at både FGA og SGA medfører en markant øget risiko for død og apopleksi hos ældre og især demente patienter.

I en undersøgelse, hvor der ikke var effekt af quetiapin på agitation, så man en signifikant kognitiv forværring i forhold til placebo (Ballard 2005).

Metaboliske bivirkninger

Vægtøgning i størrelsesorden 7-10 kg ses for alle stoffer hos en undergruppe af patienter. Risikoen er imidlertid størst for olanzapin og clozapin (Allison 1999, Lublin 2005, Mortimer 2004, Simpson 2004, McQuade 2004, Lieberman 2005). Lavest risiko har ziprasidon, medens de andre præparater i kortidsstudier ligger mellem zipasidon og clozapin/ olanzapin (Allison 1999, Lublin 2005, Gilbody 2002, Conley 2001). Ud over den vægtøgende effekt af især clozapin og olanzapin er det vist, at antipsykotika som sådan kan øge kolesterol og triglycerider i blodet, inducere insulinresistens og øge HbA1C (Liebermann 2005, Lublin et al 2005). Det skal derfor tilrådes, at højrisikopatienter identificeres (fx høj vægt og BMI, højt blodtryk, familiær disposition til diabetes mellitus) og patienterne generelt og løbende undersøges for disse bivirkninger. 

Andre bivirkninger

FGA: Forskelle mellem lav-, middel og højdosisstoffer
Blandt FGA ses relevante kliniske forskelle i forekomsten af både EPS og andre bivirkninger. EPS ses hyppigst for lavdosis-stofferne (fx haloperidol og fluanxol), i mindre grad for middeldosis-stofferne (fx zuclopenthixol og perfenazin), og i endnu mindre grad for højdosis stoffer (fx chlorprothixen, bl.a. pga. en samtidig antikolinerg effekt).
 
Højdosisstofferne giver oftere sedation, vægtøgning, og autonome bivirkninger (fx ortostatisk hypotension, takykardi, urinretension, mundtørhed mm.) Levomepromazin giver risiko for udtalt og langvarig sedation, risiko for cardiovaskulært kolaps og antikolinergt syndrom, specielt hos ældre. Thioridazin kan give forlænget QT-interval og pigmentering på nethinden (udgået 20.6.2006).  Højdosisstoffer finder fortsat nogen anvendelse i den akutte behandling, men bør kun bruges i meget begrænset omfang, fx hos patienter, hvor der tidligere er vist god effekt uden væsentlige bivirkninger, og slet ikke anvendes til ældre patienter.
 
SGA: Forskelle mellem enkeltstofferne
Prolaktinstigning og deraf brystspænding, galaktoré og amenoré hos kvinder ses særligt for sulpirid, amisuprid samt højere doser af risperidon (> 6 mg) (Harnryd 1984, Addington 2004, (Mortimer 2004). For ziprasidon er der observeret let til moderat QTc-forlængelse, men ikke øget mortalitet. Sertindol giver øget risiko for QTc-forlængelse. Foreløbige resultater tyder ikke på, at mortaliteten er øget (Kasper 1999, Moore 2002), men det er fortsat ikke endeligt afklaret. Sertindol bør derfor - indtil videre - ikke være førstevalgspræparat. I CATIE-studiet var andelen af patienter som ophørte med behandlingen pga. bivirkninger signifikant lavest for risperidon (10 %) og højest for olanzapin (18 %). Andelen af patienter med antikolinerge bivirkninger (mundtørhed, urinretention, obstipation) var signifikant højere for Quetiapin (31 %) end for de andre stoffer (20-25 %). Der var ingen forskel i antallet af alvorlige hændelser mellem stofferne (Lieberman 2005).  
 
De væsentligste forskelle i bivirkninger mellem SGA er opsummeret i nedenstående tabel, som er udarbejdet med udgangspunkt i Medicin.dk 2009, samt ovenstående referencer.

Tabel 2. Bivirkninger ved SGA.

Interaktioner

Fluvoxamin øger plasmakoncentrationen af clozapin væsentligt, og kombinationen bør derfor undgås. Samme interaktion er vist for olanzapin, men kombinationen kan anvendes med dosisjustering. Fluoxetin øger plasmakoncentrationen af risperidon og clozapin, hvorfor dosis bør justeres. Interaktionen ses i mindre grad for quetiapin. Da mange antipsykotika omsættes via CYP2D6, bør generelt tilrådes forsigtighed med at kombinere disse med paroxetin og fluoxetin. Dette gælder dog formodentlig ikke for paliperidon, som er den aktive metabolit af risperidon. Carbamazepin stimulerer omvendt cytokromsystemet og sænker derfor plasmakoncentrationerne.

Praktiske forhold

Depottabletter

Quetiapin depottabletter er ikke fundet effektmæssigt ligeværdigt med almindelige quetiapintabletter. Depottabletten skal endvidere indtages på tom mave (1 time før måltid), hvilket kan svække den ellers tilsyneladende compliancemæssige fordel ved éngangsdosering (Möller 2008).

Palipiridon er den aktive metabolit af risperidon og markedsføres som depottablet. Biotilgængeligheden er markant lavere end for risperidon, hvorfor den ækvipotente dosis efter peroral indgift er højere for paliperidon end for risperidon. Effekten af 6-12 mg paliperidon er effektmæssigt fundet ligeværdigt med 10 mg olanzapin målt som total-PANSS-score). Bivirkninger synes i øvrigt at svare til risperidon. Der synes ikke at være øget effekt ved doser over 12 mg (Invega EMEA 2007).

Depotinjektionspræparater

Complianceproblemer er pga. den manglende sygdomserkendelse et hyppigt problem blandt skizofrene patienter. Der findes en række FGA depotpræparater, og i øjeblikket to SGA depotpræparater (risperidon, olanzapin), som det kan være hensigtsmæssigt at anvende i denne situation.
 
Depotformuleringerne af risperidon og olanzapin er ikke sammenlignet med andre depotpræparater.

For risperidon depotinjektion forekommer ektrapyramidale bivirkninger hos 4-8 % af patienterne ved doser på 25-50 mg mod 3 % ved placebo. Lokale bivirkninger på injektionsstedet sås hos 1,5 % af patienterne. Sammenlignet med tabletter sås et større frafald for depotinjektionspræparatet (19,7% mod 15,6 %). Den hyppigste årsag var bivirkninger (hhv. 4,7 % og 5,6 %) (Chue 2002, Kane 2002).

For olanzapin depotinjektion fandtes ingen forskel i effekt og bivirkninger sammenlignet med olanzapin tabletter bortset fra lokale bivirkninger på injektionsstedet, som forekom hos optil 8 % (McDonell 2008). Ved injektion er der imidlertid risiko for overdosering, hvorfor der indskærpes observation i de første 3 timer efter hver injektion.

Graviditet og amning

Ca. halvdelen af kvinder med skizofreni eller anden psykotisk lidelse bliver mødre, og af disse er kun halvdelen i stand til at tage vare på barnet efterfølgende. Behandling med antipsykotika er derfor i mange tilfælde nødvendig.

Data for teratogen effekt stammer fra epidemiologiske studier og kasuistiske meddelelser, og ingen antipsykotika kan derfor fuldstændigt frifindes for mistanke om teratogen effekt.
 
Flest data foreligger for de ældre stoffer, hvor perfenazin er det mest sikre at anvende. Antallet af rapporter om misdannelser svarer til baggrundsbefolkningen, om end en mulig øget risiko for kardiovaskulære misdannelser ikke helt har kunnet udelukkes. Kvinder, der trods rådgivning om risikoen forsøger at blive gravide, bør som hovedregel skifte til perfenazin.
 
Oftest er situationen dog den, at kvinden allerede er 6-10 uger henne i graviditeten, inden hun henvender sig. Fosteret er således allerede blevet eksponeret for behandlingen i 1. trimester, hvor risikoen for misdannelser er størst. Ved en beslutning om behandlingsændring skal risikoen for disse samt bivirkninger hos det nyfødte barn eller evt. senere udviklingsforstyrrelser afvejes over for risikoen for recidiv af den psykotiske lidelse. Såfremt det skønnes, at kvindens psykiske tilstand tillader et præparatskift, anbefales skift til perfenazin.
 
De fleste fertile kvinder er i dag i behandling med et nyere SGA, for hvilke erfaringen under graviditet er endnu mere begrænset end erfaringen med de ældre stoffer. I en prospektiv undersøgelse af 151 cases så man dog ikke flere misdannelser efter behandling med et SGA i forhold til en kontrolgruppe, men incidensen af børn med lav fødselsvægt var højere McKenna 2005).
 
Blandt de nyere antipsykotika synes der at være størst sikkerhed ved olanzapin. Hos kvinder, som er velbehandlet på olanzapin, kan man fortsætte hermed, såfremt der skønnes risiko for recidiv ved behandlingsskift, eller der ikke tidligere er opnået tilfredsstillende effekt på perfenazin. For clozapin viser både animale og humane data en lav risiko for misdannelser, men den sederende effekt kan medføre bivirkninger hos barnet. Kvinder, der i forvejen behandles med clozapin, anbefales derfor at fortsætte hermed under resten af graviditeten. Hvis muligt reduceres dosis 5-10 dage før forventet fødsel.

I alle tilfælde tilstræbes den lavest mulige effektive dosis eventuelt vejledt af monitorering af plasmakoncentrationen. Depotpræparater bør helst undgås til gravide, da det er vanskeligere at foretage hurtige dosisjusteringer.

Amning

Amning frarådes under behandling med de fleste antipsykotika. En mulig risiko for påvirkning af barnet kan ikke kan udelukkes. Clozapin koncentreres i modermælken med risiko for bivirkninger hos barnet, og amning må derfor undgås. Perfenazin, olanzapin, quetiapin og risperidon synes forbundet med lav risiko for bivirkninger hos det ammede barn (den vægtjusterede dosis er 1-5 %). Såfremt kvinden vælger at amme, skal barnet i alle tilfælde holdes under nøje observation for eventuelle bivirkninger. Kendskabet til langtidsbivirkninger pga. CNS-påvirkning er begrænset.

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Niels Damsbo (Dansk Selskab for Almen Medicin)
• Ellen Holm (Dansk Selskab for Geriatri)
• Jens Knud Larsen (Dansk Psykiatrisk Selskab)
• Henrik Lublin (Dansk Psykiatrisk Selskab)
• Peter Johannsen (Dansk Neurologisk Selskab)
• Per Hove Thomsen (Dansk Børne- og UngdomsPsykiatrisk Selskab).

Referencer

• Adams CE, Eisenbruch M. Depot fluphenazine for those with schizophrenia. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Addington DE, Pantelis C, Dineen M et al. Efficacy and tolerability of ziprasidone versus risperidone in patients with acute exacerbation of schizophrenia or schizoaffective.
• Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC,Weiden PJ (1999). Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 156:1686–1696.disorder: an 8-week, double-blind, multicenter trial. J Clin Psychiatry 2004;65: 1624-33.
• Altshuler LL, Cohen L, Szuba MP, Burt VK, Gitlin M, Mintz J. Pharmacological management of psychiatricess during pregnancy: dilemmas and guidelines. Am J Psychiatry.
• American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists and North American Association for the Study of Obesity (2004). Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 27:596–601. 199653:592-606.
• Antipsychotic drugs for non-affective psychosis during pregnancy and postpartum (Review).  The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2, Art. No.: CD004411.pub2. DOI: 10.1002/14651858. CD004411.pub2. First published online: 19 April 2004 in Issue 2, 2004).
• Azorin JM, Strub N, Loft H. A double-blind controlled study of sertindole versus risperidone in the treatment of moderate to servere schizofrenia. Int Clin Psycopharmacol. 2006; 1: 49-56. 
• Bagnall AM, Lewis RA, Leitner ML, et al. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Conley RR, Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2001;158:765-774.
• Ballard C, Margallo-Lana M, Juszczak E et al. Quetiapine and rivastigmine and cognitive decline in Alzheimers disease: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2005; 330: 857-8.
• Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of agression and psychosis in Alzheimers disease. The Cochrane Library Issue 1. 2006.
• Ballard C, Hanney ML, Theodoulou M et al. The Dementia antipsychotic withdrawal trial (DATR-AD): long-term follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurology. Online publication 9. jan 2009.
• Beynon S, Soares-Weiser K, Woolacott N, Duffy S, Geddes JR. Pharmacological interventions for the prevention of relapse in bipolar disorder: a systematic review of controlled trials. J Psychopharmacol. 2009 Jul;23(5):574-91. Epub 2008 Jul 17. Review
• .Brodaty H, Ames D, Snowdon J et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry. 2003; 64:134-43.
• Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005; 162: 1351-60.
• Cheng-Shannon J, McGough JJ, Pataki C, McCracken JT: Second-generation antipsychotic medications in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14: 372-94.
• Chue P, Eerdekens M, Augustyns I et al. Efficiacy and safety of long-acting risperidone microspheres and risperidone oral tablets. Presented at the 11th Biennial Winther Workshop on Schizophrenia. 2002.
• Correll CU, Leuct S, Kane JM. Lower risk for tardive dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: A systematic review of 1-year studies. Am J Psychotics 2004; 161: 414-425.
• Cookson J, Keck PE, Ketter TA et al. Number needed to treat and time to response/remission for quetiapine monotherapy efficacy in acute bipolar depression: evidence from large, randomized, placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 93-100.
• Coutinho E, Fenton M, Quraishi S. Zuclopenthixol decanoate for schizophrenia and other serious mental illnesses. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Csemansky JG, Mahmoud R, Brenner R: The Risperidone-USA-79 Study Group. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. New Engl J Med 2002;346(1):16-22.
• Davis JM,Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 553-64.
• Davis JM, Chen N. Dose response and dose equivalence of antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 2004;24:192-208.
• De Rossi M, Donda P, Bellantuono C. Efficacy and tolerability of olanzapine: a critical review of the international literature. Rivista de Psichiatria 2001;36:183-203.
• Duggan L, Fenton M, Dardennes RM, et al. Olanzapine for schizophrenia. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Geddes J, Freemantle N, Harrison P et al, for the National Schizophrenia Development Group. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic review and meta-regression analysis. BMU 2000;321:1371-1377.
• Gilbody SM, Bagnall AM, Duggan L, et al. Risperidone versus other atypical antipsychotic medication for schizophrenia In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Gill SS, Rochon PA, Herrmann N et al. Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke: population based retrospective cohort study. BMJ 2004; 330: 445-8).
• Hale A, Azorin JM, Kasper S et al. Sertindole improves both positive and negative symptoms of schizofrenia: results of a phase III trial. Int J Psych Clin Pract 2000; 4: 55-62.
• Harnryd C, Bjerkenstedt L, Bjork K, et al. Clinical evaluation of sulpiride in schizophrenic patients – a double-blind comparison with chlorpromazine. Acta Psych Scand 1984;311:7-30.
• Howard L, Webb R, Abel K. Safety of antipsychotic drugs for pregnant and breastfeeding woman with non-affective psychosis. Multicentre cohort studies are needed as randomied trials are impractical. Br J Medicine 2004;329:933-934.
• Invega. EMEA scientific discussion 2007. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/invega/H-746-en6.pdf
• Jones PB, Barnes TR, Davies L et al. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry 2006;63:1079-87.
• Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in the first-episode scizophrenia and skizophrenifom disorder: an open randimised trial. Lancet 2008; 1085-97.
• Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H.Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry. 1988; 45: 789-96.
• Kane J, Eerdekens M, Keith S. Efficiacy and safety of a novel long-acting risperidone microspheres formulation. Presented at the 11th Biennial Winther Workshop on Schizophrenia. 2002.
• Kasper S, Hale A, Azorin et al. Benefit-risk evaluation of olanzapine, risperidone and sertindole in the treatment of schizofrenia. Eur Arch Psychatry Clin Neurosci 1999; 249: SII 1-14.
• Kennedy E, Song F, Hunter R, et al. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, et al. Amisulpride, an unusual "atypical" antipsychotic: a meta-analysis of randomized controlled trials. AM J Psychiatry 2002;159:177-179.
• Leucht S, Corves C, Arbter D et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009;373:31-41.
• Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, Hsiao JK; Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators.  Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. NEJM 2005; 353: 1209-23. 
• Lonergan E, Luxenberg J, Colford J. Haloperidol for agitation in dementia. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003.
• Lopez Ibor JJ, Ayuso JL, Gutierrez M, et al. Risperidone in the treatment of chronic schizophrenia: multicenter study comparative to haloperidol. Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines 1996;24:165-172.
• Lublin H, Eberhard J, Levander S. Current therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia: a review of the new generation antipsychotics. Int Clin Psychopharmacol 2005;20:183–198. 
• Martin S, Ljo H, Peuskens J, et al. A double blind, randomized comparative trial of amisulpiride versus olanzapine in the treatment of schizophrenia: short term results at two months. Curr Med Res Opin 2002;18:355-362.
• McDonnell D P, Sorsaburu S, Brunner E et al. Injection-related adverse events observed with olanzapine long-acting injection. Poster presented at the Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum, july 13-17, 2008, Munich, Germany.
• McEvoy JP, Lieberman JA, Perkins DO et al. Efficacy and tolerability of olanzapine, quetiapine and risperidone in the treatment of early psychosis: a randimized double-blind 52-week comparison. Am J Psychiatry 2007; 164: 1050-60.
• McKenna K, Koren G, Tetelbaum et al. Pregnancy outcome of women using atypical antipsychotic drugs: A prospective comparative study. J Clin Psychiatry 2005; 66: 444-9.
• McQuade RD, Stock E, Marcus R et al.A comparison of weight change during treatment with olanzapine or aripiprazole: results from a randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry. 2004; 65 Suppl 18: 47-56.
• Moore N. Higher cardiovaskular mortality with sertindole in ADROIT: a signal not confirmed. Int J Psychiatry 2002; 6: 3-9.
• Mota Neto JIS, Lima MS, Soares BGO. Amisulpride for schizophrenia. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D. A comparison of the relative safety, efficacy, and tolerability of quetiapine and risperidone in outpatients with schizophrenia and other psychotic disorders: the quetiapine experience with safety and tolerability (QUEST) study. Clin Ther. 2001 11:1839-54.
• Möller HJ et al. Evaluation of the feasibility of switching from immediate relase quetiapine to extended release quetiapine fumarate in stable outpatients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23:95-105.
• Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry. 2009;166: 980-91..
• Peuskens J, Bech P, Moller HJ, Bale R, Fleurot O, Rein W. Amisulpride vs. risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Psychiatry Res 1999;88(2):107-17.
• Peuskens J, de Hert M, Jones M. The Clinical value of risperidone and olanzapine: a meta-analysis of efficacy and safety. Int J Psych Clin Prac 2001;5:170-187.
• Pwee KH, Shukla VK, Hermann N, et al. Novel antipsychotics for agitation in dementia: a systematic review. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment; 2003. Technology report No. 36.
• Quraishi S, David A, Adams CE. Depot bromperidol decanoate for schizophrenia. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, Rein W, Lecrubier Y. Amisuliride vs. Risperidone in chronic schizophrenia: results of a 6-month double-blind study. Neuropsychopharmacol 2002;27:1071-81.
• Simpson GM, Glick ID, Weiden PJ et al. Randomized, controlled, double-blind multicenter comparison of the efficacy and tolerability of ziprasidone and olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2004; 161: 1837-47.
• Soares BGO, Fenton M, Chue P. Sulpiride for schizophrenia. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Srisurapanont M, Disayavanish C, Taimkaew K. Quetiapine for schizophrenia. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Street JS, Clark WS, Gannon KS et al. Olanzapine in the treatment of psychotic and behavioural symptoms in patients with Alzheimer´s disease in nursing care facilities: a double-blind randomised placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 968-76.
• Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP et al. Effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2006; 163: 611-22.
• Sultana A, McMonagle T. Pimozide for schizophrenia or related psychoses. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Thase ME, Jonas A, Khan A et al. Aripiprazole monotherapy in nonpsychotic bipolar I depression: results of 2 randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28:13-20.
• Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy og quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression. J Clin Psychiatry 2006; 26: 600-9.
• Tohen M, Vieta E, Calabrese J et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1079-88.
• Wahlbeck K, Cheine M, Essali MA. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002.
• Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA et al. Controlled dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizofrenia. Am J Psychiatry 1997; 154: 782-91.

Institut for Rationel Farmakoterapi  16. juni 2010.