ATC-gruppe N04 – Midler mod Parkinsons sygdom

Rekommandation

Levodopa
Levodopapræparaterne er begge rekommanderet og udgør endvidere den mest effektive symptomdæmpende behandling af Parkinsons Sygdom

Dopaminagonister
Pramipexol og ropinirol er rekommanderet (monoterapi hos fortrinsvis yngre eller som add-on til levo-dopa hos ældre), og er endvidere førstevalg ved svær grad af restless legs. Rotigotin rekommanderes med forbehold, fordi et sammenlignende studie har vist, at det er mindre effektivt end ropinirol. Desuden får et betydeligt antal patienter hudreaktioner af plasteret. Ergot-deriverede dopaminagonister rekommanderes ikke, da risikoen for inflammatorisk fibroseudvikling i pleura, peritoneum og perikardium formodes at være større.

MAO-B hæmmere
Selegilin og rasagilin rekommanderes med forbehold, fordi den symptomatiske effekt i monoterapi er beskeden.

COMT-hæmmere
Entakapon og tolcapon rekommanderes med forbehold, fordi de kun er indiceret som adjuvans til levodopa, når levodopabehandlingen medfører wearing-off-symptomer, og dopaminagonistbehandling normalt bør prøves først. Af samme grund rekommanderes kombinationspræparatet indeholdende levodopa, carbidopa og entakapon med forbehold. Entakapon er førstevalg blandt COMT-hæmmerne. Tolcapon må kun bruges, når entakapon enten ikke tåles eller ikke har tilstrækkelig effekt. Tolcapon skal seponeres, hvis der ikke er væsentlig klinisk bedring indenfor 3 uger. Behandling med tolcapon kræver regelmæssige kontroller af leverenzymer.

Antikolinerge midler
Alle rekommanderes med forbehold, fordi de ikke er særlig effektive ved Parkinsons Sygdom, og der er neuropsykiatriske og kognitive bivirkninger. De antikolinerge midler er førstevalg ved neuroleptikainducerede ekstrapyramidale bivirkninger. Ved Parkinsons Sygdom kan de forsøges, især hvis tremor er et dominerende symptom.

Baggrundsnotat

Lægemidler

Effekt

Effektsammenligninger

Andre indikationer

Bivirkninger

Interaktioner

Praktiske forhold

Referencer

Lægemidler

• Dopaminagonister
• Ergotderiverede dopaminagonister
• Levodopapræparater
• MAO-B hæmmere
• COMT-hæmmere
• Antikolinerge midler
• Levodopa, decarboxylasehæmmer og COMT-hæmmer i kombination

Notatet omfatter ikke amantadin, som p.t. ikke er markedsført i Danmark.

Effekt

1. Levodopa kombineret med decarboxylasehæmmer

Levodopa i kombination med decarboxylasehæmmer er den mest effektive symptomdæmpende behandling ved idiopatisk Parkinsons sygdom (IPS). I de første sygdomsår er der som regel en næsten total symptomdæmpning ved behandling med levodopa. Senbehandlingskomplikationer, fx on/off-fænomner og hyperkinesier optræder efter 4-10 års behandling med stigende hyppighed og tiltagende sværhedsgrad. Det anbefales derfor, at udskyde behandlingsstart, især hos yngre og midaldrende patienter, indtil patienternes daglige funktionsbehov nødvendiggør behandling med L-dopa, samt at dagsdoseringen holdes lavest muligt. Hos patienter > 70 år med sen symptomstart og hos alle patienter med kognitive forstyrrelser og psykiatriske symptomer anbefales dog fortsat levodopa (1).
 

2. Dopaminagonister

De fleste dopaminagonister har i forhold til levodopa en lang plasmahalveringstid, hvilket muliggør en mere konstant virkning i hjernen. De kan anvendes enten som monoterapi (eller evt. i kombination med selegilin eller rasagilin) til unge og midaldrende patienter, eller med tillæg af levodopa til ældre patienter (1).
 
I et cochranereview fra 2000 sammenlignedes bromocriptin og L-dopa med hensyn til udviklingen af motoriske komplikationer til L-dopa. Man fandt 6 studier med varierende metodik, varighed, dosering og effektmål. Kun to af studierne var dobbeltblindede. Resultaterne kunne ikke pooles til en metaanalyse. Konklusionen blev at bromocriptinbehandling kan udsætte motoriske komplikationer som dystoni, dyskinesi og on/off-fænomener. Signifikant flere bromocriptinbehandlede patienter stoppede med behandlingen pga. bivirkninger eller utilstrækkelig effekt (2). I et andet Cochranereview fandt man ikke evidens for, at man kan forebygge eller udsætte motoriske komplikationer ved tidligt at kombinere L-dopa med dopaminagonister sammenlignet med kun at give L-dopa (3).
 
Et Cochranereview konkluderede, at tillæg af cabergolin til L-dopa kan medføre reduktion af L-dopa-dosis og medføre beskeden forbedring af motoriske symptomer (4). Andre Cochranereviews fandt, at pergolid og pramipexol medfører en reduktion i L-dopa-dosis, motoriske symptomer og "off-tid", men mere dyskinesi og flere dopaminerge bivirkninger (kvalme og hallucinationer) sammenlignet med placebo (5, 6).
 
Endelig vurderedes i et Cochranereview fra 2001, at ropirinol kan virke L-dopa-besparende, men med flere bivirkninger i form af dyskinesier. Man fandt ingen klar effekt på "off-tid", muligvis fordi studiet var underdimensioneret (7).

Apo-morfin er et præparat til subkutan injektion, og adskiller sig fra de øvrige dopaminagonister, da det kun er indiceret til behandling af invaliderende, motoriske fluktuationer (on-off fænomen), som vedbliver på trods af individuelt titreret behandling med levodopa (med en perifer decarboxylasehæmmer) og/eller andre dopaminagonister.

3. COMT-hæmmere

COMT-hæmmerne entakapon og tolcapon nedsætter levodopas omdannelse til 3-O-methyldopa og øger dermed biotilgængeligheden og virkningsvarigheden af levodopa.  COMT-hæmmerne har kun klinisk virkning under samtidig levodopa-behandling (1).

I et Cochrane-review fra 2004 vurderedes effekten af COMT-hæmmere hos patienter med motoriske komplikationer til L-dopa-behandling. Man fandt 14 studier omfattende 2.566 patienter. Entakapon og tolcapon kunne reducere L-dopa-dosis og "off-tid". Dertil sås en beskeden effekt på motoriske handikap (baseret på "at best, medium term evidence"), men prisen er flere bivirkninger som dyskinesier, kvalme, opkastninger og diarré. Endvidere advares om, at tolcapon kan være levertoksisk (8).

4. MAO B-hæmmere

Selegilin og rasagilin er irreversible MAO-B-hæmmere, og det antages, at begge stoffer hæmmer metaboliseringen af dopamin i basalganglierne. De stabiliserer virkningen af L-dopa og tillader en lavere totaldosis af L-dopa. Dosis af L-dopa kan typisk reduceres med 20-40 % og "off-tiden" reduceres (1). Der findes ingen sammenlignende studier af de to MAO-B-hæmmere. Rasagilin er undersøgt i flere og større studier end selegilin.

I et Cochranereview fra 2005 vurderedes effektiviteten og sikkerheden ved MAO-B-hæmmere ved tidlig Parkinsons Sygdom. Man fandt 9 studier vedrørende selegilin og 1 studie vedrørende lazebamid. Der var ingen studier vedrørende rasagilin. Selegilin blev fundet L-dopa-besparende. Der var en lille gunstig effekt på motoriske fluktuationer. Effekten var dog så lille, at den ikke vurderedes at være klinisk signifikant. Der var flere behandlingsophør i MAO-B-hæmmergruppen (9).

For rasaglilin 1 mg er der i et 6-måneders studie med patienter med mild til moderat PD (UPDRS ca. 25) fundet en signifikant ændring i total UPDRS på -4,2 i forhold til placebo (25). I tillæg til L-dopa er der i 2 studier fundet en signifikant reduktion i off-tid på hhv. 0,8 og 0,9 timer. NNT= 5 for responders (min. 1 times reduktion i off-tid) (26, 27).

5. Antikolinerge midler

Ved medikamentelt fremkaldt parkinsonisme (fx af antipsykotika) er antikolinergika de eneste effektive midler. Forudsat at der ikke foreligger demens, kan midlerne anvendes til IPS tidligt i forløbet, specielt ved særlig udtalt rysten og til symptomatisk parkinsonisme, som fx postencephalitisk parkinsonisme. Senere er antikolinergika kun indicerede som supplement til levodopa, hvis særligt udtalt rysten er til stede (1). 

I et Cochrane-review fra 2002 om effekten af antikolinerge midler ved Parkinsons sygdom fandt man 9 studier omfattende 221 patienter. Studierne var så forskellige at de ikke kunne analyseres i en metaanalyse. Konklusionen blev, at antikolinerge midler i monoterapi eller i kombination med andre parkinsonmidler er mere effektive end placebo, men der er neuropsykiatriske og kognitive bivirkninger. Der var ikke holdpunkter for, at antikolinerge midler skulle virke bedre mod tremor end mod andre parkinsonsymptomer (10).

Antikolinerge midler anvendes især ved ekstrapyramidale bivirkninger til antipsykotika. I Cochranereviews har man ikke fundet RCT’s over de antikolinerge midlers effekt ved neuroleptikainduceret akatisi og tardiv dyskinesi (11,12). 

På PubMed er der ikke fundet placebokontrollerede RCT’s der vurderer effekten af antikolinergika ved ekstrapyramidale bivirkninger. I et studie fandt man, at biperiden og amantadin er ligeværdige (13). I et studie var haloperidol i kombination med det antikolinerge middel benztropine ligeværdigt med olanazapin når det gælder ekstrapyramidale symptomer hos patienter med skizofreni (14). 

Effektsammenligninger

COMT-hæmmere vs. dopaminagonister

I et Cochranereview fra 2004 fandt man to studier, der sammenlignede tolcapon med henholdsvis pergolid (n=2003) og bromokriptin (n=146). Studierne havde ikke statistisk styrke til at opfange klinisk relevante forskelle. Tolcapon gav dog større forbedring i en sygdomsspecifik livskvalitetsskala (PDQ-39) end pergolid. Kvalme, forstoppelse og ortostatiske klager sås hyppigere ved dopaminagonistbehandling, men der var ikke forskel i behandlingsafbrud (15).

Dopaminagonister vs. dopaminagonister

I et Cochrane-review fra 2001 konkluderes, at carbergolin har en lignende virkning som bromokriptin, når det gælder invaliditet, reduktion af off-perioder, motoriske symptomer og dosisreduktion af L-dopa. Bivirkningerne var ens, med undtagelse af dyskinesi og konfusion, som var hyppigere ved cabergolinbehandling (16).

I et Cochrane-review fra 1999 var pergolid mere effektiv end bromokriptin til at reducere motoriske symptomer, men der var utilstrækkelige data for at vurdere forskelle i fluktuationer og dyskinesi. Der var ikke forskel i L-dopa-besparende effekt eller bivirkninger (17). 

I et Cochrane-review fra 2000 sammenlignedes pramipexol med bromokriptin. Man fandt et randomiseret studie, som dog var underdimensioneret til at vurdere forskelle mellem de to aktive behandlinger. Der var grænsesignifikant større reduktion i "off-tid" ved pramipexol (forskel 1,4 timer, 95% CI, 0-2,8 timer). I øvrigt var der ingen forskelle (18).

I en litteraturgennemgang er der fundet et studie, hvor ropinirol 10 mg/d var mere effektiv end bromokriptin 18 mg/d i reduktion af "off-tid" (19).

I et 6 måneder sammenlignende studie mellem rotigotin depotplaster og ropinirol tabletter, fandt man, at 18% (NNT= 5) flere i ropinirol-gruppen end i rotigotin-gruppen oplevede en forbedring (defineret som min. 20% forbedring målt på UPDRS). Den absolutte forskel var 3,95 point på Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS (24).

Depotformuleringen af ropinirol er i et sammenlignende studie fundet non-inferior i forhold til konventionelle tabletter (28).

MAO-B hæmmere vs. COMT hæmmere

I et studie, hvor rasagilin eller entakapon blev givet som add-on til levodopa, fandt man samme reduktion i off-tid (LARGO 2005).

Alle præparater

Både det amerikanske neurologiske selskab og det engelske National Institute of Clinical Exellence (NICE) har præsenteret rekommandationer baseret på en systematisk litteraturgennemgang for behandling af Parkinsons sygdom med motoriske fluktuationer og dyskinesi som følge af L-dopabehandling. Begge konkluderer, at der ikke er evidens for at fremhæve ét antiparkinsonmiddel frem for et andet som add-on til levodopa, eftersom der ikke blev fundet relevante sammenlignende studier (19, ref NICE).

Stærkest evidens for effektivitet blev fundet for COMT-hæmmeren entakapon og MAO-B-hæmmeren rasagilin (Level A). Svagere evidens forelå for dopaminagonisterne pergolid, pramipexol, ropinirol og for COMT-hæmmmeren tolcapon (Level B). Bromocriptin og depotpræparater med carbidopa/L-dopa blev fundet ineffektive (Level C) (19).

Andre indikationer

L-dopa og dopaminagonister har effekt mod restless legs syndrom. Partielle dopaminagonister har den bedst dokumenterede effekt og den gunstigste effekt/bivirkning-profil, men det drejer sig om meget små studier. Bedst dokumentation anses foreligge for ropinirol, pramipexol og pergolid (20). Ropinirol og pramipexol har netop fået indikationen Restless Legs i Danmark.

Bivirkninger

Levodopa-præparater

Bivirkninger er:

• Kvalme og nedsat appetit – initialt, men ofte forbigående
• Dyskinesier
• Motoriske svingninger – på længere sigt
• Kognitive forstyrrelser (fx hallucinationer)
• Diarré

Dopaminagonister

Typiske bivirkninger er:

• Appetitløshed, kvalme, opkastninger
• Ortostatisme
• Søvnforstyrrelser
• Synshallucinationer, konfusion, psykose
• Hyperkinesier.

For rotigotin plaster ses desuden lokale hudreaktioner af oftest mild til moderat grad hos 23 % (24).

I 2004 rapporteredes restriktiv valvulær hjertesygdom og pulmonal hypertension hos patienter i behandling med pergolid. Ved ekkokardiografi af 78 parkinsonpatienter, der behandledes med pergolid fandt man tegn til klapsygdom hos 33% (22). Lignende fund er beskrevet kausistisk for cabergolin, bromokriptin og ropinirol (23).  Dansk Selskab for bevægeforstyrrelser (DANMODIS) anbefaler, at man undlader at indlede behandling ergotderiverede dopaminagonister, og at patienterne bør tilbydes skift til en anden dopaminagonist, som ikke er et ergotderivat (dvs. ropinirol eller pramipexol) (1).

MAO-B hæmmere

De mest almindelige bivirkninger er:

• Blodtryksstigning
• Hjerterytmeforstyrrelser og angina pectoris
• Mundtørhed
• Kvalme 
• Svimmelhed
• Dyskinesier.

Rasagilin giver oftere end placebo (placebokorrigeret hyppighed i parentes) hovedpine (2,2%), ledsmerter (3,4%), influenzasymptomer (5,3%) og depression (3,4%). Desuden ses leukopeni (1,3%).

For selegilin foreligger ikke tilsvarende data fra placebokontrollerede studier.

Bivirkningerne synes at være sammenlignelige, men der er ingen sammenlignende studier. Tidligere studier med selegilin har rejst mistanke om øget risiko for dødsfald som muligvis skyldes, at selegilin metaboliseres til amfetaminderivater. Et Cochranereview har hverken kunnet be- eller afkræfte denne risiko (9). Rasagilin metaboliseres – modsat selegilin - ikke til amfetaminderivater, men en eventuel klinisk konsekvens heraf er ikke blevet undersøgt. De nuværende data har ikke rejst mistanke om øget dødelighed.

Antikolinerge præparater

De mest almindelige bivirkninger er:

• Neuropsykiatriske og kognitive bivirkninger
• Antikolinerge bivirkninger såsom mundtørhed, urinretention, akkommodationsforstyrrelser og gastrointestinale bivirkninger.

COMT-hæmmere

Entakapon er fundet sikkert i terapeutiske doser, men tolcapon, som har en kraftigere COMT-hæmmende effekt, blev fjernet fra markedet i 1998 pga. dødelige leverbivirkninger. Leverreaktionerne kommer oftest 1,5-6 måneder efter behandlingsstart. I maj 2005 blev tolcapon atter registreret men med den klausul, at det kun bruges, når entakapon enten ikke tåles eller ikke har tilstrækkelig effekt. Tolcapon skal seponeres, hvis der ikke er væsentlig klinisk bedring indenfor 3 uger. Levertransaminaser skal kontrolleres hver 2. uge i det første behandlingsår, hver 4. uge i de næste 6 måneder, og herefter hver 8. uge.

Interaktioner (24)

• I et studie sås øget risiko for død ved kombinationen L-dopa + selegilin. Mekanismen og betydningen er uafklaret. Kombinationen kan anvendes med skærpet opmærksomhed.
• Entakapon medfører en stigning i INR på 13% ved warfarinbehandling.
• Bromocriptin bør ikke kombineres med potente hæmmere af CYP3A4 (fx erythromycin og clarithromycin). Det samme gælder formentlig cabergolin, pergolid, pramipexol og ropinirol, som alle metaboliseres i CYP3A4.
• Ropinirol kan muligvis påvirke effekten af warfarin (øge INR). Dette er dokumenteret ved en kasustik.
• Orphenadrin interagerer med chlorpromazin og haloperidol. Plasmaniveauet øges for haloperidol men reduceres for chlorpromazin. Justering af antipsykotikadosis kan blive nødvendigt.
• For rotigotinplaster er der ingen kendte interaktioner (24).

Praktiske forhold

Plasterformulering kan være en fordel til patienter med udtalt synkebesvær og dårlig compliance.

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Overlæge Anne Sabers , Dansk Neurologisk Selskab
• Overlæge Merete Karlsborg, Dansk Neurologisk Selskab
• Overlæge, dr.med. Peter Uldall, Dansk Epilepsiselskab
• Overlæge Hans Christian Jacobsen, Dansk Pædiatrisk Selskab
• Dansk Selskab for Almen Medicin har valgt ikke at udpege en repræsentant til gruppen.

Referencer:

1.  
   1. Lægemiddelkataloget 2006 
   2. Ramaker C, Hilten JJ van. Bromocriptine versus levodopa in early Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD002258. DOI: 10.1002/14651858.CD002258. 
   3. Ramaker C, Hilten JJ van. Bromocriptine/levodopa combined versus levodopa alone for early Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 2. Art. No.: CD003634. DOI: 10.1002/14651858.CD003634. 
   4. Clarke CE, Deane KH. Cabergoline for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD001518. DOI: 10.1002/14651858.CD001518. 
   5. Clarke C E, Speller J M. Pergolide for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 2. Art. No.: CD000235. DOI: 10.1002/14651858.CD000235. 
   6. Clarke C E, Speller J M, Clarke J A. Pramipexole for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD002261. DOI: 10.1002/14651858.CD002261. 
   7. Clarke CE, Deane KHO. Ropinirole for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD001516. DOI: 10.1002/14651858.CD001516. 
   8. Deane KHO, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD004554. DOI: 10.1002/14651858.CD004554.pub2. 
   9. Macleod AD, Counsell CE, Ives N, Stowe R. Monoamine oxidase B inhibitors for early Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD004898. DOI: 10.1002/14651858.CD004898.pub2. 
   10. Katzenschlager R, Sampaio C, Costa J, Lees A. Anticholinergics for symptomatic management of Parkinson´s disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD003735. DOI: 10.1002/14651858.CD003735. 
   11. Lima AR, Weiser KVS, Bacaltchuk J, Barnes TRE. Anticholinergics for neuroleptic-induced acute akathisia. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD003727. DOI: 10.1002/14651858.CD003727.pub2. 
   12. Soares KVS, McGrath JJ. Anticholinergic medication for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1997, Issue 2. Art. No.: CD000204. DOI: 10.1002/14651858.CD000204. Konig P, Chwatal K, Havelec L et al. Amantadine versus biperiden: a double-blind study of treatment efficacy in neuroleptic extrapyramidal movement disorders. Neuropsychobiology 1996;33:80-4.  
   13. Rosenheck R, Perlick D, Bingham S et al. Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia: a randomized controlled trial. JAMA 200326;290:2693-702.  
   14. Deane KHO, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors versus active comparators for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD004553. DOI: 10.1002/14651858.CD004553.pub2. 
   15. Clarke CE, Deane KD. Cabergoline versus bromocriptine for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD001519. DOI: 10.1002/14651858.CD001519. 
   16. Clarke C E, Speller J M. Pergolide versus bromocriptine for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 2. Art. No.: CD000236. DOI: 10.1002/14651858.CD000236. 
   17. Clarke C E, Speller J M, Clarke J A. Pramipexole versus bromocriptine for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD002259. DOI: 10.1002/14651858.CD002259. 
   18. Pahwa R, Factor SA, Lyons et al. Practice Parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 200611;66:983-95. 
   19. Jennum P. Restless legs syndrome. Rationel Farmakoterapi 2005;7 (juli). http://www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2005/restless_legs_syndrome.htm 
   20. Produktresumé for Azilect. Tilgængelig på: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Azilect/H-574-PI-da.pdf 
   21. Van Camp G, Flamez A, Cosyns B et al. Treatment of Parkinson's disease with pergolide and relation to restrictive valvular heart disease. Lancet 2004;363:1179-83. 
   22. Muller T, Fritze J. Fibrosis associated with dopamine agonist therapy in Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 2003;26:109-11. 
   23. EMEA. Neupro - European Public Assessment Report. Scientific Discussion. ://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/neupro/neupro.htm
   24. Interaktionsdatabasen www.interaktionsdatabasen.dk
   25. Parkinson Study Group. A Controlled Trial of Rasagiline in Early Parkinson Disease. The TEMPO Study. Arch Neurol 2002; 59: 1937-43.
   26. Parkinson Study Group. A Randomized Placebo-Controlled Trial of Rasagiline in Levodopa-Treated Patients With Parkinson Disease and Motor Fluctuations. The PRESTO Study. Arch Neurol 2005; 62: 241-8. 
   27. Rascol O et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet 2005; 365: 947-54.
   28. Pahwa R, Stacy MA, Factor SA, Lyons KE, Stocchi F, Hersh BP, Elmer LW, Truong DD, Earl NL; EASE-PD Adjunct Study Investigators. Ropinirole 24-hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease. Neurology. 2007;68:1108-15.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 6. juli 2009