ATC-gruppe N06A – Antidepressiva og midler mod generaliseret angst

Rekommandation

• Selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) citalopram, sertralin og escitalopram pga. ligeværdig effekt og bivirkningsprofil ved moderat til svær depression.
• Nortriptylin frem for andre tricykliske antidepressiva (TCA), da det har færre bivirkninger og kan bruges til gravide.

Følgende er rekommanderet med forbehold:

• Fluvoxamin og paroxetin pga. flere bivirkninger og interaktioner end andre SSRI. Paroxetin formodes at øge selvmordsrisiko hos børn og unge.
• Fluoxetin og moclobemid pga mange interaktioner. Fluoxetin er dog bedst dokumenteret til børn og unge.
• Mirtazepin, hvis den sederende virkning ønskes og ved manglende effekt eller vedvarende bivirkninger som kvalme eller søvnbesvær. af SSRI. Mirtazepin giver dog ofte vægt-øgning.
• Mianserin kun i kombination med SSRI, hvor den sederende virkning ønskes eller evt. hvor der ikke opnås tilfredstillende effekt på et SSRI alene.
• Venlafaxin pga. flere bivirkninger end SSRI. Kan anvendes ved svigt af SSRI.
• Duloxetin pga. flere bivirkninger end SSRI, samt at der mangler sammenligning med venlafaxin/SNRI, hvor HAMD eller MADRS er primære effektmål.
• Lithum med forbehold til behandling af bipolar lidelse samt evt. i kombination med TCA ved stor risiko for relapse.
• Agomelatin da der, indtil videre, ikke er konsistent dokumentation for effekten sammenlignet med andre antidepressiva. Kan forsøges ved meget generende bivirkninger ved andre antidepressiva.
• TCA (bortset fra nortriptylin) pga. flere bivirkninger. Har dog fordele ved svært deprimerede patienter samt gravide.
• Pregabalin kun ved generaliseret angst hos patienter, som ikke har responderet tilfredsstillende på et SSRI.
• Isokarboxazid pga. stor interaktionsrisiko (kun specialistbehandling).

Følgende er ikke rekommanderet:

• Buspiron pga. begrænset effekt.
• Reboxetin pga. begrænset effekt, og større bivirknings- og ophørsrisiko end for SSRI (flyttet fra "Rekommanderet med forbehold" pr. januar 2011 pga. ny evidens fra systematisk review og meta-analyse).

Baggrundsnotat

Lægemidler
Effekt på depression
Effekt på angstsyndromer
Effekt ved bulimi
Behandling af særlige patientgrupper
Bivirkninger
Interaktioner
Forfattere
Referencer

Lægemidler

Lægemiddelgruppen omfatter:

I dette notat omtales midlernes effekt på depression og angsttilstande, samt andre psykiske llidelser. Flere af stofferne fx TCA, venlafaxin og duloxetin bruges desuden til behandling af neuropatiske smerter, som omtales i et særskilt notat.

Depression er en hyppig sygdom med en punktprævalens på 2-3 % og en livstidsforekomst på ca. 17-18 % (Sundhedsstyrelsen 2007). Ubehandlet har sygdommen en stor sygelighed, høj dødelighed og store samfundsøkonomiske omkostninger.
 
Diagnosen stilles efter ICD-10 ved 1) grundlæggende kriterier, 2) kernesymptomer og 3) ledsagesymptomer. Efter ICD-10 kan depressionen opdeles i lettere, moderate og sværere grader, hvor brug af antidepressiva ikke har dokumenteret effekt ved lettere grader.
 
Ved melankoliformt syndrom (tidligere "endogen depression") forstås en særlig variant af sygdommen, hvis hovedkomponenter er nedsat lyst eller interesse, svækket emotionel aktivitet, tidlig morgenvågning og -hæmning, anorexi, vægttab og nedsat libido.
 
Endelig kan depressioner tidsmæssigt opdeles i depressiv enkeltepisode, tilbagevendende, såkaldt periodisk forløb og et kronisk (>2 år) lettere forløb (dysthymi).
 
Effektmål for akutte depressioner kan være fuld remission, forhindre tilbagefald (relapse) eller nye depressioner (recurrence). Ofte anvendes et fald på 50 % i rating skalaer, tid til effekt o.l.

Der findes 2 hovedanvendte kvantitative rating skalaer, nemlig Hamiltons Depressionsskala (HAM-D) og Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). På HAMD-skalaen svarer remission til en målt værdi mindre end 8, 8-12 er en tvivlsom depression, 13-17 en lettere depression, 18-24 moderat depression og 25-52 er en middelsvær til svær depression. På MADRS svarer remission til en målt værdi under 12, mens tvivlsom depression er 12-17, lettere depression 18-21, moderat depression 22-29, og en middelsvær til svær depression svarer til 30-60 på MADRS skalaen (Bech P et al 2004).

Ved alle behandlinger er der en stor placeboeffekt, ca. 30 % (Walsh 2002), og mindst samme størrelsesorden responderer ikke på den primære behandling (Gartlehner 2007). Et nyt Cochrane review viser en relativ risiko (RR) på 1.24 for behandling af depression med TCA overfor placebo (95 % CI 1.11-1.38) og en RR på 1.28 for SSRI (95 % CI 1.15 to 1.43). Numbers needed to treat (NNT) for remission med TCA var 7 to 16 (median NNT 9) og for SSRIs fra 7 til 8 (median NNT 7) (over en poolet tidsperiode på )(Arroll 2009). De fleste studier var støttet af medicinindustrien.

Et stort amerikansk studie har samtidig for nyligt vist, at 94 % af resultaterne i videnskabelige artikler om antidepressiva fremstod som positive, og at positive studier havde ca. 12 gange større sandsynlighed for at være publiceret på linie med en positiv konklusion fra FDA end ikke-positive studier (95 % CI 6,2-22,0; P<0,001)(Turner 2008). Kun 51 % af studierne i en analyse fra FDA havde en sådan positiv konklusion. Effekten mod depression for de 12 antidepressiva blev samtidig vurderet 32 % højere, hvis man udgik fra den systematiske litteratursøgning end fra FDA’s database.

Selv om hovedindikationen er depression, er flere antidepressiva også registreret til andre indikationer som panikangst, social fobi, generaliseret angst, obsessiv-kompulsiv lidelse, bulimi og enkelte til posttraumatisk stresstilstand (sertralin), enuresis nocturna (imipramin) og (diabetiske) neuropatiske smerter (duloxetin). Mange tricykiske antidepressiva anvendes uden for den registrerede indikation generelt til neuropatiske smerter. Disse indikationer vil kun blive omtalt sporadisk.

Effekt på depression

Korttidsbehandling

Sammenligninger mellem antidepressiva og placebo:

I mange RCT er antidepressiva af alle slags fundet bedre end placebo, men absolutte forskelle er ofte nede på ca. 25 % (Parker 2003; Moncrieff; 2004; 2005; Arrol 2009). For TCA viser metaanalyser en NNT på 7-16, og for SSRI en NNT på 7-8 for at nå til remission på 6-8 uger i forhold til placebo (Arroll 2009). For agomelatin er der ikke vist forskel på remission i forhold til placebo (Kennedy 2006; Olié 2007; EMEA 2008).

Sammenligninger mellem TCA og SSRI:
Mange RCT og metaanalyser har vist sammenlignelig effekt af TCA og SSRI hos patienter med moderate depressioner i ambulant regi (Bech 2000; Montgomery 2010; Guaiana 2003; Arrol 2005). Hos svært deprimerede og dermed indlagte patienter har TCA i flere undersøgelser haft en bedre virkning end SSRI (DUAG 1986 & 1990; Anderson 1998 & 2000; Barbui 2001).
 
Sammenligninger indbyrdes mellem TCA:
Ingen RCT har påvist kliniske effekt-forskelle indbyrdes mellem forskellige TCA.

Sammenligninger indbyrdes mellem SSRI:
Der er ikke - i RCT eller metaanalyser - påvist klinisk relevante forskelle indbyrdes mellem forskellige SSRI (Hansen 2005; Gartlehner 2007; Ventura 2007; Trkulja 2010; Cipriani 2009).

Enkelte studier – der nu også indgår i en nyere metaanalyse ((a)Cipriani 2009) har antydet en minimal statistisk forskel i det akutte respons mellem citalopram og escitalopram. Det skyldes dels, at Lepola i 2003 viste at escitalopram (10-20 mg) medførte en anelse hurtigere respons (ca. 1 uge) end citalopram (20-40 mg)(Lepola 2003). I undersøgelser - og post-hoc poolede analyser - på svært deprimerede (MADRS ca. 36) har man efter 8 uger fundet et marginalt større fald i MADRS-score med escitalopram 20 mg end med citalopram 40 mg (Moore 2005, Lancon 2006; Kasper 2009) og paroxetin 40 mg (Boulenger 2006).

Men forskellen vurderes stadig ikke at være klinisk relevant for langt størstedelen af patienterne med moderat depression. Og der er ikke – inkl. i studier op til 6 måneders varighed samt i den nye Cochrane-analyse – vist forskel på escitalopram (10-20 mg) i forhold til sertralin (50-200 mg), fluoxetin (20-40 mg) eller paroxetin (20-40 mg) (Baldwin 2006; Ventura 2007; (a)Cipriani 2009).

Sammenligninger mellem serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI) og SSRI:
Venlafaxin (75-375 mg) er i nogle, men ikke i andre undersøgelser fundet mere effektivt end forskellige SSRI som fluvoxamin, fluoxetin eller paroxetin (Thase 2001; Smith 2002; Mallick 2003; Nemeroff 2007; Gartlehner 2007; Cipriani 2009). Venlafaxin (75-225 mg) har vist sig at være på niveau med escitalopram på moderat-middelsvært deprimerede patienter ((c) Montgomery 2004; Bielsky 2004; Kennedy 2006).
 
Duloxetin (80-120 mg) har i flere RCT hos patienter med moderat til svær depression vist sig at være på niveau med fluoxetin (20 mg) eller paroxetin (20 mg) (Dehtke 2004; Goldstein 2002 & 2004). Hos let depressive patienter (der normalt ikke skal behandles farmakologisk)(Nierenberg 2007) og svært depressive (Khan 2007; Wade 2007) har duloxetin (60 mg) effekt på niveau med escitalopram (10-20 mg), men med signifikant flere bivirkninger.

Sammenligninger indbyrdes mellem SNRI
I en sammenlignende undersøgelse havde duloxetin (60-120 mg) samme effekt som venlafaxin (75-225 mg) på et sammensat endepunkt (Global Benefit Risk – GBR, der indeholdt total- og subskala-målinger på HAM-D, HAM-A, CGI-S og PGI-I, og risiko målt ved fire kategorier)(Perahia 2008). Der var siginifikant flere drop-outs af studiet med duloxetin (74,5 % vs. 64,8 %, p=0,006), bl.a. pga signifikant mere kvalme hos duloxetin-patienterne (43,6 % vs. 35 %, p<0,005). Signifikant flere duloxtin-brugere ift. venlafaxin fik også svimmelhed (16,1 % vs. 10,4 %) og gabte mere  (6,7 % vs. 3,0 %). Til gengæld medførte venlafaxin en anelse større risiko for vedvarende øget blodtryk (1,2 % (n=4) vs. n=0; p=0,047). Der var signifikant forskel på alder, og alder ved første episode, i de to grupper i studiet (Perahia 2008).

I en meta-analyse over placebokontrollerede studier, som blev analyseret i en random-effects model (dvs. en inddirekte sammenligning gennem 3. led) mellem venlafaxin og duloxetin, blev der ikke vist signifikant forskel på respons rate og remission (Vis et al, 2005).

Sammenligninger mellem NaSSA og andre antidepressiva:
Mirtazapin har vist sammenlignelig effekt med henholdsvis venlafaxin (Guelfi 2001), SSRI/SNRI (escitalopram, citalopram, fluoxetin, sertralin, fluvoxamin, venlafaxin og duloxetin) (Cipriani 2009; Benkert 2000; Wheatly 1998; Hong 2003; Versiani 2005), reboxetin (Cipriani 2009) eller hos svært depressive patienter med clomipramin og amitriptylin (Richou 1995), mens en enkelt undersøgelse har vist ringere effekt i sammenligning med imipramin (Bruijn 1996).

Mianserin havde effect på niveau med amitriptylin samtidig med en bedre bivirkningsprofil (Möller 1995).
 
Sammenligninger mellem noradrenalingenoptagelseshæmmere (NaRI)(reboxetin) og andre antidepressiva:

Hos svært deprimerede har reboxetin vist at være på linie med TCA'et imipramin i lille dosis på 50 mg (Berzewski 1997), mens tidlige sammenligninger med SSRI har vist samme eller lidt bedre virkning (Gallen 2001; Andreoli 2002; Papakostas 2008).I et nyt systematisk review var reboxetin dog ringere end SSRI (fluoxetin, paroxetin og citalopram) målt ved remissionsrate (OR 0,80, 0,67 til 0,96, P=0,015) og responsrate (OR 0,80, 0,67 til 0,95, P=0,01)(Eyding 2010). Der var heller ikke forskel mellem reboxetin og placebo mht. remission rate (OR 1,17, 95 % CI 0,91-1,51, P=0,216). Ligeledes viste dette studie, at effekten af reboxetin vs. placebo og SSRI i publicerede studier generelt var overvurderet. En meta-analyse af Cipriani viste i 2009 ligeledes, at reboxetin gav signifikant ringere respons end 11 andre hyppigt anvendte SSRI, SNRI og NaSSA-antidepressiva (Cipriani 2009). I begge analyser har reboxetin desuden vist flere bivirkninger end hhv. placebo og andre antidepressiva (se senere).

Sammenligninger mellem melatoninagonister og andre antidepressiva
Agomelatin har ikke vist konsistent antidepressiv effekt på niveau med SSRI - mht. remission og respons (50 % fald på en skala) – eller som primært effektmål (EMEA 2008). Upublicerede data (NB nyt publiceret materiale vil blive inddraget i forbindelse med opdatering af rekommandationerne primo 2012) – og data fra sekundære effektmål i søvnstudier - antyder, at agomelatin (25-50 mg) hos moderat-svært depressive som minimum har effekt på niveau med fluoxetin (20 mg), venlafaxin (75-150 mg) og sertralin (50-100 mg) målt ved et fald på HAM-D eller MADRS efter 6-12 uger (Hale 2009; Lemoine 2007; (a)Kasper 2009, Kennedy 2008). På visse søvnparametre har agomelatin vist marginalt bedre effekt end venlafaxin (5 mm ud af 100 på en VAS skala) og sertralin (objektiv søvnkvalitet målt ved actigrafi)(Lemoine 2007; (a)Kasper 2009). Stoffet har et par fordele i forhold til SSRI mht. seponering og seksuelle bivirkninger (se senere).

Sammenligninger mellem monoaminooxidasehæmmere (MAOI) og andre antidepressiva:
Hos svært deprimerede patienter har den irreversible MAOI isokarboxazid haft en lidt bedre virkning end andre antidepressiva, mens den reversible MAO-hæmmer moklobemid har haft en lidt ringere virkning (Parker 2001), Moklobemid er ligeledes vist at være ringere end clomipramin (DUAG 1993). I en meta-analyse, som sammenlignede moklobemid med SSRI, var der ingen forskel i effekt, hvorimod flest bivirkninger ved anvendelse af SSRI (Papakostas 2006).
 
Konklusion om effekten ved depression
Ingen RCT sammenligner alle antidepressiva, og en komparativ vurdering vanskeliggøres af forskellige sygdomsgrad og varierende anvendelse af måleskalaer. Med disse forbehold kan det dog siges, at der ikke synes at være større forskel på de forskellige antidepressiva – måske med den undtagelse, at TCA er bedre ved svær depression, og escitalopram måske virker lidt hurtigere end citalopram hos moderat til svært deprimerede og marginalt bedre end citalopram på svært deprimerede patienter. Bivirkningsspektret (og prisen) vil i høj grad kunne påvirke valget.

Forebyggelse af tilbagefald (relapse)
For de fleste antidepressiva er det vist, at de uden større indbyrdes forskel i forhold til placebo kan forebygge tilbagefald i vedligeholdelsesfasen efter en akut behandling med en datavarighed på 5-36 måneder. Det er vist for ældre TCA’ere, SSRI’ere, reboxetin, noradrenerge og specifikke serotonerge antidepressiva (NaSSA) og venlafaxin (Robert 1995; (a) Montgomery 1993; Geddes 2003; Prien 1995; Åberg-Wistadt 2000; Simon 2004; Rapaport 2004). Efter en kort akut behandling (3 måneder), efterfulgt af en 24-ugers fase har duloxetin 60 mg også vist at være signifikant bedre end placebo til at forebygge relapse (Perahia 2006). Et nyt publiceret relapse-studie (kort akut-fase 8-10 uger) viser en signifikant mindre risiko for tilbagefald over 34 uger med agomelatin i forhold til placebo (21,7 % vs. 46,6 %)(Goodwin 2009), men upublicerede data har ikke vist det samme (EMEA 2008). 
En Cochrane undersøgelse har vist, at litium alene ikke kan forebygge tilbagefald af depression ved unipolære tilstande bedre end placebo, men derimod er bedre ved bipolære tilstande (Burgess 2004).

Forebyggelse af nye depressioner (recurrence)
Der er færre undersøgelser end ved relapse, men det er vist for imipramin og nortriptylin, at de i forhold til placebo i op til 5 år kan forebygge risikoen for nye depressioner (reduktion i relapserate: fra 90 til 40 % for imipramin og fra 65 til 20 % for nortriptylin) (Kupfer 1992; Reynolds 1999; Frank 1990). Det samme er vist for paroxetin og fluvoxamin over 1 år (bMontgomery 1993; Terra 1998). I en enkelt undersøgelse over 2 ½ år var litium bedre end amitriptylin til forebyggelse af recurrence (Greil 1996).

Data fra en opfølgning på et 34 ugers studie med duloxetin (60-120 mg) viste, at færre patienter fik depression i en fortsættelse med duloxetin på 1 år end ved behandling med placebo (Perahia 2009). Det Europæiske Lægenmiddelagentur har dog ikke accepteret ”recurrence” som indikation på duloxetin, idet det qua studiets design er uvist, om patienterne reelt fik nye depressioner, eller det var samme depression (relapse).

Kombinationsbehandling
Litium kombineret med imipramin er marginalt mere effektivt end imipramin alene med hensyn til at formindske risikoen for relapse (Stimpson 2002). Dette er ikke vist for hverken nortriptylin eller SSRI (Nierenberg 2003). Ingen undersøgelser med nyere midler.

Der er enkelte undersøgelser, der tyder på en marginalt øget effekt, når SSRI kombineres med enten maprotilin, mianserin eller mirtazapin (Gandara 2002; Blier 2009). Mianserin (30-60 mg) adderet til TCA gav i en kort dobbeltblindet undersøgelse bedre effekt og ikke flere bivirkninger end TCA alene (Medhus  1994). Et ældre dansk studie viste remission efter 2 uger med en kombination af mianserin (30-90 mg) og MAOI’et isocaboxazid hos 32 nye og terapiresistente patienter (Riise 1984). Kombinationen medførte vægtøgning.

Effekt på angstsyndromer

Angst (generaliseret, social og panikangst)

For mange antidepressiva, men specielt for TCA, SSRI og venlafaxin, er fundet en effekt på angst (fx som fald på typiske angstsymptomer, fx på en Hamilton Angstskala), der er signifikant bedre end på placebo (Rickels 1993; Davidson 2004; Lenze 2005, Westeberg 2004).

En meta-analyse fandt ingen forskel indbyrdes mellem venlafaxin, imipramin og paroxetin ved generaliseret angst (Kapczinsky 2003), og blandt nyere antidepressiva generelt er der heller ingen forskel (Gartlehner 2007). En undersøgelse har også vist, at escitalopram efter 24 uger gav marginalt større lindring (Liebowitz Soc. Anx. Scale) end paroxetin (Lader 2004). Mens et NICE-review fandt, at der over 12 uger generelt var bedst dokumentation for effekt af paroxetin og venlafaxin (McIntosh 2004). Der er ikke vist forskel på citalopram og escitalopram (Davidson 2004).

Placebokontrollerede studier har vist effekt af duloxetin (20, 60 og 120 mg) på angstsymptomer overfor placebo (Nicolini 2009; Rynn 2008; Koponen 2007; Davidson 2008). Et studie med 487 patienter med GAD har ligeledes vist effekt af duloxetin (60-120 mg) på niveau med venlafaxin (75-225 mg)(Hartford 2007).

Der er fundet hurtigere effekt af diazepam end af antidepressiva på både somatiske og psykiske symptomer ved generaliseret angst, men efter længere tids behandling var antidepressiva mere effektfulde med færre bivirkninger (Rickels 1993; Rocca 1997).

Ved social fobi er der på kort sigt vist effekt over for placebo af flere SSRI, inklusiv sertralin, escitalopram og fluvoxamin (van der Linden 2000; Stein 2005) Venlafaxin og paroxetin gav samme respons i et studie over 3 mdr. (64 % og 69 % mod 37 % placebo)(Allgulander 2004). Der er ikke fundet dokumentation for effekt af TCA ved social fobi, men derimod for flere MAOI (fenelzin - som ikke er registreret i Danmark, moclobemid) (Blanco 2003).

SSRI (primært sertralin og paroxetin) har på kort og langt sigt vist bedre effekt end placebo (Pohl 1998). SSRI har ligeledes vist bedre effekt end TCA på anfald af panikangst (Boyer 2005), men i større reviews gør dette sig ikke gældende (McIntosh 2004). Der er ikke forskel på effekten af citalopram og escitalopram (Stahl 2003).

Angstmidlet buspiron har i flere RCT haft en vis effekt på generaliseret angst (GAD), som er bedre end benzodiazepin, men noget mindre end fx venlafaxin (Davidson 1999).

Pregabalin
Pregabalin (300-600 mg), som også anvendes ved epilepsi og neuropatiske smerter (se de respektive baggrundsnotater) er i korte (4-6 uger) og længere (6 mdr.) undersøgelser vist at have en bedre effekt på angst end placebo, og på niveau med benzodiazepin (alprazolam)(Rickels 2005; Feltner 2008). Effekten af pregabalin (400 mg) ved moderat-svær GAD er i et studie fundet ligeværdig med venlafaxin 75 mg, men med hurtigere indsættende virkning (1 uge vs 2 for venlafaxin) (Montgomery 2006). Patienterne i pregabalin-gruppen havde dog været syge i længere tid (23 +/- 36 mdr. vs. 17 +/- 31 mdr., p-værdi ikke angivet). Et andet 8-ugers studie med fleksibel dosering af pregabalin (150-600 mg) og venlafaxin (75-225 mg) viste også signifikant bedre angstdæmpende effekt af pregabalin målt på HAM-A fra dag 4 (p<0,05)((b)Kasper 2009). En vis effekt af pregabalin (300-450 mg) på depression hos patienter med GAD er vist i poolede post-hoc placebokontrollerede data (Stein 2008). Der er ikke undersøgelser som sammenligner med SSRI.

Obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) hos voksne (tidl. tvangsneurose):

Antidepressiva virker på nøglesymptomerne, og SSRI (citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin og sertralin) har – i hvert fald på kort sigt - en nogenlunde ens effekt, som mindst er på linie med clomipramin, og bedre end placebo og MAOI (Pinocelli 1995; Ackerman 2002; NICE 2006; Stein 2007; Soomro 2008) samt på linie med psykologisk intervention (Heyman 2006). Et sammenlignende 6-mrd.’s studie har dog vist signifikant bedre effekt af sertralin end fluoxetin, målt på remission og respons i behandlingen af OCD (Bergeron 2002). Venlafaxins virkning er dokumenteret ringere, men formentlig på niveau med TCA (Albert 2002; NICE 2006). MAOI’s effekt er også ringe, og for de øvrige antidepressiva er der ikke fundet tilstrækkelig dokumentation.

Posttraumatisk stresstilstand (PTSD):

I behandlingen af kernesymptomer har paroxetin, sertralin og i mindre grad fluoxetin vist en vis statistisk signifikant effekt (Stein 2005; Davidson 2001; Zohar 2002; Martenyi 2002), men et større NICE-review konkluderede, at effekten af lægemidler mod PTSD generelt er for lav til at være af klinisk betydning (relativ risikoreduktion ikke mindre end 0,8) (NICE 2005). For de øvrige antidepressiva er der heller ikke fundet tilstrækkelig dokumentation.

Effekt ved bulimi

TCA, fluoxetin og MAOI var - uden indbyrdes effektforskelle - i en Cochrane-analyse marginalt bedre end placebo, mens citalopram ikke nedsatte antal grovædningstilfælde mere end placebo (Sundblad 2005). Effekten af farmakologisk behandling gav i en anden Cochrane analyse signifikant bedre effekt i kombination med psykoterapi (49 % mod 36 % med psykoterapi alene og 39 % med medicin alene)(Bacaltchuk 2001).

Behandling af særlige patientgrupper

Børn og unge med depression
TCA og venlafaxin har begge effekt på placeboniveau hos børn (Kye 1996; Mandoki 1997), mens TCA har en lille virkning hos unge (Geller 1990). Derimod har SSRI som fluoxetin, sertralin, citlopram og paroxetin en virkning, der er forskellig fra placebo (Emslie 1997 & 2002; March 2004; Wagner 2003 & 2004), men paroxetin øger selvmordsrisikoen (Keller 2001). En ny meta-analyse konkluderede, at fluoxetin er det eneste SSRI, der der gav signifikant effekt (OR 2,39) (Usala 2008).
 
Børn med obsessiv-kompulsivt syndrom (OCD) og angst
SSRI, specielt sertralin, der er bedst undersøgt, havde god virkning ved OCD (Thomsen 2000; Geller 2003), mens TCA på nær clomipramin, som var inkluderet i undersøgelsen, ikke havde nogen virkning (DeVaugh-Geiss 1992). Ingen evidens for escitalopram.

Et nyt Cochrane review har konkluderet, at SSRI og venlafaxin har effekt på kort sigt ved behandling af angstilstande (GAD, OCD og PTSD) hos børn (58,1 % vs. 31,5 % med placebo)(Ipser 2009).

Ældre med depression
TCA, SSRI, NaSSA og MAOI har sammenlignelig effekt hos ældre (Mittman 1997; Klysner 2002; Karlsson 2000), om end mirtazapin i en enkelt undersøgelse virkede lidt hurtigere end paroxetin (Schatzberg 2002), og i en epidemiologisk undersøgelse brugte ældre på mirtazapin mindre både anxiolytika og hypnotika i forhold til de, der fik venlafaxin eller SSRI (Gardner 2004). 
 
Gravide
(indikation, ordination og kontrol af antidepressiva under graviditet bør ske i samarbejde med en speciallæge i psykiatri med særlig indsigt i behandlingsforholdene ved graviditet og fødsel (Sundhedsstyrelsen 2007)
TCA (på nær doxepin) kan anvendes uden restriktioner, men der er bedst erfaring med nortriptylin, amitriptylin og clomipramin (Patkar 2004; Nonacs 2002). Erfaringsgrundlaget med SSRI under graviditet er stadig spinkelt, og brug af farmaka bør vurderes individuelt (Tuccori 2009).

Et nyt dansk epidemiologisk studie (1996-2005) viste en klasseeffekt for SSRI på misdannelser i hjertet (OR 1,99) efter indløsning af mindst to recepter på et SSRI i perioden 28 dage før til 4 måneder efter graviditetens start (95 % CI 1,13-3,53) (Pedersen 2009). Brug af mere end et SSRI samtidigt øgede også risikoen for misdannelser generelt, og især de kardielle (OR 4,70, 95 % CI 1,74-12,7) (Pedersen 2009). Der var ingen registrering af sværhedsgraden af depressionen.
For individuelle SSRI var OR for hjertemisdannelser signifikant med 3,25 (1,21-8,75) for sertralin og 2,52 for citalopram (1,04-6,10), mens OR ikke var signifikant for fluoxetin (Pedersen 2009) og paroxetin (Pedersen 2009; O’Brian 2008).

Det danske studie er dog blevet kritiseret for evt. at medtage et for lavt antal mødre til at kunne vise en forskel i misdannelser ((a) Chambers 2009). Risikoen for kardielle – og andre -misdannelser er i flere andre studier vist let øget med paroxetin (OR fra 1,72-3,47) (Diav-Citrin 2008; Benjamin Bar-Oz 2007; Alwan 2007; Louik 2007; Wogelius 2005; Diav-Citrin 2005). Et amerikansk studie har også vist en øget risiko for misdannelser i 1. trimester med sertralin (OR 5,7 og 2,0; 95 % CI, 1,6-20,7 og 1,2-4,0) og paroxetin (OR 3,3; 95 %CI, 1.3-8.8), men ikke de øvrige SSRI (Louik 2007).

Et canadisk studie viste en øget risiko for kranielle misdannelser med fluoxetin (OR 2,8; 95 % CI, 1,3-6,1) og hjernemisdannelser med sertralin (3,2; 95 % CI, 1,1-9,3) ved brug en måned før undfangelse til og med første trimester (Alwan 2007).

Et case-kontrol studie har endelig antydet, at risikoen for at dø af et fald i iltmætning (Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn, PPHN (pulmonal føtal hyperytension) er ca 1 % (6 gange øget) hos børn, hvis mødre har anvendt et SSRI (fluoxetin, sertralin, paroxetin) efter 20. graviditetsuge (Chambers 2006). Det samme er ikke vist ved behandling med TCA, hvorimod det skønnes at samme risiko potentielt er til stede ved behandling med venlafaxin. Fluoxetin og venlafaxin resulterer muligvis også i flere spontane aborter ((Koren 1998; (a+b) Spigset 2004).

For mirtazapins, escitaloprams og duloxetins vedkommende foreligger der få humane data, så indtil videre bør man være tilbageholdende med at anvende disse under graviditet (Briggs 2008).

Både SSRI, SNRI og TCA giver muligvis en let øget risiko for præmatur fødsel, spontan abort og perinatale komplikationer (Eberhard-Gran 2006).

Konklusivt har de fleste SSRI i dag – trods små absolutte tal - været involveret i én eller anden form for øgning af risiko for misdannelser, og der er dermed generelt sået tvivl om brug af SSRI under graviditet. Evidensgrundlaget for en risiko for kardielle misdannelser med paroxetin er dog bedst dokumenteret, mens de absolutte forskelle ved de øvrige SSRI er små og inkonsistente. Under alle omstændigheder må en evt. risiko for misdannelser ved SSRI betegnes som meget lille (vedr. fluoxetin se dog evt. Lægemiddelstyrelsen vedr. nye fund pr. feb. 2011).

Såfremt kvinden allerede er i behandling med SSRI ved graviditetens start skal fordele opvejes mod ulemper ved fortsat behandling og de vordende forældre inddrages i beslutningen. Udnyttelse af muligheder for kontrol og scanning (fx i uge 21) bør tilskyndes. Såfremt kvinden ikke ønsker at fortsætte med et SSRI kan anbefales skift til TCA (nortriptylin). Hvis kvinden starter behandling under graviditet anbefales primært ikke-medicinsk behandling (psykoterapi), TCA eller et SSRI i kortest muligt tid.

Amning
Vedrørende ammende er der ingen nye data og TCA og sertralin er formodes derfor stadig at være de bedste valg (Madsen 2005; Videbech 2002). Mælk/plasma ratio er relativ lav for SSRI præparaterne (særligt sertralin), men noget højere for venlafaxin og formentlig også mirtazapin. Blandt TCA er nortriptylin at foretrække, da det udskilles i meget små mængder i modermælken (Briggs 2008).

Bivirkninger

TCA sammenlignet indbyrdes og med SSRI, og SNRI:
TCA har mange bivirkninger som sedation, ekg-forandringer, specielt hos ældre ortostatisk hypotension, antikolinerge bivirkninger i form af mundtørhed, akkomodationsbesvær, urinretention, svedtendens og obstipation. Endvidere ses hyppigt vægtøgning, sjældnere leverfunktionsforstyrrelser, mens malignt neuroleptikasydrom er meget sjældent. Nortriptylin har vist mindre risiko for orthostatisk hypotension end imipramin og clomipramin (Glasmann 1981, Stage 1996).
 
TCA har generelt flere bivirkninger end SSRI, idet number needed to harm (NNH) er ca. 4-30 for TCA og 20-90 for SSRI (Aroll 2009). 3-5 % færre patienter forlader en behandling med SSRI end TCA (Anderson 1998, Barbui 2004), om end SSRI hyppigere giver kvalme, diarré, seksuel dysfunktion og hyponatriæmi. Venlafaxin har også færre bivirkninger end TCA (Katona 2002), mens en anden undersøgelse har vist samme risiko for behandlingsophør (Smith 2002). TCA giver også mere ortostastisk hypotension end SSRI, men tilsyneladende ikke større faldtendens (Liu 1998).
 
Nogle undersøgelser og meta-analyser har dog vist samme grad af behandlingsophør for paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin samt visse TCA (Andersson 2000; Kapcainski 2003, Rocca 1997).
 
SSRI sammenlignet indbyrdes
Nyere meta-analyser har konkluderet, at SSRI’erne bivirkningsmæssigt er sammenlignelige (Gartlehner 2007; Hansen 2005). Der er dog undersøgelser, der har vist specifikke forskelle.
Paroxetin og fluvoxamin (Mackay 1997) gav i visse undersøgelser mere kvalme, sedation og svedeture samt øget hyppighed af seksuelle bivirkninger end andre SSRI (Gartlehner 2007;). Paroxetin medførte større vægtøgning end fluoxetin og sertralin (Gartlehner 2007). Escitalopram har vist flere afbrudte behandlinger end paroxetin (Lader 2004), men paroxetin har generelt haft flere ophørssymptomer (Gartlehner 2007).  Sertralin har medført mere diarré (8 %) end andre SSRI (Gartlehner 2007).

SSRI sammenlignet med nyere antidepressiva
I meta-analyser var ophørsraten uden forskel for mange SSRI, SNRI (venlafaxin) og NaSSA (mirtazapin) (Gerthlehner 2005; Hansen 2005). Mht. venlafaxin vs. SSRI synes en højere ophørsrate pga. bivirkninger at blive ophævet af en lavere ophørsrate pga. manglende effekt (Gartlehner 2007). Særegent for venlafaxin og duloxetin er dog hypertension (Zerjav 2009; Thase 1998; Wade 2007). Venlafaxin giver også mere kvalme end SSRI (Gertlehner 2007; Hansen 2005), men venlafaxin er bedre tolereret hos ældre (Katona 2002). Escitalopram har i enkelte undersøgelser været lidt bedre tolereret end venlafaxin ((c)Montgomery 2004; Bielski 2004) og duloxetin (signifikant mht. forstoppelse og søvnløshed) (Khan 2007; Wade 2007). Duloxetin øger pulsen signifikant mere end escitalopram (2.7 bpm), og gav et ikke-signifikant højere systolsk blodtryk (Wade 2007).
 
Mirtazapin gav lidt mere vægtøgning end SSRI (0,8 +/- 2,7 kg vs. 0,4 +/- 2,1 kg for fluoxetin) og venlafaxin, mens SSRI gav mest seksuel dysfunktion (Gertlehner 2007; Gehlenberg 2000; Guelfi 2001; Versiani 2005). Enkelte kasuistikker og erfaringer har tydet på, at patienter, som har oplevet hyponatræmi på SSRI, med fordel kan skifte til mirtazepin, idet risikoen for hyponatræmi synes at være mindre, men ikke lig nul. Gastrointestinale bivirkninger er også sjældnere med mirtazapin end SSRI (eMontgomery 2005). Venlafaxin har vist mere kvalme, svimmelhed, svedtendens og forstoppelse end mirtazapin (Guelfi 2001). For mianserin er der rapporteret om risiko for agranulocytose og neutropeni (Girad 1990; Klauw van der 1998).
 
Reboxetin giver antikolinerge bivirkninger, dog mindre end TCA (Berzewski 1997). I forhold til de typiske bivirkninger ved SSRI medfører reboxetin i stedet forstoppelse, vandladningsproblemer og søvnløshed. Reboxetin har også større ophørsrate generelt (32 vs. 25 %; p=0,015) og pga. intolerance (12,6 vs. 8,5 %)(Papakostas 2008). I et nyt systematisk review har reboxetin vist at

have flere bivirkninger og føre til hyppigere ophør med behandling pga. bivirkninger end placebo, fluoxetin (OR 1,79, 1,06-3,05, P=0,031) og citalopram (OR 4,61, 95% CI 2,15-9,89)(Eyding 2010). En nyere meta-analyse af Cipriani viste desuden, at reboxetin var signikant dårligere accepteret af patienterne end fluoxetin, escitalopram, citalopram, buproprion og sertralin (Cipriani 2009).
 
Agomelatin har vist signifikant færre seksuelle bivirkninger end venlafaxin målt som andelen af  depressive kvinder og mænd, som opnåede min. 1 point forværring på en 44 point skala. For de enkelte domæner var forskellen dog kun signifikant for domænet orgasme dysfunktion for kvinder (Kennedy 2008), og hos raske mænd i forhold til paroxetin (Montejo 2010). Agomelatin har også vist færre seponeringssymptomer end paroxetin (dMontgomery 2004). Til gengæld sås der en dosisrelateret trend for klinisk relevant levertransaminaseforhøjelse for agomelatin i forhold til placebo (>3 x ULN) (EMEA 2008). I et upubliceret studie øgede agomelatin risikoen for død hos Alzheimers patienter markant (16/782 = 2 % vs. 1/327 = 0,3 %) (EMEA 2008).

Pregabalin (400 mg) gav større risiko for svimmelhed end venlafaxin (75 mg) og placebo (22,7 % vs. 14 og 7 %) (Montgomery 2006) (for bivirkninger ved neuropatisk smerte se dette notat).

SNRI indbyrdes
Både duloxetin og venlafaxin (doser > 200 mg) blev i et review vurderet til at være associeret til en øgning i hjertefrekvens og blodtryk, men effekten er ikke dosis-afhængig for duloxetin (Zerjav 2009). Venlafaxin medførte også signifikant større øgning af det systoliske blodtryk end duloxetin i en direkte sammenligning, mens de øvrige kardiovaskulære bivirkninger (bl.a. hjertefrekvens) var på samme niveau (Perahia 2008). Øget svedtendens sås hos 6 %, der fik duloxetin og hos 7-19 % (afhængigt af dosis) af venlafaxin-brugere (Zerjav 2009).
En sammenligning mellem duloxetin (60-120 mg) og venlafaxin (75-225 mg) på angstpatienter over 10 uger medførte signifikant mere kvalme (31,5% vs. 23,2%), fald i libido (6,8 vs. 3,0 %), nedsat appetit (9,9 vs. 8,5%) og gaben (7,4 vs. 3 %) hos duloxetin-brugere, mens venlafaxin-brugere til gengæld havde mere tør mund (17,7 vs. 11,7%), søvnighed (13,4 vs. 11,7%) og træthed (11,6 vs. 7,4%)(Hartford 2007).

Andre antidepressiva
Litium har et snævert terapeutisk vindue og mange bivirkninger, specielt polyuri, tørstfornemmelse, tremor, diarré og vægtøgning. Endvidere thyreoidea-påvirkning og på længere sigt nyrepåvirkning.  
 
Buspiron kan give svimmelhed, hovedpine og kvalme, men virker ikke sederende og påvirker ikke kognitive funktioner.
 

Specielt om selvmord og selvmordstanker
Der er data for og imod risikoen for øget incidens af selvmord og selvmordstanker ved brug af SSRI, fra både epidemiologiske studier og RCT.

Epidemiologiske data
I epidemiologiske studier er der i flere lande, inkl. Sverige, Finland og Danmark, beskrevet en sammenhæng mellem øget udskrivning af antidepressiva og et fald i selvmordshyppigheden i befolkningen (Isacsson 2003; Ohberg 1998; Hall 2003; Rihmer 1998; Søndergaard 2006), omend mangel på data fra unge gør det svært at konkludere noget konkret (Isacsson 2009). Et italiensk studie kunne dog ikke genfinde en sådan sammenhæng (Barbui 2003), og et engelsk retrospektivt kohorte-studie med 220.000 patienter fra almen praksis fandt, at brug af venlafaxin omvendt var associeret med øget risiko for selvmord (OR 2,44-2,85 ift. citalopram og fluoxetin før justering for confounding). Den øgede risiko ift. SSRI’erne faldt dog efter justering for confounding, idet venlafaxinbrugerne også havde flere andre risikofaktorer end brugere af SSRI (bl.a. øget selvmordsaktivitet før behandling med venlafaxin)(Rubino 2007).

RCT
Et canadisk systematisk review over kliniske undersøgelser fra 2005 fandt signifikant flere selvmordsforsøg med SSRI end med placebo (OR 2,28) (Fergusson 2005). I dette studie indgik desuden undersøgelser, hvor SSRI blev givet på andre indikationer end depression. I flere andre undersøgelser har tendensen dog ikke kunne bekræftes (Beasley 1991, Gunnell 2005, Khan 2003, Simon 2006). Dog fandt en norsk undersøgelse, der også poolede upublicerede data med paroxetin, en øget tendens til selvmordsforsøg hos voksne (7 tilfælde mod 1 i 16 studier med 550-916 deltagere), men der var ingen signifkansberegninger (Aursnes 2005).

En uafhængig amerikansk gennemgang af FDA-data har vist, at risikoen kan være aldersbetinget; sammenlignet med placebo er der hos personer < 25 år vist en signifikant øget risiko for selvmord (OR 2,30; 1,04-5,09), en neutral effekt hos 25-64 årige og en nedsat risiko hos ældre over 65 år (OR 0,06; 0,01-0,58) (Stone 2009). For selvmordsstanker alene – såvel som selvmordstanker og selvmord tilsammen - viste studiet ingen signifikante forskelle.

Ligeledes har meta-analyser vist en tendens til flere selvmordstanker hos børn og unge (Whittington 2004; Hammad 2006). En øget risiko hos de yngste grupper kan evt. skyldes, at de nye indikationer for fx SSRI netop berører en yngre målgruppe (bulimi, OCD, angst og PTSD), der dermed bliver mere heterogen (Søndergaard 2006). En anden FDA opgørelse over 477 placebokontrollerede RCT vistse både en beskyttende og en udløsende effekt mht. selvskade og selvmordstanker (Gunnell 2005).

Konklusion om bivirkninger
TCA er de antidepressiva der har flest bivirkninger, hvor specielt antikolinerge og kardielle bivirkninger er hyppigere. Mindre ortostatisk hypotension med nortriptylin end øvrige TCA. Hyponatriæmi ses hyppigere ved SSRI og hypertension og kvalme ved venlafaxin. Reboxetin synes ringere end de fleste øvrige antidepressiva mht. ophør af behandling pga. bivirkninger.
 
Epidemiologiske studier peger generelt på en beskyttende effekt af antidepressiva på selvmord, mens randomiserede kliniske undersøgelser ikke har kunnet vise en sådan effekt, og omvendt tyder på en øget risiko for selvmordsadfærd evt. især hos yngre. På det eksisterende grundlag kan det derfor ikke udelukkes, at SSRI og SNRI i begyndelsen af en behandling, og evt. særligt hos børn og unge < 25 år, kan forværre eller udløse selvmordstanker eller adfærd. Man bør derfor udvise agtpågivenhed i den første tid efter behandlingen er påbegyndt, hvilket medfører, at patienten bør ses mindst 1 gang om ugen i de første uger. Ligeledes må der foretages en individuel risikovurdering ved hver enkelt patient. Venlafaxin bør, pga. flere bivirkninger end SSRI, forbeholdes til patienter med svær depression.

Interaktioner

Flere TCA (bl.a. clomipramin) bør ikke kombineres med isokarboxazid, men ami- og nortriptylin kan. Amitriptylin bør dog ikke gives samtidig med cimetidin og flukonazol. Kombinationen med perfenazin, SSRI, visse antiarytmika, cimetidin og disulfiram hæmmer omsætningen af TCA, men kan anvendes med dosisjustering.
 
Fluoxetin og paroxetin hæmmer begge CYP 2D6 og kan øge serumkoncentrationen med ledsagende bivirkninger af mange antipsykotika og tricykliske antidepressiva samt af fenytoin og karbamazepin, men kombinationen kan dog anvendes ved omhyggelig observation og dosisjustering. Et epidemiologisk studie tyder på, at paroxetin kan nedsætte effekten af tamoxifen med deraf risiko for øget mortalitet (Kelly 2010).  Fluvoxamin bør – pga. CYP 1A2 hæmning – ikke kombineres med klozapin, tizanidin, og protonpumpehæmmere, olanzapin og visse TCA.
 
Der er risiko for hypertensiv krise og serotonergt syndrom ved kombination med MAO-hæmmere og SSRI/SNRI. Formentlig kan triptaner kombineres med SSRI under tæt observation for serotonergt syndrom. For specielt fluoxetin skal ved præparatskift erindres om den lange halveringstid (1-2 uger) for den aktive metabolit norfluoxetin.
 
Venlafaxin, reboxetin, mianserin, mirtazapin, agomelatin og pregabalin (voksne, ikke ældre) har ingen væsentlige interaktioner. Duloxetin har lidt flere interaktioner end venlafaxin, bl.a. kan alkohol øge hepatotoksiciteten og cigaretrygning øge omsætningen af duloxetin. Duloxetin kan desuden sænke nedbrydning af CYP2D6 substrater (risperidon, clozapin)(Zerjav 2009).
 
Saltmangel og diuretika bør undgås sammen med litium, og det samme synes at gælde metyldopa og verapamil. Serotonergt syndrom udvikles lettere, hvis litium kombineres med lægemidler, der påvirker serotininomsætningen, fx SSRI (Baumann 1996).
 
Buspiron bør ikke kombineres med kraftige hæmmere af 3A4 som fx konazoler, erytromycin eller grapefrugtjuice.

Se i øvrigt www.interaktionsdatabasen.dk

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialiter:

• Niels Damsbo (Dansk Selskab for Almen Medicin)
• Ellen Holm (Dansk Selskab for Geriatri)
• Jens Knud Larsen (Dansk Psykiatrisk Selskab)
• Henrik Lublin (Dansk Psykiatrisk Selskab)
• Peter Johannsen (Dansk Neurologisk Selskab)
• Per Hove Thomsen (Dansk Børne- og UngdomsPsykiatrisk Selskab).

Referencer

• Ackerman DL, Greenland S. Multivariate meta-analysis of controlled drug studies for obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 2002;22(3):309-317.
• Albert U, Aguglia E, Maina G et al. Venlafaxine versus clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder: a preliminary single-blind, 12-week, controlled study. J Clin Psychiatry 2002;63:1004-1009.
• Alwan S., Reefhuis J, Rasmussen SA, Olney RS. and Friedman JM. Use of Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors in Pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2007; 356 (26):2684-2692.
• Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord 2000;58:19-36.
• Anderson IM. SSRI’s versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: A meta-analysis of efficacy and tolerability. Depression and Anxiety 1998;7(1):11-17.
• Arroll B, Elley CR, Fishman T, Goodyear-Smith FA, Kenealy T, Blashki G, Kerse N, MacGillivray S. Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD007954. DOI: 10.1002/14651858.CD007954.
• Aursnes, I, Tvete, IF, Gaasemyr J, Natvig B. Suicide attempts in clinical trials with paroxetine randomised against placebo. BMC Medicine 2005;3:14.
• Åberg-Wistedt A, Ågren H, Ekselius L et al. Sertraline versus paroxetine in major depression: clinical outcome after six months of continuous therapy. J Clin Psychopharmacol 2000;20:645-652. Bacaltchuk J, Hay PPJ, Trefiglio R. Antidepressants versus psychological treatments and their combination for bulimia nervosa. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 4. Art. No.: CD003385. DOI:10.1002/14651858.CD003385.
• Barbui C, Campomori A, D’Avanzo B et al. Antidepressant drug use in Italy since the introduction of SSRIs: national trends, regional differences and impact on suicide rates. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1999;34(3):152-6.
• Barbui C, Hotopf M. Amitriptyline versus the rest: Still the leading antidepressant after 40 years of randomized controlled trials. Br J Psychiatry 2001;178:129-144.
• Barbui C, Hotopf M, Freemantle N et al. Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) versus tricyclic antidepressants (TCAs). In: The Cochrane Library, issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
• Beasley CM, Dornseif BE, Bosomworth JC, Rampey AH Jr, Heiligenstein JH, Thompson VL, Murphy DJ and Masica DN. Fluoxetine and suicide: a meta-analysis of controlled trials of treatment for depression. BMJ 1991;303(6809):1058-9.
• Bech P, Cialdella P, Haugh M et al. Metaanalysis of randomised controlled trials of fluoxetine versus placebo and tricyclic antidepressants in the short-term treatment of major depression. Br J Psychiatry 2000;176:421-428.
• Bech P et al. Kompendium i rating scales for affektive lidelser. Hillerød: Psykiatrisk Forskningsenhed, 2004
• Benjamin BO, Einarson T, Einarson A, Boskovic R, O’brien L, Malm H, Bérard A, Koren G. Paroxetine and congenital malformations: Meta-analysis and consideration of potential confounding factors. Clin Ther 2007;29(5):918-926.
• Benkert O, Szegedi A, Kohnen R. Mirtazapine compared with paroxetine in major depression. J Clin Psychiatry 2000;61(9):656-63.
• Bergeron R., Ravindran A, Chaput Y, Goldner E, Swinson R, Ameringen MA, Austin C, Hadrava V. Sertraline and fluoxetine trewatment of obsessive-compulsive disoprder: Results of a double-blinde, 6-month treatment study. J Clin Psychopharmacol 2002;22:148-154.
• Berzewski H, Van Moffeart M, Gagiano CA. Efficacy and tolerability of reboxetine compared with imipramine in a double-blind study in patients suffering from major depressive episodes. Eur Neuropsychopharmacol 1997;7(1):S37-S47.
• Bielski RJ, Ventura D, Chang CC. A double-blind  comparison of escitalopram with venlafaxine XR in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2004;65(9):1190-1196.
• Blier P, Gobbi G, Turtotte JE, Montigny et al. Mirtazapine and paroxetine in major depression: A comparison of monotherapy versus their combination from treatment initiation. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19:457-465.
• Boyer W. Serotonin uptake inhibitors are superior to imipramine and alprazolam in alleviating panic attacks: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 1995;10:45-49.
• Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. Eighth Edition. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 2008
• Bruijn JA, Moleman P, Mulder PG, van den Broek WW, van Hulst AM, van der Mast RC, van de Wetering BJ. A double.blind, fixed blood-level study comparing mirtazapine with imipramine in depressed in-patients. Psychopharmacology 1996;127:231-7.
• Burgess S, Geddes J, Hawton K et al. Lithium for maintenance treatment of mood disorders (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
• Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, Werler MM, Louik C, Jones KL and Mitchell AA. Selective Serotione-reuptake Inhibitors and risk of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. NEJM 2006; 354:579-87.
• (a) Chambers C. Selective serotonin reuptake inhibitors and congenital malformations. BMJ 2009; 339;b3525.
• Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new –generation antidepressants: a multiple treatment meta-analysis. The Lancet 2009:373; 746 – 75
• (a) Cipriani A. Furukawa TA, Signoretti A, Nakagawa A, McGuire H, Churchill R, Barbui C.  Escitalopram versus other antidepressive agents for depression (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD006532. DOI: 10.1002/14651858.CD006532.pub2.
• Danish University Antidepressant Group (DUAG). Citalopram: Clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology 1986;90:131-138.
• Danish University Antidepressant Group (DUAG). Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 1990;18:289-99.
• Danish University Antidepressant Group (DUAG). Moclobemide: a reversible MAO-A-inhibitor showing weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 1993;28:105-116.
• Davidson J, Bose A, Korotzer A et al. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo-controlled, flexible-dose study. Depression and Anxiety 2004;19:234-240.
• Davidson JP, DuPont RL, Hedges D et al. Efficacy, safety, and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999;60(8):528-35.
• Davidson JR, Rothbaum BO, van der Kolk BA et al. Multicenter, double blind comparison of sertraline and placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 2001;58:485-492.
• Davidson JR, Wittchen HU, Llorca, Erickson J et al. Duloxetine treatment for relapse prevention in adults with generalized anxiety disorder: A double-blind placebo-controlled trial. Eu Neuropsych 2008;18:673-681.
• Diav-Citrin O, Schlechtman S, Weinbaum D, Arnon J, Di Gianantonio E, Clementi C, Ornoy A. Paroxetine and fluoxetine in pregnancy: a muliticenter, prospective, controlled study. Reprod Toxicol 2005; 20:459.
• Diav-Citrin O, Schlechtman S, Weinbaum D, Wajnberg R, Avgil M, Gianantonio E, Clementi C, Weber-Gianantinio D, Schaefer C and Ornoy A. Paroxetine and fluoxetine in pregnancy: a prospective, multicentre, controlled observational study. BMJ 2008;66:695-705.
• Eberhard-Gran M, Eskild A and Opjordsmoen S. Treating mood disorders during pregnancy – safety considerations. Drug Safety 2005; 28(8):695-706.
• EMEA’s godkendelse og vurdering af Valdoxan 2008 (Assesment rapport)
  http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/valdoxan/H-915-en6.pdf
• EMEA’s godkendelse og vurdering af Cymbalta 2008 (Assesment rapport, Anxiety) http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cymbalta/Cymbalta-H-572-II-27-AR.pdf
• Emslie GJ, Heiligenstein JH, Wagner KD, Hoog SL, Ernest DE, Brown E et al. Fluoxetine for acute treatment of depression in children and adolescents: A placebo-controlled, randomized clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41(10):1205-1215.
• Emslie GJ, Rush, AJ, Weinberg WA et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry 1997; 54(11):1031-1037.
• Eyding D. et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ 2010;341:c4737doi:10.1136/bmj.c4737.
• FEltner D, Wittchen HU, Kavoussi R, Brock J, Baldinetti F; Pande AC. Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. In Clin Psychopharmacol 2008;23:18-28.
• Fergusson D, Doucette S, Glass KC et al. Association between suicide attempts and selective resotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2005;330:396-399.
• Frank E, Kupfer DJ, Perel JM. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1990:47:1093-1099.
• Friedman MA, Detweiler-Bedell JB, Leventhal HE, Horne R, Keither GI, Miller IW. Combined psychotherapy and pharmacotherapy for the treatment of major depressive disorder. Clin Psychol Prac 2004;11:47-68.
• Gallen CC, Brown MT. Reboxetine, placebo and paroxetine comparison in patients with major depressive disorder: A double-blind, placebo- and comparator-controlled study. Eur Neuropsychopharmacol 2001;11(suppl. 3):S216.
• Gandara Martin L, Aguera Ortiz L, Ferre Navarrete F et al; Grupo GEAA (Grupo de Estudio de las Asociaciones de Antidepresivos). Tolerability and efficacy of combined antidepressant therapy. Actas Esp Psiquiatr 2002;30(2):75-84.
• Gartlehner G, Hansen RA, Thieda P, DeVeaugh-Geiss AM et al. Comparative effectiveness of second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult depression. Comparative Effectiveness Review No. 7, 2007 (www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm)
• Geddes JR, Carney SM, Davis C et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: A systematic review. Lancet 2003;361:653-661.
• Geller D, Cooper TB, Graham DL, Marsteller FA and Bryant DM. Double-blind, placebocontrolled of nortriptyline in depressed adolescents using a "fixed plasma level" design.  Psychopharmacol Bull 1990; 26(1):85-90.
• Geller D, Biederman J, et al. Which SSRI? – a meta-analysis of pharmacotherapy trials in pedeatric obsessive compulsive disorder. Am J Psych 2003; 160(11): 1919-1928.
• Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind clinical trial. J Clin Psychiatry 2002;63:225-231.
• Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Detke MJ, Wiltse C, Mallingckrodt C, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of depression. A double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J of clin psychopharmacology 2004;24 (4):389-399.
• Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: A 24 week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry online ahead of print 2009. DOI:10.4088/JCP.08m04548.
• Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N et al. Comparative efficacy of lithium and amitriptyline in the maintenance treatment of recurrent unipolar depression: a randomised study. J Affective disorders 1996;40:179-90.
• Guaiana G, Barbui C and Hotopf M. Amitripylline versus other types of pharmacotherapy for depression. The Cochrane Database of systematic reviews 2003, Issue 2.
• Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L et al. Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features. J Clin Psychopharmacol 2001;21:425-431.
• Gunnel D, Saperia J, Ashley D. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI’s) and suicide in adults:meta-analysis of drug company data from placebo controlled, randomised controlled trials submitted to the MHRA’s safety review. BMJ 2005;330:385-389.
• Hall WD, Mant A, Mitchell PB, Rendle VA, Hickie IB, McManus P. Association between antidepressant prescribing and suicide in Australia, 1991-2000: trend analysis. British Medicine Journal. 2003;326:1008-1011
• Hale A. et al. Superior antidepressant efficacy of agomelatine vs fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Abstract fra producenten.
• Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psyciatry. 2006;63:332-339.
• Hansen RA, Gartlehner G, Lohr KN, Gaynes BN, Carey TS. Efficacy and safety of second-generation antidepressants in the treatment of major depressive disorder. Ann Int Med 2005; 143:415-426.
• Hartford J et al. Duloxetine as an SNRI treatment for generalized anxiety disorder: results from a placebo and active-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:167-174.
• Heyman I, Mataix-Cols, FIneberg NA. Obsessive-cumpulsive disorder - clinical Review. BMJ 2006;333:424-429.
• Hong CJ, Hu WH, Chen CC et al. A double-blind, randomized, group-comparative study og the tolerability and efficacy of 6 weeks’ treatment with mirtazapine or fluoxetine in depressed Chinese patients. J Clin Psychiatry 2003;64(8):921-26. Ipser JC, Stein Dj, Hawkridge S, Hoppe L. Pharmacotherapy for anxiety disorders in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Isuuse 3, Art. No.; CD005170. DOI: 10.1002/14651858.CD005170.pub2.
• Isacsson G. Prevention av självmord har räddat 2 500 liv på tio år. Läkertidningen. 2003;13;100:1160-1161.
• Iscasson G, Homgran A, Ösby U, Ahlner J. Decrease in suicide amond the individuals treated with antidepressants: a controlled study of antidepressants in suicide. Acta Psychiatr Scand. 2009: DOI: 10.1111/j.1600-0447.2009.01344.x
• Kapczinski FFK, Silva de Lima M, dos Santos Souza JJSS, Batista Miralha da Cunha AABC, Schmitt RRS. Antidepressants for generalized anxiety disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003592. DOI: 10.1002/14651858.CD003592.
• Karlsson I, Godderis J, Lima CADM et al. A randomised, double-blind comparison of the efficacy and safety of citalopram compared to mianserin in elderly, depressed patients with or without mild to moderate dementia. Int J Geriat Psychiatry 2000;15:295-305.
• Kasper S, Baldwin DS, L¨hn SL, Boulenger JP. Superiority of escitalopram to paroxetine in the treatment of depression. Eur Neuropsychopharmacol 2009;19:229-237.
• (a) Kasper S et al. Efficacy of the Novel Antidepressant Agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: A randomized double-blind comparison with sertraline. J Clin Psych 2009.DOI:10.4088/JCP.09m05347blu.
• (b) Kasper S et al. Efficacy of pregabalin and venlafaxine-XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind placebo-controlled 8-week trial. Int Clin Psychopharmacol. 2009; 24:87-96.
• Katona C, Livingston G. How well do antidepressants work in older people? A systematic review of number needed to treat. J Affect Disord 2002;69:47-52.
• Keller MB, Ryan ND, Stroeber M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B et al. Efficacy of Paroxetine in the Treatment of Adolescent Major Depression: A Randomized, Controlled Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40(7):762-772.
• Kelly CM et al.; Selevtive serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population bases cohort study. BMJ 2010;340:c693doi:10.1136/bmj.c693.
• Kennedy SH and Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive diosorders. European Neuropsychopharmacol 2006;16:93-100.
• Kennedy SH et al. A double blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. Journ Clin Psychopharmacol 2008;28:329-33.
• Khan MD, Khan S, Kolts R, Brown WA. Suicide rates in clinical trials of SSRIs, other antidepressants, and placebo: Analysis of FDA Reports. Am J Psych 2003;160;4:790-792
• Khan A, Bose A, Alexopoulos GS, Li D and Gandhi C. Double-blind comparison of escitalopram and duloxetine in the acute treatment of major depressive disorder. Clin Drug Invest 2007; 27:481-492.
• Klauw MM, van der, Wilsson JH, Stricker BH. Drug-associated agranulocytisis: 20 years of reporting in The Netherlands. Am J Hematol. 1998;57:206-11.
• Klysner R, Bent-Hansen J, Hansen HL, Lunde M, Pleidrup E, Poulsen DL, Andersen M and Petersen HEP. Efficacy of citalopram in the prevention of recurrent depression in elderly patients: placebo-controlled study of maintenance therapy. Br J psychiatry 2002;181:29-35.
• Koponen H. Efficacy of duloxetine for the treatment og Generalized Anxity Disorder: Implications for primary care physicians. J Clin Psychiatry 2007;9:100-107. 
• Koren G, Nulman I, Addis A. Outcome of children exposed in utero to fluoxetine: a critical review. Depression and Anxiety 1998;8(suppl. 1):27-31.
• Kupfer DJ, Frank E, Perel JM. Five-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1992;49:769-773.
• Lader M, Stender K, Bürger V et al. Efficacy and tolerability of escitalopram in 12- and 14-week treatment of social anxiety disorder: randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed dose study. Depression and Anxiety 2004;19:241-248.
• Lemoine et al. Improvement in Subjective Sleep in Major Depressive Disorder with a novel antidepressant, agomelatin: Randomized double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007:68;1723-31.
• Lenze EJ, Mulsant BH, Shear MK et al. Efficacy and tolerability of citalopram in the treatment of late-life anxiety disorders: results from an 8-week randomized, placebo-controlled trial. Am J Psychiatr 2005;162:146-150.
• Lepola UM, Loft H, Reines EH. Escitalopram (10-20 mg/day) is effective and well-tolerated in a placebo-comtrolled study in depression in primary care. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:211-217.
• Liebowitz MR, Gelenberg AJ, Munjack D. Venlafaxine extended release vs placebo and paroxetine in social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 2005;62:190-198.
• Liu B, Anderson G, Mittmann N, To T, Axcell T, Shear N. Use of selective serotonin-reuptake inhibitors or tricyclic antidepressants and risk of hip fractures in elderly people. Lancet 1998;351:1303-7.
• Louik C, Lin AE, Werler MM, Hernández-Díaz S. and Mitchell AA. Frist-trimester Use of Selective Serotonin-Reuptake inhibitors and the risk of birth defects. N Engl J Med 2007;356:2675-2683.
• Mackay FJ, Dunn NR, Wilton LV, Pearche GL, Freemantle SN, Mann RD. A comparison of fluvoxamine, fluoxetine, sertralin and paroxetine examined by observational cohort studies. Pharmacoepidemiology and Drug safety. 1997;6:235-246.
• Madsen H. Medicin til gravide og ammende – del 2. Rationel Farmakoterapi 2005;3. Tilgængelig fra internet: http://irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2005/nr_3_marts_2005.htm /17.08.2005.
• Mallick R, Jieling Chen MA, Entsuah AR, Schatzberg AF. Depression-Free Days as a summary measure of the temporal pattern of response and remission in the treatment of major depression: A comparison of venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors and placebo. J Clin Psychiatry 2003;64:321-330.
• Mandoki MW, Tapia MR, Tapia MA, Sumner GS, Parker JL. Venlafaxine in the treatment of children and adolescents with major depression. Psychopharmacol Bull 1997; 33(1):149-154.
• March J, Silva S, Petrycki S, Curry J, Wells K, Fairbank J et al. Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression: Treatment for adolescents with depression Study (TADS) Team. JAMA 2004; 292(7):807-820.
• Martenyi F, Brown EB, Zhang H et al. Fluoxetine versus placebo in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2002;63(3):199-206.
• Medhus A, Heskestad S, Tjemsland L. Mianserin added to tricyclic antidepressants in depressed patients not responding to a tricyclic antidepressant – a placebo-controlled, double-blind study. Nordic Journ Psych. 1994;48:355-358.
• Mittman N, Herrman N, Einarson TR et al. The efficacy, safety and tolerability of antidepressants in late life depression: a meta-analysis. J Affec Disord 1997;46:191-217.
• Moncrieff J, Wessely S, Hardy R. Active placebo versus antidepressants for depression. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1.
• Moncrieff J and Kirsch I. Efficacy of antidepressants in adults. BMJ 2005;331:155-157.
• Montejo AL, Prieto, N, Terleira A, Matias J et al. Better sexual acceptability of agomelatin (25 and 50 mg) compared with paroxetine (20 mg) in healthty male volunteers. An 8-week, placebo-controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX. Journ Psychopharmacol 2010;24(1):111-120.
• Montgomery SA. A meta-analysis of the efficacy and tolerability of paroxetine versus tricyclic antidepressants in the treatment of major depression. Int Clin Psychopharmacol 2001;16:169-178.
• (a) M ontgomery SA, Rasmussen JGC, Tanghøj P. A 24-week study of 20 mg citalopram, 40 mg citalopram, and placebo in the prevention of relapse of major depression. Int Clin Psychopharmacol 1993;8(3):181-98.
• (b) Montgomery SA and Dunbar G. Paroxetine is better than placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Int Clin Psychopharmacol. 1993;8(3):189-95.
• (c) Montgomery SA, Huusom AKT, Bothmer J. A randomised study comparing escitalopram with venlafaxine XR in primary care patients with major depressive disorder. Neuropsychobiology 2004;50:57-64.
• (d) Montgomery et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized double-blind placebo-controlled discontinuation study. Int. Clin. Psychopharmacol. 2004;19:271-80.
• (e) Montgomery SA. Antidepressants and seizures: emphasis on never agents and clinical implications. Int J Clin Practice 2005;59:1435-1440
• Moore N, Verdoux and Fantino B. Prospective, multicentre, randomized, double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in out-patient treatment of major depressive disorder. International Clinical psychopharmacology 2005;20:131-137.
• Möller HJ, Kasper S, Muller H, Kissling W, Fuger J, Ruhrmann S. A controlled study of the efficacy and safety of minaserin and amitryptiline in depressive inpatients. Pharmacopsychiatry 1995;28:249-252.
• National Institute of Clinical Excellence: “Management of depression in primary and secondary care”, 2004 (opdateret 10. maj 2007).
• National Institute for Clinical Excellence. Clinical Guidelines for the Management of Anxiety. Management of Anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care. McIntosh A, Cohen A, Turnbull N, Esmonde L, Dennis P, et al. 2004. Sheffield: University of Sheffiels/London: National Collaborating Centre for Primary Care.
• National Institute for Clinical Excellence. Post-traumatic stress disorder. The management of PTSD in adults and children in primary and secondary care. National Clinical Practice Guideline Number 26. London: Royal College of Psychiatrists and the British Psychological Society. 2005. ISBN 1-904671-25-X.
• National Institute for Clinical Excellence. Obsessive-compulsive disorder: Core interventions in the treatment of obsessive-compulsive disorder and body dysmorphic disorder. National Clinical Practice Guideline Number 31. British Psychological Society and Royal College of Psychiatrists. 2006. ISBN 1-85433 430 1
• Nemeroff CB og Thase ME. A double-blind, placebo-controlled comparison of venlafaxine and fluoxetine treatment in depressed out-patients. Journ Psych Res 2997;41:351-359.
• Nicolini H. et al. Improvement of psychic and somatic symptoms in adult patients with generalized anxiety disorder: examination from a duloxetine, venlafaxine estended-release and placebo-controlled trial. Psych medicine 2009; 29:267-276.
• Nierenberg AA, Papakostas GI, Petersen T. Lithium augmentation of nortriptyline for subjects resistant to multiple antidepressants [brief reports]. J Clin Pharmacol 2003;23(1):92-95
• Nierenberg A et al. Duloxetine versus escitalopram and placebo in the treatment of patients with major depressive disorder: onset of antidepressant action, an non-inferiority study. Curr Med Res Op 2007;23(2):401-416.
• Nonacs R, Cohen LS. Depression during pregnancy: Diagnosis and treatment options. J Clin Psychiatry. 2002;63 Suppl 7:24-30.
• O’Brian L, Einarson TR, Sarkar M, Einarson A and Koren G. Does Paroxetine cause cardiac malformations? Journal Obstet Gynaecology Canada (JOGC) 2008;30(8):696-701.
• Olié JP and Kasper Siegfried. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5HT2C antagonist properties in major depressive disorders. Int Journ Neuropsychopharmacol 2007; 10:661-73.
• Pampallona S, Bollini P, Tibaldi G, Kupelnick B and Munizza C. Combined pharmacotherapy and psychological treatment for depression. Arch Gen Psychiatry 2004;61:714-719.
• Papakostas GI, Fava M. A metaanlysis of clinical trials comparing moclobemide with selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of major depressive disorder. Can J Psychiatry 2006;51:783-790.
• Papakostas GI, Nelson JC, Kasper S og Möller HJ. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18:122-127.
• Parker G. Clinical trials of antidepressant medication producing meaningless results. Brit J Psychiatry 2003;183:102-104.
• Parker G., Roy, K, Wilhelm K, Mitchell P. Assesing the clinical effectiveness of antidepressant therapies. A prospective clinical practice study. J Clin Psyatry 2001;62:117-125. Patkar AA, Bilal L, Masand PS. Pharmacotherapy of depression in pregnancy. Ann Clin Psychiatry 2004;16:87-100.
• Pedersen LH, Henriksen TB, Vestergaard M, Olsen J., Hammer Bech B. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and congenital malformations: population based cohort study. BMJ 2009; 339:b3569:1-6.
• Perahia et al. Duloxetine in the prevention of relapse of major depressive disorder. Double blind controlled study. Brit J psych 2006;188:346-353.
• Perahia et al. A randomized, double-blind comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of patients with major depressive disorders. Journ Psych Res 2008;42:22-34.
• Perahia et al. Duloxetine in the prevention of depressive recurrences: A randomized, double-blind placebo-controlled trial. J Clin psychiatry 2009 70;5:706-716.
• Piccinelli M, Pini S, Bellantuono C et al. Efficacy of drug treatment in obsessive-compulsive disorder. A meta-analytic review. Br J Psychiatry 1995;166:424-443.
• Prien RF, Kocsis JH. Long-term treatment of mood disorders. In: Psychopharmacology, The Fourth generation of progress. Ed.: Bloom FE, Kupfer DJ. 1067-79, 1995
• Rapaport MH, Bose A, Zheng H. Escitalopram continuation treatment prevents relapse of depressive episodes. J Clin Psychiatry 2004;65(1):44-49.
• Reynolds CF, Miller MD, Pasternak RE et al. Treatment of bereavement-related major depressive episodes in later life: A controlled study of acute and continuation treatment with nortriptyline and interpersonal psychotherapy. Am J Psychiatry 1999;156:202-208.
• Richou H, Ruimy P, Charbaut J, Delisle JP, Brunner H, Patris M, Zivkov M. A multicentre, double-blind, clomipramine-controlled efficacy and safety study of Org 3770. Hum Psychopharmacol 1995;10:263-71. 
• Rickels K, Downing R, Schweizer E et al. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder . A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam. Arch Gen Psychiatry 1993;50(11):884-895.
• Rickels K, Pollack MH, Feltner DE et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder. Arch Gen Psych 2005;62:1022-1030.
• Rihmer Z, Rutz W, Pihlgren H, Pestality P. Decreasing tendency of seasonality in suicide may indicate lowering rate of depressive suicides in the population. 1998. Psychiatry Research;81:233-240
• RIISE IS, HOMLM P. Concomitant isocarboxacid/mianserin treatment of major depressive disorder. J Affect Disord 1984; 6:175-179.
• Robert P, Montgomery SA. Citalopram in doses of 20-60 mg is effective in depression relapse prevention: a placebo-controlled 6 month study. Int Clin Psychopharmacol 1995;10(1):29-35.
• Rocca P, Fonzo V, Scotta M et al. Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand 1997;95:444-450.Rubino A, Roskell N, Tennis P, Mines D, Weich S, Andrews E. Risk of suicide during treatment with velafaxine, citalopram, fluoxetine and dothiepin: retrospective cohort study. British Medicine Journal. 2007;334:242(3 february) DIO: 39041.445104.BE.
• Rubino A et al. Risk of suicide during treatment with venlafaxine, citalopram, fluoxetine and dothiepin: retrospective cohort study. BMJ 2007;334:242-245.
• Rynn M et al. Efficacy and safety of duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: A flexible dose, progressive-titration, placebo-controlled trial. Depr and anxiety 2008;25:182-189.
• Schatzberg AF, Kremer C, Rodriguez HE et al. Double-blind, randomized comparison of mirtazapine and paroxetine in elderly depressed patients. Am J Geriatr Psychiatry 2002;10(5):541-59.
• Simon GE, Savarino J, Operskalski B et al. Suicide risk during antidepressant treatment. Am J Psychiatry 2006;163(1):41-47.
• Simon JS, Aguir LM, Kunz LD. Extended-release venlafaxine in relapse prevention for patients with major depressive disorder. J Psychiatri Res 2004;38(3):249-257.
• Smith D, Dempster C, Glanville J et al. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. Br J Psychiatry 2002;180:396-404.
• Soomro GM; Altman DG, Rajagopal S, Oakley Browne M. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) versus placebo for obsessive compulsive disorder (OCD). Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1, Art. Nr: CD001765. DOI:10.1002/14651858.CD001765.pub3.
• (a) Spigset O. Bruk av antidepressiva ved graviditet og amning. Information fra Läkemedelsverket 2004;5:41-43.
• (b) Spigset O, Hägg S. Nya antidepressiva läkemedel under graviditet och amning. Läkartidningen 2004;101(13):1176-1181.
• Stage KB. Younger and Elderly Depressed Inpatients. I) Differences in Symptomatology and diagnostic profile, II) Adverse drug reactions to clomipramine. Ph.D. thesis. Dept. of Psych, Odense University Hospital, Denmark. 1996.
• Stahl SM, Gergel I. Escitalopram in the treatment of panic disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2003;64(11):1322-7.
• Stein SD, Siegfried K, Andersen EW et al. Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder: Analysis of efficacy for different clinical subgroups and symtpom dimensions. Depression and Anxiety 2004:20:175-181.
• Stein DJ, Zungu-Dirwayi N, van der Linden DJH et al. Pharmacotherapy for post traumatic stress disorder (PTSD) (Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2005. Chichester UK: John Wiley & Sons, Ltd.
• Stein DJ, Andersen EW, Tonnoi B, Fineberg N. Escitalopram in obsessive-compulsive disorder:a randomized, placebo-controlled, paroxetine-referenced, fixed-dose, 24 week study. Curr Med Res Opp. 2007;23(4):701-711.
• Stein DJ, Baldwin DS, Baldinetti F, Mandel F. Efficacy of pregabalin in depressive symptoims associated with generalized anxiety disorder: A pooled analysis of 6 studies. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:422-430.
• Stimpson N, Agrawal N, Lewis G. Randomised controlled trials investigating pharmacological and psychological interventions for treatment-refractory depression (Systematic review). Br J Psychiatry 2002;181:284-294.
• Stone M, Laughren T, Jones ML, Levenson M, Holland PC, Hughes A, Hammad TA, Temple R, Rochester G. Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submittes to US Food and Drug Administration. British Medicin Journal. 2009;339:b2880 DOI: 10.1136/bmj.b2008
• Sundhedsstyrelsen. Referenceprogram for unipolar depression hos voksne 2007.
• Terra JL, Montgomery SA. Fluvoxamine prevents recurrence of depression: results of a long-term, double-blind, placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 1998;13:55-62.
• Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: A meta-analysis of original data from 13744 depressed patients. J Clin Psychiatry 1998;59(10):502-8.
• Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001;178:234-241.
• Thase ME, Greenhouse JB, Frank et al. Treatment of major depression with psychotherapy or psychotherapy-phamacotherapy combinations. Arch gen psychiatry 1997; 54:1009-1015.
• Thayssen P, Bjerre M, Kragh-Sørensen P, Møller, M, Petersen OL, Kristensaen CB and LF Gram. Cardiovascular effects of imipramine and nortriptyline in elderly patients. Psychopharmacol 1981;74:360-364.
• Thomsen PH: Obsessive-compulsive disorder: pharmacological treatment. European Child & Adol Psych 2000; 9 (Suppl.1):76-84.
• Trkulja V. Is escitalopram really relevantly suoperior to citalopram in the treatment of major depressive disorder? A meta-analysis of head-to-head reandomized trials. Croatian medical Journal doi: 10.3325/cmj.2010.51.61 (www.cmj.hr/2010/51/1/20162747.htm)
• Tuccori M et al. Safety concerns associated with the use of serotonin reuptake inhibitors and other serotonergic/noradrenergic antidepressants during pregnancy. Clin Therapeutics 2009;31:1426-1453.
• Turner EH, Matthews AM, Linardatos E et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008;358:252-60.
• Usula T, Clavenna A, Zuddas A, Bonati M. Randomised controlled trials of selective serotonin reuptakte inhibitors in treating depression in children and adolescents: A systematic metaanalysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:62-73.
• van der Linden GJH, Stein DJ, van Balkom. The efficacy of the selective serotonin reuptake inhibitors for social anxiety disorder (social phobia): a meta-analysis of randomized controlled trials. Int Clin Psychopharmacol 2000;15(2):15-23.
• Ventura D, Armstrong EP, Skrepnek GH; Haim Erder M. Escitalopram versus sertraline in the treatment of major depressive disorder: a randomized clinical trial. Curr. Med Res. Opin 2007;23(2):245-50.
• Versiani M, Moreno R, et al. Comparison of the effect of mirtazapine and fluoxetine in severely depressed patients. CNS Drugs 2005; 19: 137-146.
• Videbech P. Amning og medikamentel antidepressiv behandling. Ugeskr Læger 2002;164(14):1914-1919.
• Vis P. Duloxetine and venlafaxine-XR in the treatment of major depressive diosorder: A meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Pharmacoter 2005;39:1798-1807.
• Wade et al. A comparative study of the efficacy of acute and continuation treatment with escitalopram versus duloxetine in patients with major depressive disorder. 2007;23(7):1605-1614.
• Wagner KD, Ambrosini P, Rynn MA, Wohlberg C, Yang R, Greenbaum MS et al. Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder. Two randomized controlled trials. JAMA 2003; 290(8):1033-1041.
• Wagner KD, Robb AS, Findling RL, Jin J, Gutierrez MM, Heydorn WE. A randomized, placebo-controlled trial of citalopram for the treatment of major depression in children and adolescents. Am J Psychiatry 2004; 161(6):1079-1083.
• Walsh BT, Seidman SN, SyskoR. Placebo response in studies of major depression: variable, substantial and growing. JAMA 2002;287(14):1840-1847.
• Wogelius P, Nørgaard M, Munk EM, Mortensen PB, Lipworth L, Sørensen HT. Maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of adverse pregnancy outcome. Pharmacoepidem Drug Safety 2005; 14: S72-S73.
• Zerjav S., Tse Gordon and Scott MJW. Review of duloxetine and venlafaxine in depression. Canadian Pharmacists Journal 2009;142:144-152.e6
• Zohar J, Amital D, Miodownik C et al. Double-blinded placebo-controlled pilot study of sertraline in military veterans with posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2002;22(2):190-5.

Institut for Rationel Farmakoterapi 29. juni 2010