ATC-gruppe N03 Antiepileptika

Rekommandationer

Der er ikke fundet afgørende forskelle i effekt af de forskellige antiepileptika i meta-analyser. Rekommandationerne afhænger derfor i høj grad af anfaldstype, bivirkningsprofil, interaktionsrisiko, antallet af daglige doseringer og af hvorvidt patienten er kvinde i den fertile alder. Om præparatet er vist effektivt som monoterapi eller kun som tillægsbehandling har også indflydelse på rekommandationerne.

Til generaliserede anfald rekommanderes valproat og lamotrigin, da effekten ved monoterapi er dokumenteret og bivirkningsprofilen er kendt og acceptabel.

Levetiracetam, topiramat, og zonisamid rekommanderes med forbehold, da der kun findes begrænset dokumentation for effekten, og langtidsbivirkningerne ikke er kendt.

Clobazam, clonazepam, fenobarbital og primidon, rekommanderes også med forbehold, idet forholdet mellem dokumenteret effekt og kendte bivirkninger er mindre gunstigt end for de rekommanderede præparater.

Ethosuximid rekommanderes med forbehold i de særlige tilfælde, hvor der er tale om absencer.

Vigabatrin rekommanderes med forbehold i de særlige tilfælde, hvor der er tale om infantile spasmer. Til øvrige anfaldstyper er vigabatrin ikke rekommanderet på grund af risikoen for irreversibel retinopati.

Carbamazepin, fenytoin, gabapentin, oxcarbazepin, pregabalin og tiagabin rekommanderes ikke til generaliserede anfald, da risikoen for forværring ikke kan udelukkes.

Til fokale anfald rekommanderes oxcarbazepin, lamotrigin og valproat, da effekten ved monoterapi er dokumenteret og bivirkningsprofilen er kendt og acceptabel.

Gabapentin, lacosamid, levetiracetam, pregabalin, tiagabin, topiramat og zonisamid rekommanderes med forbehold, da der kun findes begrænset dokumentation for effekten, og langtidsbivirkningerne ikke er kendt.

Carbamazepin, clobazam, clonazepam, fenobarbital og fenytoin, rekommanderes også med forbehold, idet forholdet mellem dokumenteret effekt, kendte bivirkninger og farmakologiske interaktioner er mindre gunstigt end for de rekommanderede præparater.

Vigabatrin rekommanderes med forbehold i de særlige tilfælde, hvor der er tale om infantile spasmer. Til øvrige anfaldstyper er vigabatrin ikke rekommanderet på grund af risikoen for irreversibel retinopati.

Ethosuximid og primidon og er ikke rekommanderet til fokale anfald, da forholdet mellem dokumenteret effekt og bivirkninger er uhensigtsmæssigt.

Primært generaliserede anfald

Rekommanderet

• Lamotrigin (dog ikke til myoklone anfald)
• Valproat (dog ikke til gravide eller til kvinder i den fertile alder)

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde

• Clobazam
• Clonazepam
• Ethosuximid (kun til absencer)
• Fenobarbital
• Levetiracetam
• Primidon (kun til voksne)
• Topiramat
• Vigabatrin (kun til infantile spasmer)
• Zonisamid

Ikke rekommanderet

• Carbamazepin
• Fenytoin
• Gabapentin
• Oxcarbazepin
• Pregabalin
• Tiagabin

Fokale anfald (simple, komplekse og sekundært generaliserede)

Rekommanderet

• Lamotrigin
• Oxcarbazepin
• Valproat (dog ikke til gravide eller til kvinder i den fertile alder)

Rekommanderet med forbehold

• Carbamazepin
• Clobazam
• Clonazepam
• Fenobarbital
• Fenytoin
• Gabapentin
• Lacosamid
• Levetiracetam
• Pregabalin
• Tiagabin
• Topiramat
• Vigabatrin (kun til infantile spasmer)
• Zonisamid

Ikke rekommanderet

• Ethosuximid
• Primidon

 Nye lægemidler til indplacering:

Retigabin markedsført 16. maj 2011. Se IRF´s egen omtale her

Døgndoser (måldoser og spændvidde)

Markedsførte lægemidler og godkendte indikationer

• Carbamazepin – monoterapi eller tillægsbehandling ved generaliserede og fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
• Clobazam – tillægsbehandling ved generaliserede og fokale anfald
• Clonazepam – generaliserede og fokale anfald
• Ethosuximid – monoterapi ved primært generaliserede anfald, især absencer
• Fenobarbital – generaliserede og fokale anfald
• Fenytoin – generaliserede og fokale anfald 
• Gabapentin – monoterapi eller tillægsbehandling ved fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
• Lacosamid - tillægsbehandling ved fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
• Lamotrigin - monoterapi eller tillægsbehandling ved generaliserede og fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
• Levetiracetam – monoterapi eller tillægsbehandling ved fokale anfald med eller uden sekundær generalisering – tillægsbehandling af juvenil myoklonisk epilepsi med myoklone anfald
• Oxcarbazepin – monoterapi eller tillægsbehandling ved fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
• Primidon – generaliserede og fokale anfald 
• Pregabalin – tillægsbehandling ved fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
• Tiagabin – tillægsbehandling ved fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
• Topiramat – monoterapi og tillægsbehandling ved generaliserede og fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
• Valproat – monoterapi eller tillægsbehandling ved generaliserede og fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
• Vigabatrin – tillægsbehandling ved fokale anfald med eller uden sekundær generalisering – monoterapi ved infantile spasmer
• Zonisamid – tillægsbehandling ved fokale anfald med eller uden sekundær generalisering
   

Effekt

Der er udført sammenlignende studier af 2 eller flere monoterapier med carbamazepin, clobazam, clonazepam, lamotrigin, oxcarbazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon og valproat.

For de fleste add-on behandlinger er der kun udført placebo-kontrollerede studier. Det gælder for lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, tiagabin, topiramat, zonisamid. Gabapentin og vigabatrin som add-on behandling er dog sammenlignet i et enkelt randomiseret studie.

Carbamazepin

I et Cochranereview blev fenobarbitals og carbamazepins effekt på generaliserede tonisk-kloniske anfald eller fokale anfald hos 680 børn og voksne sammenlignet (Tudur Smith 2003). Der blev ikke fundet statistisk signifikant forskel mellem lægemidlerne for effektmålene tid til 12 måneders anfaldsfrihed eller tid til første anfald. Carbamazepins muligt forværrende effekt på primært generaliserede anfald kunne ikke genfindes.
I en tilsvarende oversigt blev effekten af carbamazepin og fenytoin som monoterapi til 551 børn og voksne sammenlignet. Heller ikke her fandtes signifikante forskelle (Tudur Smith 2002).

Clobazam

Monoterapi med clobazam er sammenlignet med carbamazepin og fenytoin til behandling af fokale og primært generaliserede anfald hos børn. Der fandtes ingen signifikante forskelle vedrørende anfaldskontrol mellem de tre grupper (Canadian Study Group for Childhood Epilepsy 1998).
Der foreligger kun én lille ældre randomiseret cross-over undersøgelse af effekten hos voksne – nemlig effekten på katamenial epilepsi. 14 ud af 18 behandlede kvinder foretrak clobazam frem for placebo (Feely 1982).

Clonazepam

Effekten af clonazepam er sammenlignet med carbamazepin i en lille randomiseret undersøgelse. Man fandt ingen forskel i effekten på fokale anfald (Mikkelsen 1981).

Ethosuximid

Et Cochranereview fra 2005 fandt, at evidensen for brug af ethosuximid til behandling af absencer hos børn er dårlig. Den metodologiske kvalitet af de fem inkluderede studier var ringe, og patientantallet lavt (Posner 2005).

Fenobarbital og primidon

25 – 30 % af en primidon-dosis omdannes i kroppen til fenobarbital. Om effekten overvejende skyldes fenobarbital eller andre metabolitter er dog endnu uvist.
I et randomiseret, dobbeltblindet multicenter studie sammenlignede man effekten af carbamazepin, fenytoin, fenobarbital og primidon som monoterapi ved fokale og sekundært primært generaliserede anfald. Der var ingen forskel grupperne imellem når man så på andelen af patienter, der afbrød behandlingen p.g.a. manglende anfaldskontrol (Mattson 1985).

I et Cochrane-review som undersøgte effekten af antiepileptika til neonatale anfald, fandt man ingen signifikant forskel mellem fenobarbital og fenytoin (Booth 2004).

Fenytoin

I et Cochranereview fra 2003 sammenlignede man effekten af fenytoin monoterapi med fenobarbital monoterapi i forbindelse med fokale og primært generaliserede anfald. Man fandt ingen signifikante forskelle mellem lægemidlerne hos de 599 inkluderede mht. tiden til 12 måneders remission eller tiden til første anfald (Taylor 2003).

Gabapentin

Et Cochrane-review fra 1999 (i alt 750 voksne og 247 børn) sammenlignede effekten af gabapentin som tillægsbehandling af refraktære fokale anfald med placebo. Man fandt, at tillæg af gabapentin hos flere medførte, at anfaldsfrekvensen reduceredes med 50 % eller mere (Marson 1999).

Se vigabatrin for resultater af sammenligning af tillægsbehandling.

Lacosamid

Lacosamid er i tre placebo-kontrollerede undersøgelser vist at halvere anfaldsfrekvensen hos ca. 40 %, mod en placeboeffekt på ca. 20 % (Ben-Menachem 2007, Beydoun 2009, Halasz 2006).

Lamotrigin

Lamotrigin som monoterapi er i et Cochrane-review sammenlignet med carbamazepin til behandling af fokale eller primært generaliserede anfald. Der var ingen statistisk signifikant forskel mht. tiden til første anfald (Gamble 2006).

Et Cochrane-review fra 2001 sammenlignede effekten af lamotrigin med placebo som tillægsbehandling af refraktære fokale anfald. Man fandt, at hos de 199 børn og 559 voksne hos hvem der var angivet anfaldsfrekvens før randomisering, var der signifikant flere i lamotrigin-gruppen, der oplevede en anfaldsreduktion på 50 % eller mere (Ramaratnam 2001).

Levetiracetam

I et Cochranereview fra 2001 sammenlignede man effekten af levetiracetam med placebo som tillægsbehandling af refraktære fokale anfald. Her fandt man, at hos de 1023 (teenagere og voksne) inkluderede, var der signifikant flere (OR 3,81 [2,78 - 5,22]) i levetiracetam-gruppen end i placebogruppen, som fik reduceret deres anfaldsfrekvens med 50 % eller mere (Chaisewikul 2001).

Oxcarbazepin

Som monoterapi er effekten af oxcarbazepin undersøgt over for fenytoin i et Cochranereview. Det var ikke på baggrund af de inkluderede studier muligt at konkludere, om oxcarbazepin var inferior, ekvivalent eller superior i forhold til fenytoin ved sammenligning af tid til 6, 12 eller 24 måneders remission, samt tid til første anfald (Muller 2006).

I et Cochranereview fra 2000 sammenlignede man effekten af oxcarbazepin med placebo som tillægsbehandling af refraktære fokale anfald. Her fandt man, at hos de 961 (børn og voksne) inkluderede, var der signifikant flere i oxcarbazepin-gruppen end i placebogruppen, som fik reduceret deres anfaldsfrekvens med 50 % eller mere (Castillo 2000).

Pregabalin

Et Cochranereview over effekten af pregabalin sammenlignet med placebo som tillægsbehandling af refraktære fokale anfald er under udarbejdelse (Lozsadi 2006).

Effekten af pregabalin som tillæg til eksisterende behandling er sammenlignet med placebo. Der er udført tre studier varende 11-12 uger med i alt 1052 voksne patienter med refraktære fokale anfald. Der blev fundet signifikant effekt på det primære effektmål. NNT for doserne 150 mg, 300 mg og 600 mg var hhv. 5, 4 og 3 målt som andel patienter med mindst 50 % reduktion i antallet af anfald (Brodie 2004).

Tiagabin

I et Cochranereview fra 2002 sammenlignede man effekten af tiagabin med placebo som tillægsbehandling af refraktære fokale anfald. Her fandt man, at hos de 858 (teenagere og voksne) inkluderede, var der signifikant flere (RR 3,16 [1,97 – 5,07]) i tiagabin-gruppen end i placebogruppen, som fik reduceret deres anfaldsfrekvens med 50 % eller mere (Pereira 2002).

Topiramat

I et Cochranereview fra 2002 sammenlignede man effekten af topiramat med placebo som tillægsbehandling af refraktære fokale anfald. Her fandt man, at hos de 1049 (børn og voksne) inkluderede, var der signifikant flere (RR 3,32 [2,52 – 4,39]) i topiramat-gruppen end i placebogruppen, som fik reduceret deres anfaldsfrekvens med 50 % eller mere (Jette 2002).

Valproat

Sammenlignet med valproat er carbamazepin signifikant bedre til behandling af fokale anfald når man ser på effektmålet tid til første anfald. For de øvrige effektmål (tid til 12 måneders anfaldsfrihed, samt tid til første primært generaliserede anfald) sås ingen forskel mellem de to lægemiddelstoffer (Marson 2000).

Der sås ingen signifikante forskelle i de samme effektmål ved sammenligning af valproat og fenytoin (Tudur Smith 2001).

Vigabatrin

I en randomiseret undersøgelse af vigabatrin versus gabapentin som tillægsbehandling af fokale anfald, oplevede sammenlignelige andele af patienterne en anfaldsreduktion på 50 % eller mere (Lindberger 2000).

Zonisamid

I et Cochranereview fra 2005 sammenlignede man effekten af zonisamid med placebo som tillægsbehandling af refraktære fokale anfald. Her fandt man, at hos de 850 (voksne og teenagere) inkluderede, var der signifikant flere (RR 2,35 [1,74 – 3,17]) i zonisamid-gruppen end i placebogruppen, som fik reduceret deres anfaldsfrekvens med 50 % eller mere (Chadwick 2005).

Bivirkninger

De fleste antiepileptika kan ved for høj dosering give anledning til øget anfaldshyppighed. Andre bivirkninger er bloddyskrasier, udslæt, synsforstyrrelser, elektrolytforstyrrelser, vægtændring, sedation, kognitive bivirkninger, gastrointestinale bivirkninger, adfærdsforstyrrelser, hovedpine og svimmelhed. For vigabatrin desuden irreversibel retinopati.

Adskillige undersøgelser har betragtet behandlingsophør som en markør for forekomsten af bivirkninger, men resultaterne er inkonsistente:

Behandling med carbamazepin blev signifikant sjældnere afbrudt end behandling med fenobarbital (Tudur Smith 2003), men blev tolereret på samme niveau som fenytoin (Tudur Smith 2002) og valproat (Marson 2000). Behandlingen med carbamazepin blev afbrudt signifikant oftere end behandling med lamotrigin (Gamble 2006).

Fenobarbiton-behandling blev signifikant oftere afbrudt end behandling med fenytoin (Taylor 2003).

Der var signifikant flere patienter, som afbrød behandling med primidon end carbamazepin, fenytoin eller fenobarbital  på grund af bivirkninger (Mattson 1985).

Der findes ingen signifikant forskel på hyppigheden af afbrudte behandlinger med valproat og fenytoin (Tudur Smith 2001).

I praksis er det risikoen for kognitive og adfærdsmæssige bivirkninger, langtidsbivirkninger og kroniske bivirkninger (de enzyminducerende præparater fenytoin, fenemal, primidon og carbamazepin), afhængighed/tolerans (clonazepam  og clobazam) og irreversibel retinopati (vigabatrin) der medfører, at nogle præparater enten rekommanderes med forbehold eller ikke rekommanderes.

Graviditet

Mange patienter med epilepsi er kvinder i den fertile alder. Det vides, at forekomsten af misdannelser og kognitive problemer er større hos børn af mødre med epilepsi. Hvorvidt dette skyldes sygdommen selv, anfaldshyppigheden, socio-økonomiske faktorer eller de antiepileptiske lægemidlers teratogenicitet har været diskuteret.

Et Cochrane-review fra 2004 viste, at behandlede mødre oftere får børn med medfødte misdannelser end ubehandlede og at behandling med flere antiepileptiske præparater og med antiepileptiske præparater i høje doser (med deraf følgende høje plasmakoncentrationer) medfører større risiko for misdannelser (Adab 2004). Studiet forsøgte at belyse den relative risiko for misdannelser og kognitive problemer hos kvinder i behandling med antiepileptiske præparater sammenlignet med baggrundsbefolkningen, at belyse den relative risiko ved behandling sammenlignet med ingen behandling og at belyse de relative risici ved specifikke monoterapi-regimer og specifikke tillægsregimer. Der kunne dog ikke drages solide konklusioner, da de inkluderede studier var små og af dårlig kvalitet.

Det er specialisternes holdning, at et effektivt behandlingsregime fortsættes når graviditet planlægges eller erkendes. Valproat bør dog i videst muligt omfang undgås til gravide, eller kvinder i den fertile alder.

Interaktioner

I Interaktionsdatabasen er der identificeret klinisk relevante interaktioner med gestagener og østrogener for carbamazepin, lamotrigin, oxcarbazepin, fenobarbital, fenytoin og topiramat. Interaktionerne kan have betydning for kvinder, som anvender p-piller.

Generisk substitution og bioækvivalens

Alle generika rekommanderes på samme niveau som det originale præparat. Der bør måles serumkoncentrationer, hvis en patient oplever hyppigere anfaldsfrekvens eller øget forekomst af bivirkninger efter generisk substitution.

Ved høj dosering af lamotrigin, hvor serumkoncentrationen er højere end 30 mikromol/l, anbefales generisk substitution dog ikke.

De to oxcarbazepin-præparater på det danske marked er ikke substituerbare.

Udarbejdet af IRF med bistand fra følgende eksterne eksperter

• Anne Sabers – Dansk Neurologisk Selskab
• Merete Karlsborg – Dansk Neurologisk Selskab
• Hans Christian Jacobsen– Dansk Pædiatrisk Selskab
• Peter Uldall– Dansk Epilepsi Selskab
• Dansk Selskab for Almen Medicin har valgt ikke at udpege en repræsentant til gruppen.

Referencer

• Adab N, Tudur Smith C, Vinten J, Williamson PR, Winterbottom JB. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD004848. DOI: 10.1002/14651858.CD004848.
• Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, Abou-Khalil B, Doty P and Rudd GD. Efficacy and Safety of Oral lacosamide as Adjunctive Therapy in Adults with Partial-Onset Seizures. Epilepsia 2007; 48(7):1308-17.
• Beydoun A, D’Souza J, Hebert D and Doty P. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev. Neurother. 2009; 9(1):33-42.
• Booth D, Evans DJ. Anticonvulsants for neonates with seizures. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD004218. DOI: 10.1002/14651858.CD004218.pub2.
• Brodie MJ. Pregabalin as adjunctive therapy for partial seizures. Epilepsia 2004; 45: S19-27.
• Castillo S, Schmidt DB, White S. Oxcarbazepine add-on for drug-resistant partial epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 3. Art. No.: CD002028. DOI: 10.1002/14651858.CD002028.
• Chadwick DW, Marson AG. Zonisamide add-on for drug-resistant partial epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD001416. DOI: 10.1002/14651858.CD001416.pub2.
• Chaisewikul R, Privitera MD, Hutton JL, Marson AG. Levetiracetam add-on for drug-resistant localization related (partial) epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD001901. DOI: 10.1002/14651858.CD001901.
• Gamble CL, Williamson PR, Marson AG. Lamotrigine versus carbamazepine monotherapy for epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD001031. DOI: 10.1002/14651858.CD001031.pub2.
• Halasz P, Kalviainen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Rosenow F, Doty P and Sullivan T. Lacosamide: efficacy and safety as oral adjunctive therapy in adults with partial seizures. Epilepsia 2006;47(supl 4):3 (abstract)
• Jette NJ, Marson AG, Hutton JL. Topiramate add-on for drug-resistant partial epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD001417. DOI: 10.1002/14651858.CD001417.
• Lindberger M, Alenius M, Frisen L, Johannessen SI, Larsson S, Malmgren K, Tomson T. Gabapentin versus vigabatrin as first add-on for patients with partial seizures that failed to respond to monotherapy: a randomized, double-blind, dose titration study. GREAT Study Investigators Group. Gabapentin in Refractory Epilepsy Add-on Treatment. Epilepsia. 2000 Oct; 41 (10): 1289-95
• Lozsadi D, Bate L, Hutton JL, Marson AG. Pregabalin add-on for drug-resistant partial epilepsy. (Protocol) The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005612. DOI: 10.1002/14651858.CD005612.
• Marson AG, Kadir ZA, Hutton JL, Chadwick DW. Gabapentin add-on for drug-resistant partial epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 1999 Issue 1 Art. No.: CD001415. DOI: 10.1002/14651858.CD001415
• Marson AG, Williamson PR, Hutton JL, Clough HE, Chadwick DW. Carbamazepine versus valproate monotherapy for epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2000 Issue 3 Art. No.: CD001030. DOI: 10.1002/14651858.CD001030
• Mattson RH et al. Comparison of Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin, and Primidone in Partial and Secondarily Generalized Tonic-Clonic Seizures. N Engl J Med 1985; 313: 145-51
• Mikkelsen B, Berggreen P, Joensen P, Kristensen O, Kohler O, Mikkelsen BO. Clonazepam (Rivotril) and carbamazepine (Tegretol) in psychomotor epilepsy: a randomized multicenter trial. Epilepsia. 1981 Aug; 22 (4): 415-20.
• Muller M, Marson AG, Williamson PR. Oxcarbazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003615. DOI: 10.1002/14651858.CD003615.pub2.
• Pereira J, Marson AG, Hutton JL. Tiagabine add-on for drug-resistant partial epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD001908. DOI: 10.1002/14651858.CD001908.
• Posner EB, Mohamed K, Marson AG. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD003032. DOI: 10.1002/14651858.CD003032.pub2.
• Ramaratnam S, Marson AG, Baker GA. Lamotrigine add-on for drug-resistant partial epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD001909. DOI: 10.1002/14651858.CD001909.
• Taylor S, Tudur Smith C, Williamson PR, Marson AG. Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy for partial onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD002217. DOI: 10.1002/14651858.CD002217.
• Tudur Smith C, Marson AG, Williamson PR. Phenytoin versus valproate monotherapy for partial onset seizures and generalized tonic-clonic seizures. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2001 Issue 4. Art. No.: CD001769. DOI: 10.1002/14651858.CD001769.
• Tudur Smith C, Marson AG, Clough HE, Williamson PR. Carbamazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 2. Art. No.: CD001911. DOI: 10.1002/14651858.CD001911.
• Tudur Smith C, Marson AG, Williamson PR. Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2003 Issue 1. Art. No.: CD001904. DOI: 10.1002/14651858.CD001904.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 6. juli 2009