ATC-gruppe N02A, N03A og N06A - Neuropatiske smerter

Rekommandation

• De Tricykliske antidepressiva (TCA) amitriptylin, nortriptylin, impipramin og klomipramin rekommanderes pga. ligeværdig dokumenteret effekt mod neuropatiske smerter. Øvrige TCA og tetracykliske antidepressiva rekommanderes ikke.
• Venlafaxin og duloxetin rekommanderes som indbyrdes ligeværdige alternativer og som ligeværdigt alternativ til TCA, men effekten er lidt mindre end for TCA.
• Gabapentin og pregabalin rekommanderes som indbyrdes ligeværdige, og som ligeværdigt alternativ til TCA, men effekten er mindre end for TCA.
• Tramadol rekommanderes, da effekten er på niveau med de andre rekommanderede stoffer.

Følgende rekommanderes med forbehold:

• Carbamazepin rekommanderes udelukkende ved trigeminusneuralgi, og derfor med forbehold.
• Lamotrigin rekommanderes udelukkende ved centrale smerter, og derfor med forbehold.
• SSRI-præparaterne har ringe effekt og rekommanderes derfor ikke. 
• Stærke opioider rekommanderes med forbehold, da  risikoen for bivirkninger og toleranceudvikling er højere end for alternativerne. Præparatvalg fremgår af rekommandationerne for stærke opioider.Der er ikke holdepunkter for forskelle.
• Capsaicin plaster rekommanderes med forbehold da der ikke er vist konsistent effekt, og at effekten i bedste fald er meget beskeden. Capsaicin skal kun anvendes til perifere neuropatiske smerter i et velafgrænset hudområde, hvor der ikke opnås tilstrækkeligt effekt eller der er uacceptable bivirkninger af peroral behandling.
• Lidokain plaster rekommanderes med forbehold til postherpetisk neuropati med allodyni, da evidensen er sparsom.

Lægemidler markeret med * har ikke tilskud til behandling af neuropatiske smerter.

Rekommanderet (med ækvieffektiv dosis)

Tricykliske antidepressiva

Amitriptylin 75 mg
Klomipramin 75 mg
Imipramin 75 mg
Nortriptylin 75 mg
 
Andre antidepressiva

Venlafaxin 150 mg
Duloxetin 60 mg

 
Antiepileptika

*Gabapentin 2.400 mg
*Pregabalin 300 mg

 
Opioider

Tramadol 300 mg

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde

Opioider

Stærke opioider (For præparatvalg: se rekommandationer for opioider)
 
Antiepileptika

Carbamazepin  600 mg (kun ved trigeminusneuralgi)
Lamotrigin  300 mg (kun ved centrale smerter)

Lokaltvirkende

*Capsaicin plaster
*Lidokain plaster

Ikke rekommanderet

De øvrige analgetika, antidepressiva (herunder bl.a. SSRI-præparaterne) og antiepileptika rekommanderes ikke til behandling af neuropatiske smerter.

Baggrundsnotat

Lægemidler
Effekt
Bivirkninger
Interaktioner
Særlige forhold
Forfattere
Referencer

Lægemidler

Notatet gennemgår dokumentationen for behandling af neuropatiske smerter med lægemidler indenfor følgende grupper:

• Antidepressiva (N06A)
• Antiepileptika (N03A)
• Opioider (N02A).
• Lokaltvirkende midler (capsaicin, lidokain) (N01B)

Effekt

Ved søgning på ”neuropathic pain”  er der fundet en række Cochrane-reviews:

Antidepressiva (Sarto 2010)

• Litteratursøgningen  inkluderede i alt 61 studier med i alt 3.293  patienter. Duloxetin indgik ikke i søgningen.
• Tricykliske antidepressiva (TCA) blev generelt fundet effektive med et NNT på 3,6 (95% CI 3-4,5) for opnåelse af min. moderat effekt. Der var ikke signifikant forskel mellem de enkelte TCA. Amitriptylin er generelt bedst dokumenteret, men NNT er ikke forskellig fra imipramin.
• TCA var effektiv ved diabetisk (NNT 1,3 for god effekt) og postherpetisk (NNT 2,2 for god effekt) neuropatisk smerte, men ikke ved HIV-relateret neuropatisk smerte.
• Klomipramin og nortriptylin var mere effektive end placebo ved central smerte og klomipramin var mere effektiv end nortriptylin.
• Der var begrænset evidens for effekten af SSRI (fluoxetin, paroxetin og citalopram).
• For venlafaxin fandt man 3 studier, hvorfra NNT for min. moderat effekt kunne beregnes til 3,1 (2,2-5,1) 

Gabapentin (Moore 2011)

• Der blev inkluderet 29 studier med i alt 3.571 patienter, som blev behandling med min. 1200 mg gabapentin daglig.
• Gabapentin var mere effektivt end placebo med NNT 5,8 (4,8-7,2) for opnåelse af min. moderat effekt.

Carbamazepine (Wiffen 2011)

• Litteratursøgningen inkluderede 15 studier med i alt 629 patienter.
• Otte af studierne gjaldt trigeminusneuralgi. NNT var 1,7 (1,3-2,2) baseret på to studier med i alt kun 47 carbamazepinbehandlede patienter
• Der var for få data for at kunne vurdere NNT ved diabetisk neuropati.
• Der konkluderes at der er evidens for effekt carbamazepin, men studierne er små.

Lamotrigine (Wiffen 2011)

Litteratursøgingen inkluderede 11 referencer med ialt 1511 patienter, og fandt ingen overbevisende evidens for effect af lamotrigin. Dette var baseret på studier af både centrale og perifere neuropatiske smerter samt trigeminusneuralgi.

• I et studie på 92 patienter var lamotrigin effektiv ved HIV-relateret neuropatisk smerte (Simpson 2003).
• I et studie med kun 27 patienter med post-apopleksismerter responderede 12 patienter på behandlingen (Vestergaard 2001).

Topiramat (Thienel 2004)

• I 3 studier fandt man ingen signifikant effekt af topiramat ved smertefuld diabetisk polyneuropati (Thienel 2004).

Pregabalin (Moore 2009)

• Der blev fundet 19 studier med i alt 7003 patienter. Doserne varierede fra 150-600 mg daglig, og 150 mg blev generelt fundet ineffektivt. Den bedst opnåede NNT for min 50% smertereduktion ved pregabalin 600 mg overfor placebo var: NNT=3,9 (3,1-5,1) ved postherpetisk neuropati, NNT=5,0 (4,0-6,6) ved diabetisk neuropati, NNT=5,6 (3,5-14) for central smerte og NNT=11 (7,1-21) ved fibromyalgi.
• Der blev ikke fundet klar evidens for effekten af pregabalin som postoperativ smertebehandling.

Duloxetine (Lunn 2009)

• Der blev inkluderet 6 studier med i alt 220 patienter. I 3 studier med patienter med diabetisk neuropati var NNT=6 (5-10) for min 50% smertereduktion efter 12 uger for duloxetin 60 mg overfor placebo.  I 3 studier med fibromyalgipatienter var NNT=8 (5-17) efter hhv. 12 og 28 uger.

Tramadol (Duehmke 2006)

• Der blev fundet 7 studier. NNT for mindst 50% smertereduktion sammenlignet med placebo blev estimeret til 3,8 (2,8-6,3).
• I 1 studie på 45 patienter reducerede tramadol 2-400 mg højsignifikant både smerte, paræstesier og allodyni hos patienter med smertefuld polyneuropati (Sindrup 1999).
• I 1 studie på 131 patienter var tramadol (gennemsnitlig dosis 210 mg) signifikant bedre end placebo ved diabetisk neuropatisk smerte (17). Effekten opretholdes tilsyneladende i mindst 6 måneder (Harati 2000).

Ved søgning forskellige opioider er der fundet følgende:

 Oxycodon

• I to studier over diabetisk (Watson 2003, Gimbel 2003) og i et studie over posttherpetisk (Watson 1998) neuropatisk smerte var oxycodon CR bedre end placebo. Oxycodondosis var forholdsvis høj 80-120 mg daglig.

Morfin

• I 1 lille studie (57 patienter) sammenlignedes morfin (maks. 120 mg, snit 45 mg), gabapentin (maks. 3.200 mg) og kombinationen af morfin (maks. 60 mg, snit 34 mg)+gabapentin (maks. 2.400 mg) med aktiv placebo (lorazepam). I kombinationsgruppen reduceredes smerten med 20 % sammenlignet med placebo, mens de øvrige grupper ikke adskilte sig signifikant fra placebo i primære effektmarkører (Gilron 2005).

Methadon

I et randomiseret studie med 18 patienter var methadon (10 mg x 2) bedre end placebo hos patienter med neuropatisk smerte (Morley 2003).

Lokaltvirkende midler

Lokaltvirkende midler i form af plastre kan anvendes til behandling af neuropatiske smerter som er afgrænset til et specifikt hudområde. På markedet findes capsicain plaster, som er godkendt til behandling af perifere neuropatiske smerter hos non-diabetiske voksne og lidokain plaster som er godkendt til postherpetisk neuropati. I praksis har begge stoffer ikke vist konsistent effekt. I bedste fald opnås en beskeden effekt hos patienter med postherpetisk neuropati.

For capsicain fandt man i et studie, sammenlignet med komperator som indholdte 200 gange mindre capsicain (8% vs. 0,04%)  NNT=11 for min 50% smertereduktion. I et andet studie var der ikke signifikant effekt (Qutenza præparatanmeldese).

For lidokain findes i et studie en signifikant forskel fra placebo, men ved alle måletidspunkter var effekten mindre end den angivne mindste kliniske relevante forskel på 15 mm (Versatis præparatanmeldelse). Et Cochranereview fra 2007 konkluderede, at der er manglende evidens for at anvende lidokain som førstevalg ved postherpetisk neuropati med alodyni (Khalic 2007) 

   
Effektsammenligninger mellem præparatgrupper

• I 4 mindre studier blev der ikke fundet forskel i effekten mellem TCA og antiepileptika  på hverken diabetisk neuropati eller smerter efter apopleksi (Sarto 2010).
• Tramadol 600 mg var i et studie mindst lige så effektiv som klomipramin 100 mg ved postherpetisk neuralgi (Sarto 2010)
• I 1 lille studie (kun 40 patienter) sammenlignedes venlafaxin 225 mg, imipramin 150 mg og placebo ved smertefuld polyneuropati. Der var ikke signifikant forskel mellem venlafaxin og imipramin. NNT for moderat eller bedre smertelindring var 5,2 for venlafaxin og 2,7 for imipramin (Sindrup 2003).
• I 1 studie var der ikke signifikant forskel på amitriptylin 60 mg og gabapentin 1.600 mg), men en svag tendens sås til fordel for amitriptylin (Morello 1999).
• I 1 ikke-publiceret studie med pregabalin 600 mg og amitriptylin 75 mg daglig fandtes kun signifikant effekt af amitriptylin (NNT=6) og ikke af pregabalin over for placebo (NNT=10 NS) (IRF Lyrica 2004).
• I 1 studie sammenlignedes opioider (morfin 91 mg eller metadon 15 mg) med TCA (fx nortriptylin 89 mg eller desipramin 63 mg) hos 76 patienter med postherpetisk neuralgi. Der sås en ikke-signifikant tendens til fordel for opiaterne (Raja 2002).

Bivirkninger

Lægemiddelgrupperne har forskellige typer af bivirkninger, som gør det vanskeligt at sammenligne hyppigheden af bivirkninger mellem stofferne. I en artikel (Sindrup 2005a) har man sammenlignet tolerabiliteten i form af numbers needed to harm (NNH) for dropout, på trods af,  at studierne og de inkluderede patienter er meget forskellige, hvilket går sammenligningen vanskelig. Der er endvidere meget store overlap mellem konfidensintervallerne, hvorfor der ikke kan drages en entydig konklusion.

• TCA 13,6 (9,8-22,5)
• SNRI 15,8 (9,9-38,6)
• SSRI 19,0 (8- uendelig)
• Pregabalin/gabapentin 17,8 (12-30)
• Tramadol 18 (10-162)
• Morfin/oxycodon 9,0 (6-18).

I nyere Cohranereviews findes et større NNH for ophør pga. bivirkninger 28 for amitriptylin (NNH=28), mens NNH for venlafaxin var på samme niveau som ovenfor angivet (NNH=16) (Sarrto 2010). I et cochranerewiew for tramadol fandt man NNH=8,3 (5,6-17) (Duehmke 2006).

For de lokaltvirkende midler ses udelukkende lokale bivirkninger på apllikationsstedet. For capsicain primært i form af forbigående brændende fornemmelse, der forsøges dæmpet ved indledningsvis at smøre det implicerede hudområde med lidokain. For både capsicain og lidokain plaster ses bivirkninger i form af kløe, udslæt og irritation. 

Interaktioner

• Tramadol interagerer med SSRI-præparater, venlafaxin og warfarin, men kombinationerne kan anvendes.
• For interaktioner i øvrigt henvises til baggrundsnotater for antidepressiva og opioider og antiepileptika.

Særlige forhold

TCA er kontraindicerede til patienter med hjertesvigt og indenfor de første 5 måneder efter myokardieinfarkt.

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Flemming W. Bach (Dansk Neurologisk Selskab)
• Lena Lunddorf (Dansk Selskab for Palliativ Medicin)
• Marianne Metz Mørch(Dansk Selskab for Geriatri)
• Michael Kamp-Jensen (Dansk Selskab for Intern Medicin)
• Mogens Pfeiffer Jensen (Dansk Reumatologisk Selskab)
• Mogens Wernberg (Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv medicin)

 Referencer

• Duehmke RM, Hollingshead J, Cornblath DR. Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3.
• Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305.
• Gilron I, Bailey JM, Tu D et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005;352:1324-34.
• Gimbel JS, Richards P, Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2003;60:927-34.
• Harati Y, Gooch C, Swenson M et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998;50:1842-6.
• Harati Y, Gooch C, Swenson M et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy. J Diabetes Complications 2000;14:65-70.
• Institut for Rationel Farmakoterapi. Præparatnyt.  Lyrica (pregabalin). 25. oktober 2004.
• Khaliq W, Alam S, Puri NK. Topical lidocaine for the treatment of postherpetic neuralgia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.
• Lunn MPT, Hughes RAC, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy or chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009
• McCleane G. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999;83:105-7.
• Morello CM, Leckband SG, Stoner CP et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999;159:1931-7.
• Morley JS, Bridson J, Nash TP et al. Low-dose methadone has an analgesic effect in neuropathic pain: a double-blind randomized controlled crossover trial. Palliat Med 2003;17:576-87.
• Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009
• Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011
• Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2002;59:1015-21.Reuben SS, Makari-Judson G, Lurie SD. Evaluation of efficacy of the perioperative administration of venlafaxine XR in the prevention of postmastectomy pain syndrome. J Pain Symptom Manage 2004;27:133-9.
• Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 11.
• Simpson DM, McArthur JC, Olney R et al. Lamotrigine HIV Neuropathy Study Team.  Lamotrigine for HIV-associated painful sensory neuropathies: a placebo-controlled trial. Neurology 2003;60:1508-14.
• Sindrup SH, Andersen G, Madsen C et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999;83:85-90.
• Sindrup SH, Bach FW, Madsen C et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003;60:1284-9.
• Rowbotham MC, Goli V, Kunz et al. Venlafaxine extended release in treatment of painful diabetic neuropati: a double-blind placebo-controlled study. Pain 2004; 110: 697-706.
• a Sindrup SH. Farmakoterapi ved neuropatiske smerter. Rationel Farmakoterapi nr. 10 2005 (uforkortet version).
• Thienel U, Neto W, Schwabe SK et al. Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurol Scand 2004;110:221-31.
• Vestergaard K, Andersen G, Gotttrup H et al. Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized controlled trial. Neurology 2001; 56: 184-90.
• Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003;105:71-8.
• Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998;50:1837-41.
• Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Carbamazepine for acute and chronic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. 
• Wiffen PJ, Derry S, Moore RA. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2 .
• Yucel A, Ozyalcin S, Koknel Talu G et al. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain 2005;9:407-16.

Institut for Rationel Farmakoterapi 27. oktober 2011.