ATC-gruppe M04 - Midler mod artritis urica

Baggrundsnotat

Lægemidler
Effekt
Bivirkninger
Interaktioner
Særlige forhold
Forfattere
Referencer

Lægemidler

Der er to urica-anfaldsforebyggende lægemidler på markedet: det uratsyntesehæmmende middel allopurinol og det urikosuriske middel probenecid. Til lægemiddelgruppen hører også det ikke markedsførte præparat colchicin, som kan anvendes som alternativ til NSAID ved akut urica-anfald og ved behov for anfaldsprofylakse i forbindelse med opstart af behandling med allopurinol eller probenecid. Colchicin kan fremstilles magistrelt og anvendes primært, når der er kontraindikationer mod eller utilstrækkelig effekt af NSAID.

Effekt

A. Systematiske reviews

Litteraturen er meget begrænset. Der er ingen systematiske reviews (2).

B. RCT’s

• Der er ingen RCT’s, der sammenligner stofferne indbyrdes.
• Der er ingen RCT’s, der vurderer effekten af allopurinol eller probenecid ved arthritis urica (2).
• En lille RCT viste, at colchicin mindsker smerter ved akut arthritis urica sammenlignet med placebo. 2/3 af patienterne i colchicingruppen og 1/3 af patienterne i placebogruppen var forbedrede efter 48 timer. Alle patienter i colchicingruppen udviklede diarré efter ca. 24 timer. Hos de fleste kom bivirkningen før den tilsigtede effekt (3).
• En placebokontrolleret RCT viste, at colchicin effektivt reducerer risikoen for og sværhedsgraden af nye urica-anfald hos patienter med kronisk arthritis urica i de første 6 måneder efter opstart af allopurinol (gennemsnitligt fra 3 anfald til 0,5 anfald) (4).

C. Ifølge Lægemiddelkataloget

Allopurinol: Indgift af dette stof kan i løbet af 4-14 dage sænke plasmakoncentrationen af urat til normale værdier og holde koncentrationen her. Maksimal effekt på serum-urat indtræder efter 14 dage.

Probenecid: Effekten er dosisafhængig, og serumkoncentrationen falder mod normale værdier efter 1 uges behandling. Effekten af stoffet ophører allerede efter 24 timer. Den terapeutiske effekt opnås hos 60, 75 og 85 % på henholdsvis 1, 1,5 og 2 g dgl. Probenecid er ineffektivt ved kreatininclearance under 20 ml/min. og relativt ineffektivt ved kreatininclearance under 60 ml/min.

Colchicin: Colchicin er et alkaloid med antiinflammatorisk virkning ved akut arthritis urica, specielt ved behandling inden for 12-24 timer efter anfaldsstart. Colchicin er ligeledes effektivt anfaldsprofylaktisk under de første måneders behandling med uratsænkende medicin.

Bivirkninger

Allopurinol

Forekomsten af bivirkninger er dosisafhængig og risikoen øger ved nedsat nyrefunktion.

• Hududslæt forekommer hos 4 % af raske og 15 % af nyresyge patienter. Hududslæt motiverer behandlingsophør (5).
• Sjældent ses alvorlige hypersensivitetsreaktioner i form af toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme, eksfoliativ dermatitis og leverpåvirkning varierende fra mild granulomatøs hepatitis til svær hepatocellulær nekrose. Endvidere vasculitis, som kan medføre multiorganpåvirkning og nyresvigt. Sjældent ses neutropeni eller aplastisk anæmi. De svære bivirkninger, som har en høj mortalitet, optræder specielt hos ældre med nedsat nyrefunktion og ved doser på 300 mg dgl. eller mere (1).

Probenecid (1)

På kort sigt tolereres midlet af 95 %, men på lang sigt ophører ca. 1/3 med behandlingen enten på grund af bivirkninger eller ineffektivitet.

• Risiko for udfældning af uratkonkrementer i urinvejene
• Kvalme eller opkastninger ses hos 3-8 %
• Hypersensitivitetsreaktion med udslæt eller "drug fever" hos 2-5 %.

Colchicin (1)

• Ved akut anfaldsbehandling: Kvalme, opkastninger, mavesmerter, mavekramper, og diarré ses hos 80 %. Hvis behandlingen fortsættes i uændret dosering kan udvikles malabsorptionssyndrom og hæmoragisk gastroenteritis. Knoglemarvspåvirkning ses meget sjældent.
• Ved anfaldsprofylaktisk behandling kan ses reversibel aksonal neuromyopati med proksimal muskelsvaghed og forhøjet kreatinkinase. Dette ses primært hos patienter med lettere nedsat nyrefunktion. Andre bivirkninger er alopeci og myelotoksicitet.

Interaktioner 

Allopurinol (6)

• Allopurinol nedsætter clearance for azathioprins aktive metabolit. Azathioprindosis skal derfor reduceres til 25 % af den oprindelige ved opstart af allopurinol. Ellers ses alvorlig reversibel hæmatologisk toksicitet.
• Bør helst ikke kombineres med ampicillin, da risikoen for udslæt stiger markant.
• Bør muligvis ikke kombineres med captopril (rapporter om alvorlige overfølsomhedsreaktioner, som muligvis/formentlig afhænger af nyrefunktionen).

Probenecid

• Probenecid øger clearance af allopurinols aktive metabolit oxypurinol, hvorved allopurinols effekt mindskes (1).
• Salicylsyrederivater (uafhængig af dosis) hæmmer probenecids urikosuriske virkning.
•  Probenecid øger plasmakoncentrationen af aciclovir, indometacin, methotrexat, naproxen, sulfonylurinstoffer, zidovudin, furosemid, penicilliner og cefalopsoriner (1).
• Probenecid halverer angiveligt clearance af paracetamol ved at hæmme dets konjugering med glukuronsyre. Det bør derfor være tilstrækkelig med halveret dosis af paracetamol (5).

Colchicin

• Ved samtidig behandling med erythomycin, cimethidin, simvastatin eller cyclosporin ses flere bivirkninger på grund af nedsat elimination af colchicin og dermed øget plasma- og vævskoncentrationer (1).

Særlige forhold

Colchicin markedsføres ikke i Danmark, men kan fremstilles magistrelt.

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Flemming W. Bach (Dansk Neurologisk Selskab)
• Lena Lundorff (Dansk Selskab for Palliativ Medicin)
• Marianne Metz Mørch (Dansk Selskab for Geriatri)
• Michael Kamp-Jensen (Dansk Selskab for Intern Medicin)
• Mogens Pfeiffer Jensen (Dansk Reumatologisk Selskab)
• Mogens Wernberg (Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv medicin).

Referencer

1. Lægemiddelkataloget 2005. 
2. Underwood M. Gout. Clin Evid. 2004 Dec;(12):1612-20.
3. Ahern MJ, Reid C, Gordon TP et al. Does colchicine work? The results of the first controlled study in acute gout. Aust N Z J Med. 1987 Jun;17(3):301-4.
4. Borstad GC, Bryant LR, Abel MP et al. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol. 2004 Dec;31(12):2429-32.
5. www.fass.se.
6. www.interaktionsdatabasen.dk.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 10. december 2009