Midler ved benign prostatahyperplasi (G04C og C02CA04)

Rekommandation

α1-receptorblokkerne alfuzozin og doxazosin er ligeværdigt rekommanderet til symptomatisk behandling af prostatahyperplasi.  

• For alfuzozin bør depotfomuleringen foretrækkes af hensyn til compliance.
• Terazozin er rekommanderet med forbehold, da det er mere vanskeligt at optitrere end de andre α1-receptorblokkere.
• Tamsulosin rekommanderes med forbehold, da risikoen for floppy iris syndrome er markant højere end for alfuzozin og doxazozin. 

5α-reduktasehæmmerne dutasterid og finasterid rekommanderes kun til patienter med forstørret prostata, og primært med det formål at reducere risikoen for akut urinretention og benign prostatahypertrofi-relateret kirurgi.  Den symptomatiske virkning indtræder først efter gennemsnitligt 6 måneder.

Vær opmærksom på, at 5α-reduktasehæmmerne reducerer PSA niveauet til ca. det halve. Manglende opmærksomhed på dette kan medføre, at en begyndende prostacancer, overses.

Kombinationspræparatet med tamsulosin og dutasterid rekommanderes med forbehold med den samme begrundelse som for tamsulosin i monoterapi.

Rekommanderet (ækvieffektive doser)

α1-receptorblokkere

Alfuzosin10 mg (depottablet)
Doxazosin 4- 8 mg 

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde

α1-receptorblokkere

Tamsulosin 0.4 mg x 1
Terazosin 5 mg x 1

5α-reduktasehæmmere

Dutasterid 0.5 mg x 1

Finasterid 5 mg x 1 

Kombinationer

Tamsulosin 0,4 mg + dutasterid 0,5 mg

Baggrundsnotat

Lægemidler

Effekt

Bivirkninger

Interaktioner

Praktiske forhold

Forfattere

Referencer

Lægemidler

Terapigruppen omfatter α1-receptorblokkerne (G04C tamsulosin, terazosin, alfuzosin og C02CA04 doxazosin) som er indiceret ved symptomer i de nedre urinveje associeret med benign prostatahyperplasi, samt 5α-reduktasehæmmerne (dutasterid, finasterid) til reduktion af benign prostatahyperplasi.  

Effekt:

Effekten på vandladningssymptomer af α1-receptorblokkere er af samme størrelsesorden som effekten af 5α-reduktasehæmmere, og effekten er størst hos de patienter, som har de sværeste symptomer.
 
5α-reduktasehæmmere har dog tilsyneladende kun klinisk relevant effekt, når prostata er forstørret (Chapple 2005). I modsætning til 5α-reduktasehæmmere har α1-receptorblokkere ikke effekt på forekomst af prostatakirurgi (Lowe 1999, McDonnel 1998 og 2003, Thompson 2003, Roehrborn 2002).

Der er endvidere stor forskel på, hvor hurtigt effekten indtræder. Effekten af α1-receptorblokkere indtræder i løbet af dage, hvorimod effekten af 5α-reduktasehæmmere først indtræder i løbet af flere måneder.
 
α1-receptorblokkere
α1-adrenerge receptorer i blære og urethra bidrager til vandlandningsmodstand. α1-receptorblokkere fører til relaksation af glat muskulatur i blærehals, prostatas kapsel og proksimale urethra og virker således ved at reducere denne vandladningsmodstand.
 
Der er vist effekt på vandladningssymptomer af alle 4 α1-receptorblokkere sammenlignet med placebo. Der er ikke sikre effektmæssige forskelle mellem de 4 stoffer (Wilt 2000, 2002). Endvidere er det vist, at α1-receptorblokkere har en effekt hos patienter med akut urinretension, målt som antal patienter, der undgår genkatheterisering inden for 24 timer efter fjernelse af katheter. NNT=7 (McNeill 2004) 
 
5α-reduktasehæmmere
5α-reduktasehæmmerne dutasterid og finasterid virker ved kompetitiv hæmning af 5α-reduktase, som katalyserer omdannelsen af testosteron til det mere aktive dihydrotestosteron (DHT). Da det er DHT, som forårsager prostatahyperplasi, er det denne mekanisme, som medfører reduktion i prostatavolumen. Det er vigtigt at bemærke, at effekten af behandling med 5α-reduktasehæmmere indtræder langsomt og først kan vurderes efter 6 måneders behandling.  Man skal endvidere være opmærksom på, at stofferne reducerer PSA.
 
Symptomatisk effekt
Effekten på vandladningssymptomer synes beskeden, men dog signifikant bedre end placebo.  Den absolutte forskel i vandladningshastigheden er 1,7 vs. 0,8 ml/sek for placebo. Responder-evalueringer viser dog, at patienterne anser den symptomatiske effekt som klinisk relevant. 

Reduktion i risiko for akut urinretention og kirurgi
I tidligere studier er der set en reduktion i risiko for akut urinretention og for prostatakirurgi. NNT er i størrelsesordenen 50 for hver af disse hændelser over 2 års behandling. Selvom 0,5 mg dutasterid medfører en større reduktion i DHT end 5 mg finasterid, er der ingen forskel i reduktion af prostatavolumen efter 1 års behandling på de to regimer, som for begge er ca. 25% (McConnel 1998 og 2003, Thompson 2003, Roehrborn 2002).

I et studie, hvor man hos patienter med forstørret prostata sammenlignede kombinationen dutasterid/tamsulosin med hvert af stofferne i monoterapi, fandt man en signifikant reduktion i det kombinerede endepunkt: Tid til første tilfælde af akut urinretention eller BPH-relateret kirurgi for både dutasterid /tamsulosin og dutasterid sammenlignet med tamsulosin i monoterapi.  Den absolutte forskel (dage, uger eller måneder?) fremgår ikke af artiklen, men forskellen i NNT efter 4 år kan beregnes til 13 for kombination dutasterid/tamsulosin i forhold til tamsulosin alene, mens forskellen mellem kombinationen og dutasterid ikke var signifikant (Roehtborn 2009).
 
Prostatacancer
I et Cohrane review fra 2008 sås en signifikant absolut risikoreduktion for finasterid på 1,4% i antal tilfælde at prostatacancer “for-cause” (baseret på symptomer, abnormt fund ved rektaleksploration eller abnorm PSA-værdi). For det samlede antal tilfælde af prostatacancer fandt man en signifikant effekt for dutasterid med en absolut risikoreduktion på 1,3% i forhold til placebo, hvorimod resultatet for finasterid ikke var signifikant forskellig fra placebo  (Witt 2008).

I et studie, hvor dutasterid blev sammenlignet med tamsulosin alene eller i kombination med dutasterid var incidensen af prostatacancer efter 4 år hhv. 2,6% for dutasterid, 3,9% for tamsulosin og 2,3% for kombinationen, men det fremgår ikke af artiklen om der er signifikant forskel (Roehrborn 2009).

I et placebokontrolelret studie, hvor det primære effektmål var effekten af dutasterid på forekomsten af biopsidetekterede fund af prostatacancer hos en højrisikopopulation (50-75 årige med PSA 2,5-10 ng/ml) fandt man en absolut risikoreduktion på 5%. Der var primært tale om mindre alvorlige tilfælde (70% med Gleason score på 5=fredelig eller 6=gråzonekræft). Antallet af alvorlige eller aggressive tilfælde (Gleason score 7-10 eller 8-10) var ikke signifikant forskelligt fra placebo (Gerald  2010).
 
 
Kombinationsbehandling
I det tidligere omtalte 4-årige studie fandt man ingen forskel i det primære effektmål, tid til første tilfælde af akut urinretention eller BPH-relateret kirurgi, mellem kombinationsbehandling med dutasterid og tamsulosin end med dutasterid alene. Den største forskel synes at være incidensen af klinisk progression defineret som en forværring på 4 point eller mere på en skala fra 0-35, men den kliniske relevans heraf kan diskuteres.
I et studie, hvor kombinationen af doxazozin og finasterid blev sammenlignet med hvert af stofferne i monoterapi samt placebo med en opfølgningstid på 5,5 år, fandt man signifikant bedre effekt af kombinationsbehandlingen i forhold til både placebo og stofferne i monoterapi på det sammensatte effektmål: Klinisk progression defineret som min 4 points forværring i symptomscore, akut urinretention, nyreinsufficiens, gentagen urinvejsinfektion eller urininkontinens. Symptomforværring udgjorde her 78% af de registrerede tilfælde. 

Bivirkninger

I studier hvor de to lægemiddelgrupper er direkte sammenlignet og/eller anvendes i kombination, optræder antallet af bivirkninger, herunder alvorlige lige hyppigt (Roerborn 2009) 

α1-receptorblokkere
Bivirkninger af α1-receptorblokkere omfatter hypotension - specielt ortostatisk – samt svimmelhed og træthed. Derudover retrograd ejakulation. For tamsulosin er der 50-75% risiko for floppy iris syndrome efter en grå stær operation, mod kun 0-5% for de øvrige α1-receptorblokkere. Tilstanden er irreversibel, hvorfor det ikke er tilstrækkeligt blot at seponere midlerne inden operation. Herudover er der ikke sikre forskelle mellem de forskellige α1-receptorblokkere, men bivirkningsgraden ser ud til at være relateret til dosis. Patienter med hypotension bør ikke behandles med α1-receptorblokkere.

I et 4-årigt studie fra 2009 fandt man en signifikant højere incidens af hjerteinsufficiens for tamsulosin (alene 0,6% og i kombination med dutasterid 0,9%) end for dutasterid alene (0,2%) (Roehrborn 2009). Forekomsten var dog i alle tilfælde lavere end forventet. For doxazosin er der i et hypertensionsstudie fundet en større risiko for hjerteinsufficiens i forhold til andre antihypertensiva (ALLHAT 2004), hvilket viser, at doxazosin beskytter dårligere mod udvikling af hjerteinsufficiens end andre antihypertensiva. Ud fra flere andre studier er der ikke grundlag for at antage, at α1-receptorblokkere promoverer en latent hjerteinsufficiens.

5α-reduktasehæmmere 
5α-reduktasehæmmerne dutasterid og finasterid skønnes at have en sammenlignelig bivirkningsprofil. Der kan forekomme gynækomasti, impotens, ejakulationsproblemer samt reduceret libido. Den absolutte forekomst korrigeret for placebo er i størrelsesordnen 2-4% for disse hændelser (McDonnel 1998, 2003, Thompson 2003, Roehrborn 2002). I et placebokontrollret studie fandt man en lille, men signifikant øget risiko for hjerteinsufficiens for dutasterid overfor placebo på 0,3% efter 4 år. NNH=300 (Gerald 2010).

 
PSA blev reduceret under behandling med 5α-reduktasehæmmere til ca. det halve.

Interaktioner

Kombination af doxazozin og tadalafil øger muligvis risikoen for hypotensive episoder, men den kliniske betydning heraf angives som ringe ifølge interaktionsdatabasen. Der er ikke fundet andre interaktioner i Interaktionsdatabasen for 2009.
 
Da α1-receptorblokkere reducerer blodtrykket, skal man dog være særlig opmærksom under behandlingsstart/dosisændring, når det gælder patienter i samtidig anden antihypertensiv behandling eller patienter i behandling med phosphodiesterasehæmmere. 
 

Praktiske forhold

Dosis af terazosin skal optrappes langsomt over flere uger pga. risiko for ortostatisk hypotension.

Udarbejdet af IRF med bistand fra følgende eksterne specialister:

• Karen Astrup (Dansk Selskab for Almen Medicin)
• Susanne Axelsen (Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik)
• Lian Ulrich (Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik)
• Søren McNair (Dansk Selskab for Almen Medicin)
• Peter Klarskov (Dansk Urologisk Selskab)

• ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97. Erratum in: JAMA 2003;289:178, JAMA 2004;291:2196.
• Chapple CR. A comparison of varying α-blokkers and other pharmacotherapy options for lower urinary tract symptoms. Rewievs in Urology 2005; 7: S22-29.
• Gerald LA, Bostwick DG, Brawley OW et al. Effect of dutasteride on the risk of prostatacancer. NEJM 2010; 362: 1192-1202.
• Interaktionsdatabasen 2006. www.interaktionsdatabasen.dk
• Lowe F. Alpha-1-adrenoceptor blockade in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate cancer and prostatic diseases 1999; 2: 110-9.
• McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. NEJM 1998; 338: 557-63.
• McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM et al. Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. NEJM 2003; 349: 2387-98.
• McNeill SA, Hargreave TB; Members of the Alfaur Study Group Alfuzosin once daily facilitates return to voiding in patients in acute urinary retention. J Urol. 2004 Jun;171(6 Pt 1):2316-20.
• Roehrborn CG, Boyle P, Curtis Nickel J et al. on behalf of the ARIA 3001, ARIA 3002 and ARIA 3003 study investigators. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60: 434-41.
• Roehrborn CG, Siami P, Barkin et al. The CombAT Study Group. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol 2009; Sep 19. [epub ahead of print]
• Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. NEJM 2003; 349: 215-24.
• Wilt T, Howe RW, Rutks I, MacDonald R. Terazosin for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1. Art. No.: CD003851. DOI: 10.1002/14651858.CD003851.
• Wilt T, MacDonald R, Rutks I. Tamsulosin for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002081. DOI: 10.1002/14651858.CD002081.
• Wilt T, MacDonald R, Hagerty K et al. 5-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer prevention. Cochrane  2008

Institut for Rationel Farmakoterapi 15. juni 2010.