Baggrundsnotat

Antibiotika (systemisk brug)

Indledning
Tonsilitis
Otitis media
Sinuitis maxillaris
Pneumoni
KOL-exacerbationer

Hudinfektioner
Impetigo
Erysepilas

Uro-genitale infektioner
Cystitis
Chlamydia
Salpingitis
Epidedymitis
Gonore
Vaginitis/bakteriel vaginose

Andre infektioner
Borrelia
Conjunktivitis
Eradikationsbehandling af Helicobacter pylori

Forfattere
Referencer

Indledning

Danmark har i mange år haft et lavt forbrug af antibiotika, hvorfor der hidtil kun har været få resistensproblemer. Både forbrug og resistensniveau er dog stigende, og må nu betegnes som middelhøjt.

Lægers ordinationsvaner spiller en afgørende rolle for udviklingen i forbrug og resistensmønster. Den valgte antibiotikabehandling bør være så effektiv, som mulig, med færrest mulige bivirkninger. Samtidig bør anbefalingen afspejle ønsket om at minimere risikoen for resistensudvikling ved fortsat at fremme et lavt og rationelt antibiotikaforbrug i Danmark.

I det følgende gennemgås argumentation for valg af antibiotika for relevante infektioner i almen praksis.

Rekommandationerne er overvejende baseret på resultater fra kliniske studier.

Tonsillitis

Ca. 2/3 af tilfælde med symptomer på halsbetændelse er virusbetingede og derfor ikke behandlingskrævende. Klinisk er det dog ikke muligt at skelne infektioner med hhv. virus og bakterier fra hinanden. Bakterielle tilfælde skyldes langt hyppigst hæmolytiske streptokokker gr. A, som er den eneste, der behandlingsmæssigt har betydning.

Hæmolytiske streptokokker gr. A er følsomme overfor fenoxymetylpenicillin, hvorfor dette er 1. valg. Ved penicillinallergi anvendes roxithromycin eller clarithromycin

Behandlingssvigt kan skyldes complianceproblemer, reinfektion eller samtidig tilstedeværelse af β-laktamaseproducerende bakterier.

Ved behandlingssvigt ændres behandlingen til amoxicillin med klavulansyre eller clindamycin, som begge dækker β-laktamase-producerende bakterier. Det er vigtigt at have in mente, at udslæt pga. bredspektrede penicilliner hyppigt optræder hos patienter med mononukleose.

Ved mistanke om reinfektion bør husstanden undersøges med antigentest.

Rekommandation 

Otitis media

De hyppigst involverede bakterier er Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae og Moraxella catarrhalis. En del af infektionerne er dog virale.

I meta-analyser er der fundet en absolut reduktion på 5 % i antal børn med smerte på dag 2-7 for antibiotika i forhold til placebo, men ingen indflydelse på høreproblemer, andre komplikationer eller tilbagefald. Samtidig var brugen af antibiotika associeret med en høj bivirkningsfrekvens (opkast, diarré, udslæt). Hos 50 % af børnene går tilstanden over uden brug af antibiotika efter ca. 3 dage. Anvendelse af antibiotika giver således kun en marginal fordel ved akut otitis media hos børn, og komplikationer er sjældne i Vesten. (Del Mar 1997, Glasziou 2003). En metaanalyser viser, at det formentlig er børn under 2 år med bilateral otit og børn uanset alder med otorré, som har størst effekt af antibiotisk behandling (vurderet på forekomsten af feber, smerte eller begge dele) (Rovers 2006). Til andre bør behandlingen af ukompliceret otit være symptomatisk i form af smertestillende medicin (paracetamol).

Over 90 % af danske Moraxella catarrhalis stammer er resistente over for både fenoxymetylpenicillin, ampicillin og amoxiycillin, hvorfor der ikke kan påregnes effekt af disse antibiotika, såfremt denne bakterie er involveret i patogenesen.

Pga. af manglende in vitro aktivitet kan der heller ikke påregnes effekt af makrolider over for Haemophilus influenzae (Rosen 1983, Dagan 2000).

Det er usikkert, om der kan påregnes effekt af fenoxymetylpenicillin over for Haemophilus influenzae. Bakterien er intermediært følsom og selv ved høje doser opnås kun lave penicillinkoncentrationer i mellemøret (Kamme 1969, Carenfelt 1975, Mygind 1981, Helin 1982, Rosen 1983, Jacobsson 1988, Balle 1998).

Ca. 10 % af Haemophilus influenzae er resistente over for fenoxymetylpenicillin/amoxicillin/ampicillin.

En metaanalyse har imidlertid ikke påvist en bedre effekt af bredspektret antibiotika end af fenoxymetylpenicillin, hvilket må stille spørgsmålstegn ved Haemophilus influenzaes betydning for patogenesen (Rosenfeld 1994).

Ved antibiotikakrævende otit sigter initialbehandlingen derfor på pneumokokker, og fenoxymetylpenicillin rekommanderes. Ved penicillinallergi rekommanderes clarithromycin eller roxithromycin.
Ved behandlingssvigt rettes behandlingen mod H. influenzae og M. catarrhalis; amoxicillin med klavulansyre eller doxycyklin. 

Rekommandation

Sinuitis maxillaris

Samme bakterielle ætiologi som otitis media, men der findes ingen tal for hvor mange som skyldes virus.

I et Cochrane-review findes, at antibiotika kun giver en moderat fordel med hensyn til helbredelse/bedring sammenlignet med placebo, og der findes ikke signifikante forskelle mellem forskellige klasser antibiotika, hvad angår klinisk og radiografisk udfald eller risikoen for recidiv på kort sigt (Williams 2003).

En nyere metaanalyse viser, at 14 ud af 15 voksne ikke har effekt af antibiotisk behandling (Ypung 2008).

Såfremt der findes indikation for antibiotika, er rekommandationerne de samme som for otitis media.

Rekommandation

Pneumoni

Hyppigste bakterielle årsag i almen praksis er Streptococcus pneumoniae. Sjældnere ses infektion med non-kapsulate Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophilae og Moraxella (Branhamella) catarrhalis. 

Initialbehandlingen rettes mod penumokokker, og fenoxymetylpenicillin er 1. valg. Ved behandlingssvigt mistænkes atypisk pneumoni (fx Mycoplasma), som behandles med clarithromycin eller roxithromycin.

Ved penicillinallergi er clarithromycin eller roxithromycin rekommanderet. Kun ved behandlingssvigt skiftes til moxifloxacin,

Rekommandation

KOL-exacerbationer

Der synes at være nogen evidens for effekten af antibiotika ved svære (indlæggelseskrævende) akutte KOL-exacerbationer (Saint 1995), men det skyldes formentlig, at excerbationen i virkeligheden er pneumoni hos en stor del af patienterne.

De 3 hyppigste fundne bakterier er Haemophilus influenzae (13-50 %), Streptococcus pneumoniae (7-26 %), og Moraxella catarrhalis (9-21 %). Disse bakterier forekommer imidlertid også i luftvejene i stabile perioder. Sekundære infektioner med nye stammer forekommer også og synes at give anledning til en øget risiko for akutte exacerbationer (Sethi 2002 og 2004).

Såfremt der findes indikation for antibiotisk behandling i almen praksis (tiltagende dyspnø, øget mængde mukopurulent sekret og/eller feber) hos en patient med erkendt KOL, initieres behandlingen med amoxicillin med klavulansyre for at dække alle tre bakterietyper.

Rekommandation

Hudinfektioner

Impetigo

Forekommer hyppigst hos børn. Skyldes Staphylococcus aureus, hæmolytiske streptokokker grp. A eller eventuelt en blanding af disse.

Initialbehandlingen rettes mod hæmolytiske streptokokker grp. A (og evt. stafylokokkerne). Kliniske undersøgelser har ikke vist forskel på dicloxacillin og flucloxacillin på infektion med stafylokokker, hvorfor disse rekommanderes ligeværdigt ved udbredte læsioner. Til penicillinallergikere rekommanderes clarithromycin.

Klorhexidin anvendt på hud og slimhinder har sammen med hygiejniske foranstaltninger vist sig effektivt mod svær recidiverende familiær furunkulose og rekommanderes derfor også (Zimakoff 1989).

Rekommandation

Erysipelas

Erysipelas er en bakteriel infektion i dermis og øverste del af subcutis. Afgrænsningen fra cellulitis, der er en bakteriel infektion i subcutis, kan være vanskelig. Den bakterielle årsag til erysipelas er sædvanligvis hæmolytiske streptokokker gr. A, men hæmolytiske streptokokker gr. B, C eller G ses også. Også Staphylococcus aureus kan være involveret, især i de tilfælde, hvor subcutis er medinddraget i infektionen.

Initialbehandlingen bør rettes mod hæmolytiske streptokokker, dvs. være fenoxymetylpenicillin.

Ved behandlingssvigt eller ved påvisning af S. aureus kombineres med et penicillinase-stabilt penicillin. Kliniske undersøgelser har ikke vist forskel på effekten af dicloxacillin og flucloxacillin (Svejgaard 1997, Bisno 1996, Gahrn-Hansen 2002).

Rekommandation

Uro-genitale infektioner

Cystititis

Den bakterielle årsag er hyppigst Escherichia coli (E. coli) (80 %) og Staphylococcus saprophyticus (5-15 %) (Kernn 2002).

Ukompliceret cystitis er defineret som urinvejsinfektion hos ikke-gravide kvinder i fertil alder, som ikke har haft urinvejsinfektion inden for de sidste 3 måneder.

Kompliceret cystitis er således urinvejsinfektion hos gravide, ældre, mænd og børn samt recidiverende infektion hos yngre kvinder. Der bør altid dyrkes og foretages resistensbestemmelse.

Initialbehandling rettes mod E. coli. Der er store forskelle i E. colis følsomhed over for antibiotika bedømt in vitro:
I 2007 var resistensen af E. coli over for sulfamethizol 35-38 %, ampicillin 41 % og pivmecillinam 4-5 %. Nyeste tal (2006) for trimethoprim er 10-28 % og nitrofurantoin 0-5 %. Tallene er formentlig ikke dækkende for ukomplicerede tilfælde.

I en ældre undersøgelse fandtes ingen overordnet forskel på sulfamethizol og pivmecillinam mht. bakteriologisk helbredelse. Effekten af sulfamethizol var dog signifikant dårligere end pivmecillinam hos patienter med tidligere UVI inden for de sidste 2 år, hvori der også indgik patienter med kompliceret cystit (Bitsch 1985).
 
I to nyere epidemiologiske undersøgelser fandtes ingen forskel i antal patienter med klinisk behandlingssvigt ved brug af sulfamethizol og pivmecillinam. Bivirkningsfrekvensen var lav ved begge stoffer (3-4 %) (Schønheyder 2002, Bjerrum 2002).
 
Indtil nyere data foreligger, må begge stoffer rekommanderes ved ukompliceret cystit. Til gravide kan anvendes pivmecillinam. Ved sulfa- og penicillinallergi trimethoprim.

Rekommandation

Chlamydia

Chlamydia trachomatis giver intracellulær infektion og behandles derfor med præparater, der trænger ind i cellen  som doxycyklin og azithromycin.

Azithromycin gives som enkeltdosis behandling ved ukompliceret infektion.

Til gravide er doxycyklin kontraindicerede, og azithromycin bør indtil videre ikke bruges. Amoxicillin kan anvendes, da det umiddelbart har bedre effekt og færre bivirkninger end makrolider (Turrentine 1995).

Rekommandation

* En svensk epidemiologisk undersøgelse fra 2005 tyder dog på, at erythromycin givet i 1. trimester øger risikoen for hjertemisdannelser (Källén 2005). Da erfaring savnes for de øvrige makrolider er disse ikke et alternativ. Det er derfor vigtigt at sikre sig, at der virkelig er tale om kendt penicillinallergi før behandling med erythromycin iværksættes, og patienten bør informeres om den mulige risiko.

Salpingitis 

Er oftest forårsaget af Chlamydia trachomatis, men også af Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, enterobakterier (fx E. coli), anaerobe bakterier. Gonokokker er en sjælden årsag i Danmark til salpingitis.

Initialbehandlingen bør rettes mod Chlamydia trachomatis (se chlamydia).

For salpingitis af anden årsag anbefales doxycyklin, som også dækker mycoplasmer. Ved mistanke om absces bør behandlingen suppleres med metronidazol for også at dække anaerobe bakterier.

Rekommandation

Epididymitis

Ætiologien er overvejende Chlamydia trachomatis hos yngre mænd (< 35 år), hvorfor rekommandationerne er som fpr chlamydia. Gram-negative enterobakterier dominerer hos ældre mænd, hvorfor der vælges et fluorokinolon med god virkning på disse.

Rekommandation

Gonoré

Skyldes Neisseria gonorrhoeaa. I 2007 blev gonoré påvist hos 360 patienter. Hyppigheden af penicillin-resistente gonokokker var 52 % (46 % i 2006). Forekomsten af kinolon-resistente stammer er steget til 57(45 % i 2006). 62 % havde nedsat følsomhed eller var både penicillin- og kinolon-resistente (51 % i 2006).

Kinolon bør derfor ikke længere anvendes til empirisk behandling. Ceftriaxon i.m. rekommanderes istedet for. 

I Sundhedsstyrelsen seneste vejledning for "diagnose og behandling af seksuelt pverførbare sygdomme" (1999) anbefales ciprofloxacin.

Rekommandation

Vaginitis/bakteriel vaginose

Vaginitis er i ca. 80 % af tilfældene, forårsaget af svampen Candida albicans. Resten skyldes Trichomonas vaginalis. Bakterial vaginose forårsages af Gardnerella vaginalis, hæmolytiske streptokokker gr. B eller anaerobe bakterier. Diagnosen stilles primært ved mikroskopi.

Behandling af Candida albicans omtales i Rekommandationslisten under J02 – Antimykotika.

Hos den ikke-gravide er behandlingsmålet at fjerne symptomer, hos den gravide at reducere risikoen for infektiøse fødselskomplikationer. Ved behov for behandling (kun ved symptomer eller graviditet) anbefales primært metronidazol som lokal eller systemisk behandling eller lokalbehandling med clindamycin.

Rekommandation

Andre infektioner

Borrelia

Infektion med borrelia burgdorferi overføres efter bid af inficeret skovflåt, og kan klinisk manifesteres som erythema migrans og andre manifastationer som neuroborreliose, acrodermatitis arthritis og sjældnere myocarditis (behandling er en specialistopgave). 

Bakterien er følsom over for fenoxymetylpenicillin, som derfor rekommanderes. Ved penicillinallergi doxycyklin.

Rekommandation

Conjunktivitis

Årsag til conjunktivitis er infektion med bakterier (hæmolytiske streptokokker eller H. influenzae) eller virus, men kan også skyldes allergi eller tørre øjne. Den eksakte fordeling mellem bakteriel og viral genese hos børn og voksne i Danmark er ukendt, men en stor andel antages at skyldes virus. For bakteriel patogenese taler ensidig conjunktivit og purulent tåreflåd. De fleste tilfælde helbredes spontant.

Kloramfenikol og fusidinsyre er terapeutisk ligeværdige (Horven 1993, Hvidberg 1987).

Fluorokinolonerne bør reserveres til mere alvorlig øjeninfektion som keratitis og keratoconjunktivitis.

Behandling af nyfødte er en specialistopgave.

Rekommandation

Eradikationsbehandling af Helicobacter pylori

Clarithromycin eller amoxicillin kombineret med metronidazol og en protonpumpehæmmer er klinisk ligeværdige mht. helbredelsesrater (Laheij 1999). For makroliderne foreligger mest dokumentation for clarithromycin, men også positive data for roxithromycin, som underbygger antagelsen om en klasseeffekt (Bryskier 1998, Fera 1998).

Rekommandation

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Jannik Helweg-Larsen, Dansk Selskab for Infektionsmedicin
• Niels Frimodt-Møller, Dansk Selskab for Klinisk Mikrobiologi
• Henrik Nielsen, Dansk Selskab for Infektionsmedicin
• Jenny Dahl Knudsen, Dansk Selskab for Klinisk Mikrobiologi
• Preben Holme, Dansk Selskab for Almen Medicin

Referencer

• Arason VA, Sigurdsson JA, Erlendsdottir H, Gudmundsson S, Kristinsson KG. The role of antimicrobial use in the epidemiology of resistant pneumococci: A 10-year follow up. Microb Drug Resist. 2006 Fall;12(3):169-76
• Balle V, Sederberg-Olsen J, Thomsen J, Hartzen S: Treatment of children with secretory otitis media with amoxicillin and clavulanic acid or penicillin-V. Bacteriological findings in the nasopharynx before and after treatment. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 1998; 45: 77-82.
• Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of skin and soft tissues. N Engl J Med 1996;34:240-5.
• Bitsch M, Hansen PH & Pagh J. Behandling af akut urinvejsinfektion. En sammenligning af 3 dages pivmecillinam- og 6 dages sulfametizolbehandling. Ugeskr. Læger 1985; 147: 1392-5.
• Bjerrum L, Dessau RB & Hallas J. Treatment failures after antibiotic therapy of uncomplicated urinary tract infections. A prescription database study. Scand J Prim Health Care 2002; 20(2): 97-101.
• Brenwald NP, Andrews J, Fraise AP. Activity of mecillinam against AmpC beta-lactamase-producing Escherichia coli. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 223-224.
• Bryskier A. Roxithromycin: review of its antimicrobial activity. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1998; 41S1-21
• Carenfelt C, Eneroth CM, Lundberg C, Wretlind B: Evaluation of the antibiotic effect of treatment of maxillary sinusitis. Scand J Infect Dis, 1975, 7: 259-64.
• Dagan R, Leibovitz E, Fliss DM, Leiberman A, Jacobs MR, Craig W, Yagupsky P: Bacteriologic efficacies of oral azithromycin and oral cefaclor in treatment of acute otitis media in infants and young children. Antimicrob Agents Chemother. 2000 , 44:43-50.
• Dagan R, Schnieder S, Givon-Lavi N et al. Failure to achieve early bacterial eradication increases clinical failure rate in acute otitis media in young children. Ped Infect Dis J 2008; 27:1-7.    
• DANMAP 2006 & 2007. Use of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from food animals, foods and humans in Denmark. ISSN 1600-2032.
• Del Mar CB. Are antibiotics indicated as initial treatment for children with acute otitis media? A meta-analysis. BMJ 1997; 314: 1526-31.
• Fera MT, Carbone M, De Sarro A et al. Bacteridal activity of lanzoprazole and the three macrolides against Helicobacter Pylori strains tested by the time-kill kinetic method. International Journal of Antimicrobial Agents 1998: 285-9.
• Gahrn-Hansen B, Espersen F, Frimodt-Møller N, Riegels-Nielsen P, Pedersen SS. Infektioner med Staphylococcus aureus – klinik og behandling. Ugeskr Læger 2002;164:3759-63.
• Glasziou, PP, Del Mar CB, Sanders SL et al. Antibiotics for acute otitis media in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford>: Update Software.
• Helin I, Andreasson L, Jannert M et al. Acute sinusitis in children - results of different therapeutic regimens. Helv Paediatr Acta 1982; 37(1):83-8.
• Hørven I. Acute conjunctivitis. A comparison of fusidic acid viscous eye drops and chloramphenicol. Acta Ophthalmol (Copenh) 1993; 71:165-8.
• Hvidberg J. Fusidic acid in acute conjunctivitis. Single-blind, randomized comparison of fusidic acid and chloramphenicol viscous eye drops. Acta Ophthalmol (Copenh)1987; 65:43-7.
• Jacobsson S, Rigner P, von Sydow C, Bondesson G: Recurrent and penicillin V-resistant otitis media. A treatment study with amoxicillin/clavulanate and cefaclor. Acta Otolaryngol, 1988; 106: 171-7.
• Kamme C, Lundgren K Rundcrantz H. The concentration of penicillin V in the middle ear exudate in acute otitis media in children. Scand J Infect Dis 1969; 1: 77-83.
• Kerrn MB, Frimodt-Møller N, Espersen F: Effects of sulfamethizole and amdinocillin against Escherichia coli strains (with various susceptibilities) in an ascending urinary tract infection mouse model. Antimicrob Ag Chemother, 2003, 47: 1002-9.
• Kerrn, MB, Klemmemsem T. Frimodt-Møller N et al. Susceptibility of Danish Escherichia coli strains isolated from urinary tract infections and bacteraemia, and distribution of sul genes conferring sulphonamide resistance. J Antimicrob Chemotherapy 2002; 50: 513-6.
• Källén BA, Otterblad-Olausson P, Danielsson B: Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol 2005; 20(2): 209-214.
• Laheij RJ et al. Evaluation of treatment regimens to cure Helicobacter pylori infections – a meta-analysis. Ali Pharm Ther 1999; 7: 857-64).
• Livermore, DM, Woodford N. The β-lactamase threat in Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter. Trends in Microbiology 2006; 14: 413-420.
• Mabeck CE, Vejlsgaard R: Urinvejsinfektioner i almen praksis. III. Behandling med sulfametizol, trimethoprim eller Co-trimazin (sulfadiazin-trimethoprim). Ugeskr Læg, 1980, 142: 1665-8.
• Malhotra-Kumar S, Lammens C, Coenen S et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2007; 369:482-90.
• Mygind N, Meistrup-Larsen KI, Thomsen J, Thomsen VF, Josefsson K, Sørensen H: Penicillin in acute otitis media: a double-blind placebo-controlled trial. Clin Otolaryngol, 1981, 6:5-13; Helin I.
• Rosen C, Forsgren A, Löfkvist T, Walder M: Acute otitis media in older children and adults treated with phenoxymtethyl penicillin or erythromycin stearate. Bacteriological and immunological aspects. Acta Otolaryngol, 1983; 96: 247-53.
• Rovers MM, Glasziou PG, Appelman CL et al. Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet 2006; 368:1429-34.   
• Saint S, Bent S, Vittinghoff E et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995; 273(12): 957-60.
• Schønheyder HC, Thrane N & Sørensen HT. Indløsning af en ny antibiotikumrecept efter behandling med sulfonamid eller pivmecillinam. Ugeskr Læger 2002; 164: 43-6.
• Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2002;347:465-71.
• Sethi S. Bacteria in Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The Proceedings of the American Thoratic Society 2004; 1:109-14.
• Sundhedsstyrelsen. Vejledning for diagnose og behandling af seksuelt overførbare sygdomme. Maj 1999.
• Svejgaard EL, Bruun B. Bakterielle infektioner i huden. Månedsskr Prakt Lægegern 1997;75:673-82.
• Thomas K, Weinbren MJ, Warner M, Woodford N, Livermore D. Activity of mecillinam against ESBL producers in vitro. J Antimicrob Chemother 2006; 57: 367-368.
• Turrentine MA, Newton ER. Amoxicillin or erythromycin for the treatment of antenatal chlamydial infection: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 86:1021-5
• Young J, De Sutter A, Merenstein D et al. Antibiotics for adults with clinically diagnosed acute rhinosinusitis: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2008;371:908-14
• Williams Jr JW, Aguilar C, Cornell J et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software.
• Zimakoff J, Rosendahl VT, Petersen W, Scheibel J. Alternativ behandling af recidiverende familiær furunkulose. Månedsskrift for praktisk lægegerning 1989: 343-50.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 12. februar 2009.