Du er her: IRF National rekommandationsliste Baggrundsnotater Hjerte og kredsløb C10 Lipidsænkende lægemidler

Print

C10 Lipidsænkende lægemidler


Rekommandation

Lægemiddelgruppen omfatter statiner, fibrater (gemfibrozil), anionbyttere (colestyramin, colesevelam og colestipol), nikotinsyre (tredaptive) og -derivater (acipimox) og andre midler (ezetimibe).

 

Kun statinerne har vist reduktion i kliniske endepunkter - først og fremmest som sekundær profylakse ved iskæmisk hjertesygdom - hvorfor disse er langt at foretrække frem for de øvrige kolesterolsænkende midler. Den ækvieffektive dosis af pravastatin > 40 mg, men 40 mg er den højeste registrerede dosis.
Gemfibrozil reducerer fortrinsvis triglyceriderne, og rekommanderes derfor ved isoleret forhøjelse af triglycerid.

 

Ezetimibe har i kombination med et statin vist at give en signifikant yderligere reduktion i LDL i forhold til intensiv statinbehandling alene, men resultater for kliniske effektmål er foreløbigt negative. Ezetimibe bør derfor forbeholdes de patienter, som ikke tåler statin i de dokumenterede doser eller hvor behandling med statin alene ikke er tilstrækkeligt.  

 

Nikotinsyre rekommanderes med forbehold til de patienter, der ikke tåler statin eller ikke opnår tilstrækkelig LDL-kolesterolreduktion på statin alene. Foreløbige data viser bedre dokumentation på kliniske data for nikotinsyre end for ezetimibe.

OBS! Sundhedsstyrelsen fraråder i øjeblikket behandling med nikotinsyre pga. nye alvorlige bivirkninger. 14.1.2013. Se meddelelsen her

 

De angivne doser er ækvieffektive doser for LDL-reduktion, mens der i den efterfølgende parentes angives et anbefalet doseringsinterval under hensyntagen til de doser, som har vist dokumenteret effekt på kliniske effektmål.

 

Præparater markeret med * har ikke tilskud. Præparater markeret med # har klausuleret tilskud.


Rekommanderet
 
atorvastatin 10 mg (10-80 mg)
#fluvastatin 80 mg (40-80 mg)
lovastatin 40 mg (20-80 mg)
pravastatin 40 mg
#rosuvastatin 5 mg (5-20 mg)
 simvastatin 40 mg (20-80 mg)

 

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde
#ezetimibe 10 mg
#ezetimibe 10 mg + simvastatin 40 mg
#gemfibrozil 900 mg (600 mg x 2)

#nikotinsyre 1-2 g


Kombinationer
#Simvastatin og ezetimibe


Ikke rekommanderet
#acipimox
*colesevelam
#colestipol
#colestyramin

 

Baggrundsnotater

Lægemidler

Effekt

Bivirkninger 

Interaktioner

Praktiske forhold

Forfattere

Referencer

 

Lægemidler

Gruppen af lipidsænkende lægemidler omfatter:

  • Statiner (simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, rosuvastatin) (C10AA)
  • Fibrater (gemfibrozil) (C10AB)
  • Anionbyttere (colestyramin, colesevelam og colestipol) (C10AC)
  • Nikotinsyre og derivater (nikotinsyre) (acipimox) (C10AD)
  • Andre midler (ezetimibe) (C10AX).

 

Effekt

Statiner (C10AA)

Statiner sænker effektivt LDL via en hæmning af kolesterolsyntesen i leveren. Ved sekundær profylakse ved iskæmisk hjertesygdom har kun statinerne vist reduktion i cardiovaskulær død, hvorfor disse er langt at foretrække frem for de øvrige kolesterolsænkende midler (Bucher 1999).

 

I Heart Protection Study, hvor patienter med kardiovaskulær sygdom eller diabetes blev behandlet med 40 mg simvastatin fandt man fx en absolut risikoreduktion i død på 1,8% og apopleksi med 1,4% (HPS). De forskellige statiners effekt synes sammenlignelige i de doser, som er anvendt i de kliniske endepunktstudier. Dog fandt man i en meta-analyse af 10 store kliniske endepunktstudier mindre effekt af pravastatin (40 mg) på apopleksi end for de andre statiner (Cheung 2004).

 

For rosuvastatin forefindes ikke dokumentation for effekt på kliniske endepunkter hos patienter med iskæmisk hjerte-karsydom eller diabetes (sekundær profylakse), men det synes dog rimeligt at antage, at der er tale om en klasseeffekt. Anvendt primærprofylaktisk er i en særlig population med høj risiko for iskæmisk hjertesygdom, endda med lavt LDL men forhøjet CRP ( risikofaktor for hjerte-karsygdom) fundet, at behandling med rosuvastatin 20 mg i 1,9 år medfører en absolut risikoreduktion i det primære effektmål (alvorlige kardiovaskulære hændelser) på 1,2% og i død på 0,55% (Ridker 2008). Der er således muligvis tale om en helt ny patientgruppe, som kan have gavn af statinbehandling, om end den absolutte risikoreduktion er meget lille (NNT= 182). Jf. ovenstående er der også her formodentlig tale om en klasseeffekt.
Tabellen viser sammenlignelige regimer mht. LDL-reduktion med udgangspunkt i reduktion for simvastatin 40 mg (Law 2003) og kliniske endepunkter.

 

I et studie, hvor man intensivt behandlede nyligt indlagte patienter med akut koronarsyndrom (gennemsnitligt LDL 2,7 mmol/l) med en meget høj dosis atorvastatin (80 mg) fandt man en absolut risikoreduktion på et kombineret klinisk effektmål på 4 %, samt en reduktion i LDL på 1,1 mmol/l sammenlignet med pravastatin 40 mg, der jf. før omtalte meta-analyse, er mindre potent (Cannon 2004). Det kombinerede effektmål (død eller alvorlige kardiovaskulære hændelser) dækkede fortrinsvis over patienter som blev revaskulariseret (hhv. 16,3 % og 18,8 %), mens der ikke var forskel i AMI eller død. I et studie, hvor man sammenlignede effekten af 10 og 80 mg atorvastatin fandtes en reduktion i LDL på 0,6 mmol/l og en absolut risikoreduktion på 2 % i alvorlige kardiovaskulære hændelser (fortrinsvis non-fatal AMI) (LaRosa 2005). Derimod fandtes 80 mg atorvastatin ikke bedre end 20-40 mg simvastatin set over en 5-årig periode på det kombinerede primære endepunkt: ikke-letal AMI, dødelig coronar hjertesygdom og behandlingskrævende hjertestop, men dog på sekundære endepunkter: ikke-letale AMI’er og coronare indgreb (Pedersen 2005).

 

Statin

LDL-reduktion sv.t. 40 mg simvastatin (min. 1,8 mmol/l eller 37 %)

Effekt vist på hårde endpoints fx

Simvastatin

40 mg

40 mg (HPS) 
20 mg (4S)

Pravastatin

> 40 mg

40 mg (CARE)

Atorvastatin

10 mg

10 mg (ASCOT, CARDS)
80 mg (PROVE-IT)

Fluvastatin

> 40 mg

80 mg (LIPS)

Lovastatin

40 mg

20-40 mg (AFCAPS)*

Rosuvastatin

5 mg

20 mg (JUPITER)#

* Overvejende en primær prævention population
# Udelukkende raske med forhøjet CRP

 

Fibrater, anionbyttere samt nicotinsyre og -derivater

For fibraterne er der for gemfibrozil vist effekt på det kombinerede endepunkt non-fatal AMI eller død (Montagne 1999). Fibraterne reducerer fortrinsvis triglyceriderne, og har derfor en plads ved en isoleret svær forhøjelse af triglycerid og ved kombineret hyperkolesterolæmi evt i kombination med statin.

 

Anionbyttere har muligvis en plads i behandlingen af ren hyperkolesterolæmi med normal plasmatriglycerid (fx familiært betinget) evt. i kombination med statiner. Anionbytterne hæmmer dog absorptionen af mange andre lægemidler, hvilket giver restriktioner omkring indtagelsestidspunktet, som kan influere på compliance. Gastrointestinale bivirkninger ses hyppigt.
 
Nicotinsyrederivater hæmmer den hepatiske VLDL-dannelse. I en undersøgelse, hvor nikotinsyre blev sammenlignet med ezitimibe - begge som supplement til statinbehandling - fandt man, at nikotinsyre reducerede carotis-intimamediatykkelsen mere end ezetimibe på trods af, at ezetimibe faktisk resulterede i en signifikant større reduktion i både LDL og totalkolesterol end nikotinsyre. Til gengæld resulterede nikotinsyre i en større øgning i HDL og en større reduktion i triglycerid end ezitimibe.. Undersøgelsen antyder endvidere en fordel ved nikotinsyre på kliniske endepunkter (major cardiovascular events) sammenlignet med ezetimibe (Taylor 2009). Det skal bemærkes at studiet blev afbrudt før tid på grund af den åbenlyse bedre effekt af nikotinsyre.

 

Ezetimibe

Ezetimibe hæmmer kolesteroloptagelsen fra tarmen. Kombination af ezetimibe 10 mg og simvastatin 80 mg resulterede  i to studier i en signifikant yderligere reduktion i LDL i forhold til intensiv statinbehandling alene (80 mg Atorvastatin) (absolut forskel hhv. 6,9 % og 5,7 % i de 2 studier) (Ballantyne 2004 og 2005). I et studie med det pseudokliniske endepunkt: Ultralydsbestemt ændring i den mediane intima-mediatykkelse i carotiderne, blev patienter med familiær hyperkolesterolæmi under behandling med enten simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg kombineret med ezetimibe 10 mg fulgt over en periode på 2 år (Kastelein 2008) . På trods af et betydeligt større fald i LDL-kolesterol hos de simvastatin/ezetimibe-behandlede fandtes ingen forskel, ej heller på flere sekundære endepunkter.

I et studie med patienter med mild til moderat asymptomatisk aortastenose, som blev behandlet i 4,3 år med ezetimibe i tillæg til simvastatin 40 mg  fandt man ingen reduktion i alvorlige kardiovaskulære hændelser, død eller andre kliniske effektmål i forhold til behandling med simvastatin alene. Eneste undtagelse var patienter som fik en bypass-operation (Rossebø 2008).  Der er således fortsat ingen kliniske endepunktsstudier, som dokumenterer effekten af ezetimibe.

 

Bivirkninger

Mht. bivirkninger er der ikke samme grad af sikkerhed om sammenlignelighed mellem statiner, som for effekt. Som et eksempel kan nævnes, at cerivastatin – et af de mere potente statiner, valgte at afregistrere dette lægemiddel, da der var set flere tilfælde af den – i øvrigt sjældne bivirkning – rhabdomyolyse og død hos patienter, som var i samtidig behandling med fibrat og cerivastatin. For atorvastatin 80 mg fandt man i et studie en signifikant højere risiko for hæmorargisk apopleksi end for placebo (NNH=107 efter 4,9 år) (SPRCL 2006) For simvastatin ses en øget risiko for bivirkninger ved 80 mg i forhold til 40 mg.

 

For rosuvastatin er der for en dosis på 40 mg hyppigere rapporteret  rhabdomyolyse, alvorlige nyrepåvirkninger og alvorlige leverpåvirkninger end for lavere doser.
En dosis på 40 mg bør derfor kun overvejes hos patienter med svær hyperkolesterolæmi med høj risiko for hjertekar sygdom (særligt familiær hyperkolesterolæmi) som ikke opnår deres ønskede behandlingsmål med 20 mg, og er altid en specialistopgave. Doser på 40 mg er derfor kontraindiceret hos patienter med prædisponeringsfaktorer for myopati/rhabdomyolyse (Se Crestor produktresumé juni 2010).
 
En tidligere mistanke om øget cancerrisiko ved behandling med pravastatin (PROSPER studiet Shepherd 1995), er dog ikke genfundet i en senere meta-analyse for hverken pravastatin eller andre statiner (Cheung 2004).

 

I et studie af 4,3 års varighed fandt man signifikant flere tilfælde af cancer i den gruppe, som blev behandlet med ezetimibe/simvastatin end i den gruppe som blev behandlet med simvastatin alene (7,5%  v 11,1%, NNH=68). (Rossebø 2008). Dette fund er muligvis tilfældigt, hvilket hævdes i en analyse, hvor ovennævnte studie indgik sammen med en pooling af data fra yderligere to studier (SHARP, IMPROVE-IT). Her blev der ikke fundet signifikant øget cancerrisiko eller død som følge af cancer (p=0,07) (Peto 2008).  Opfølgningstiden for de 2 øvrige studier var dog kun hhv. 2,7 og 1,0 år.Obs! Data fra SHARP studiet er nu fuldt publiceret, og her genfinder man ikke en øget cancerrisiko. 10.10.2011.

 

Interaktioner

Det væsentligste risiko for klinisk betydende interaktion er udvikling af myopati eller rhabdomyolyse ved samtidig anvendelse af fibrater og statiner. Det er vist klinisk, at diltiazem og verapamil hæmmer omsætningen simvastatin (for diltiazem også lovastatin), hvilket klinisk kan resultere i en 3-5 gange øgning af AUC, og dermed en øget risikoen for rhabdomyolyse (udtalt klinisk betydning). Rosuvastatin metaboliseres i mindre grad via CYP2C9, hvorimod simvastatin, atorvastatin og lovastatin metaboliseres via CYP3A4. Pravastatin metaboliseres stort set ikke. Det kan derfor ikke udelukkes at både verapamil og diltiazem hæmmer de fleste statiners omsætning, og kombinationen bør – bortset fra pravastatin – derfor så vidt muligt undgås (Interaktionsdatabasen 2005). Amiodaron kan ved samme mekanisme øge plasmakoncentrationen af simvastatin, atorvastatin og lovastatin.
 
For erythromycin er ligeledes påvist en øgning af serumkoncentrationen af simvastatin med en faktor x 3-5, hvorfor også denne kombination bør undgås (Interaktionsdatabasen 2005).
 
I nogle studier er under behandling med atorvastatin observeret reduceret effekt af clopidogrel målt på trombocytaggregationen (som aktiveres via CYP3A4). Dette er dog ikke genfundet klinisk (Poulsen 2005).

 

Praktiske forhold

Da kolesterolsyntesen er højest under faste, anbefales det at tage simvastatin, pravastatin, fluvastatin og lovastatin om aftenen. For atorvastatin og rosuvastatin, som har længere halveringstider, anbefales ikke noget specifikt tidspunkt. Ved behandling med 10 eller 20 mg simvastatin reduceredes LDL-kolesterol 0.25 mmol/l mere ved dosering om aftenen end om morgenen. Hvilken betydning dette har på den kliniske effekt af 40 mg simvastatin kendes ikke eksakt, men i de store studier (HPS og 4S) blev simvastatin indtaget om aftenen.

 

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

  • Bo Christensen (DSAM)
  • Anders Junker (Dansk Cardiologisk Selskab)
  • Preben Holme (DSAM)
  • Anne-Lise Kamper (Dansk Nefrologisk Selskab)
  • Tage Lysbo Svendsen (Dansk Hypertensions Selskab).

Referencer

  • Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-Administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. The American Journal of Cardiology 2004; 93: 1487-94.
  • Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z et al. Dose-comparison study of the combination of ezitemibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: VYVA study. Am Heart J 2005; 149: 464-73. ¨
  • Bucher HC, Griffith LE, Guyatt G. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions. Arterioscler Tromb Vasc Biol 1999; 19: 187-195.
  • Cheung BMY, Lauder IJ, Lau CP, Kumana CR. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes. British Journal of Clinical Pharmacology 2004; 57: 640-51.
  • Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.
  • Cannon CP, Braunwald E, McCabe C et al. Comparison of intensive and moderate lipid lowering witn statins after acute coronary syndrome. NEJM 2004; 350: 1495-504.
  • Crestor. Lægemiddelstyrelsens produktresumé, opdateret juni 2010.
  • Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, Langendorfer A, Stein EA, Kruyer W, Gotto AM, for the AFCAPS/TexCPAS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279: 1615-22.
  • Heart Protection Study Collaborative Group (HPS). MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.
  • LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. NEJM 2005; 352: 1425-35.
  • Law MR, Wald NJ, Rudnicka. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326: 1423-29.
  • Montagne O, Vedel I, Durand-Zaleski I. Assesment of the impact of fibrates and diet on survival and their cost-effectiveness: evidence from randomised controlled trials in coronary heart disease and healt economic evaluations. Clin Ther 1999; 21: 2027-2035.
  • Peto R, Emberson J, Landray et al. Analyses of cancer data from three ezetemibe trials. NEJM ; 359: 1357-66.
  • Poulsen TS, Vinholt P, Mickley H et al. Existence of a clinically relevant interaction between clopidogrel and HMG-CoA reductase inhibotors? Re-evaluating the Evidence. Pharmacology and Toxicology 2005; 96: 103-10. 
  • Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein: The JUPITER-study. NEJM 2008; 359: 2195-207.
  • Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K et al. Intensice lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis: The SEAS-trial NEJM 2008; 359: 1343-56.
    Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344: 1383-9.
  • Serruys PWJC, Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M, Branzi A, Bertolami MC, Jackson G, Strauss B, Meier B, for the LIPS study group. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention. JAMA 2002; 287: 3215-22.
  • Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Östergren, for the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.
  • Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, McKillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group (PROSPER). N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.
  • SPARCL Investigators. High-Dose Atorvastatin after stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J med 2006;355: 549-59.
  • Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffin L, Miller M, Weissman NJ, Turco M. Extended release Niacin or Ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Eng J Med 2009; 361:2113-22
  • The ALLHAT officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic hypertensive patients randomised to pravastatin vs usual care. JAMA 2002; 288: 2998-3007.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 24. februar 2011.


 

Siden sidst opdateret: 15. december 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top