Midler mod blodpropper (B 01)

Rekommandation

Rekommandationerne omfatter Vitamin K antagonister (B01AA), trombocytfunktionshæmmere (B01AC), hepariner (B01AB), samt fondaparinux (B01AX05), dabigatran-etexilat B01AE07 og rivaroxaban (B01AX06).

Vitamin K antagonister

Warfarin rekommanderes frem for fenprocoumon, da effekten af warfarin kan reguleres hurtigere og er bedre dokumenteret.

Rekommanderet

Warfarin

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde

Fenprocoumon

Trombocytfunktionshæmmere

Acetylsalicylsyre 75 mg rekommanderes til forebyggelse og behandling af antitrombotiske sygdomme, enten anvendt alene eller i kombination med clopidogrel eller dipyridamol.

Clopidogrel rekommanderes i kombination med acetylsalicylsyre til behandling efter PCI eller akut koronarsyndrom i maksimalt 12 måneder, samt som monoterapi ved acetylsalicylsyreallergi.

Dipyridamol (Persantin Retard) rekommanderes udelukkende efter apopleksi og TCI, og altid i kombination med 75 mg acetylsalicylsyre. Da det hos denne patientgruppe næsten altid vil være relevant også at forebygge AMI bør døgndosis af acetylsalicylsyre være 75 mg.
Asasantin Retard, som kun giver en døgndosis på 50 mg er ikke rekommanderet, da idéen med et kombinationspræparat forsvinder, hvis der alligevel skal gives acetylsalicylsyre oveni.

Almindelige tabletter med dipyridamol er ikke rekommanderet af compliancemæssige årsager (doseres x 4). Denne dosering givere også hyppigere hovedpine, og er endvidere ikke dokumenteret på kliniske endepunkter.

Rekommanderet

Acetylsalicylsyre 75 mg

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde

Clopidogrel 75 mg

Dipyridamol Retard 200 mg x 2 (gives altid i kombination med acetylsalicylsyre 75 mg)

Ikke rekommanderet

Dipyridamol tabletter 200 mg x 4

Dipyridamol i fast kombination med acetylsalicylsyre 200/25 mg x 2 (ikke ækvieffektiv)  

Parenterale antikoagulantia

Alle lavmolekylære hepariner og fondaparinux rekommanderes som ligeværdige valg til forebyggelse og behandling af venøs tromboemboli (VTE). Fondaparinux rekommanderes endvidere her til patienter med heparinintolerans eller heparin-induceret trombocytopeni.

Ved behandling af akut koronarsyndrom rekommanderes fondaparinux 2,5 mg derimod frem for de lavmolekylære hepariner, da det har vist signifikant bedre effekt og samtidig færre blødninger end enoxaparin. Dalteparin og exoxaparin foretrækkes endvidere fremfor tinzaparin. 

Ufraktioneret heparin kræver monitorering af den antikoagulerende effekt, og er derfor ikke rekommanderet.

Angivne doser er ækvieffektive døgndoser.

Rekommandation

Ikke rekommanderet

Heparin (forebyggelse VTE 10.000-15.000 IE/døgn. Behandling VTE 25.000-30.000 IE/døgn)

Orale direkte koagulationshæmmere

Begge er rekommanderet som tromboseprofylakse ved elektiv hofte- og knæalloplastik da de effekt- og bivirkningsmæssigt er fundet ligeværdige med enoxaparin. Den perorale formulering er en stor fordel, som giver bedre mulighed for selvadministration. På minussiden tæller påvirkning af INR, mangel på antidot og foreløbig begrænset erfaring i praksis.

Rekommanderet

Dabigatran-etexilat 220 mg

Rivaroxaban 10 mg.

Nye lægemidler til indplacering 

Ticagrelor (markedsført 24. januar 2011). Se IRF's egen omtale her

Dabigatran-etexilat blev godkendt til forebyggelse af blodpropper hos patienter med atrieflimren. Se IRF´s egen omtale her

Baggrundsnotat

Lægemidler

Effekt, bivirkninger og interaktioner

Forfattere

Referencer

Lægemidler

Baggrundsnotatet omfatter:

• Vitamin K-antagonisterne (B01AA), der er indiceret til forebyggelse og behandling af venøse tromboemboliske sygdomme samt forebyggelse af tromboemboliske komplikationer ved atrieflimren og hjerteklapproteser.
• Trombocytfunktionshæmmerne (B01AC), som anvendes til forebyggelse og behandling af aterotrombotiske sygdomme.
• De parenterale antikoagulantia, heparinerne (B01AB) og fondaparinux (B01AX05), som anvendes til forebyggelse og behandling af venøs tromboemboli og iskæmiske komplikationer ved UAP og non-STEMI.
• De orale, direkte koagulationsfaktorhæmmere, dabigatran-etexilat (B01AE07) og Rivaroxaban (B01AX06), som anvendes profylaktisk mod venøs tromboemboli efter elektiv  hofte- og knæalloplastik. 

Effekt, bivirkninger og interaktioner

Vitamin K-antagonister

Behandling med fenprocoumon giver en lidt mere stabil INR end warfarin, hvilket dog ikke medfører signifikant forskel i tromboemboliske komplikationer eller blødning (Jensen 2008, Gadisseur 2003). Der er flere interaktioner ved warfarin (Interaktionsdatabasen 2008). Halveringstiden for warfarin er relativ kort, 1-2 døgn, mens den for fenprocoumon er 6-8 døgn, hvilket kan være problematisk ved behov for akut seponering. Den generelle erfaring er langt størst for warfarin, der også altovervejende anvendes globalt.

Specielt på grundlag af den større erfaring, der er om warfarin, anbefales dette som første middel. I enkelte tilfælde kan fenprocoumon af farmakogenetiske eller interaktionsmæssige årsager være at foretrække frem for warfarin (Beinema 2008)

Trombocytfunktionshæmmere

Acetylsalicylsyre anvendes til forebyggelse af arterielle tromboser. Ved hjertesygdom er dosis minimalt 75 mg daglig, ikke mindre og sjældent mere på grund af en let øget blødningsrisiko.

Dipyridamol anvendes sammen med acetylsalicylsyre efter iskæmisk apopleksi og TCI. Ved apopleksi er i 2 undersøgelser anvendt en dosis af acetylsalicylsyre på 50 mg i kombination med dipyridamol. Her fandtes en profylaktisk effekt over for iskæmisk stroke, men ingen effekt overfor AMI (Diener 1996, Ridker 2005). Patienter med TCI/apopleksi har en stor risiko for også at få AMI bør dosis i alle tilfælde være 75 mg, da det er den lavest dokumenterede dosis til forebyggelse af arterielle tromboser.

Da man ikke kan opnå en daglig dosis af acetylsalicylsyre på 75 mg ved anvendelse af Asasantin Retard, og idéen med kombinationspræparatet forsvinder såfremt man alligevel skal tillægge acetylsalicylsyre, bør der fortrinsvis anvendes Persantin Retard i fri kombination med 75 mg acetylsalicylsyre. Asasantin Retard kan i øvrigt ikke dosisdispenseres maskinelt. Der henvises endvidere til Referenceprogram for behandling af patienter med apopleksi.

Clopidogrel anvendes primært efter akut koronarsyndrom, efter PCI (percutan coronar intervention i op til 12 måneder), samt hvis acetylsalicylsyre ikke tåles (primært ved allergi). Desuden i en række særlige tilfælde såsom recidiverende TCI på grund carotisstenose og i udvalgte tilfælde af perifer arteriel insufficiens med samtidig iskæmisk hjertesygdom og iskæmisk cerebrovaskulær sygdom ( Rothwell 2008, Cacoub  2009). Hos patienter med tidligere ulcus bør derimod vælges en kombination af acetylsalicylsyre og protonpumpehæmmer. En undersøgelse med patienter med ASA-induceret ulcus viste en absolut risikoreduktion for gentagen ulcusblødning på 7,9 % (NNT=13) over for clopidogrel (Chan 2005). I en anden undersøgelse forekom ulcuskomplikationer hos 13,6% af de som fik  clopidogrel mod 0 hos de som fik ASA 100 mg + esomeprazol 20 mg (Lai 2006) Endvidere er det påvist, at protonpumpehæmmere kan nedsætte effekten af clopidogrel (Juurlink 2009, Ho 2009)

Parenterale antikoagulantia

Terapigruppen har kun begrænset anvendelse i almen praksis, hvor de primært anvendes til forebyggelse og behandling af VTE. Endvidere anvendes lavmolekylære hepariner til heparin-bridging under pause med vitamin K-antagonister i forbindelse med invasive indgreb på patienter med høj tromboserisiko, fx patienter med mekaniske hjerteklapper, atrieflimren med supplerende risikofaktorer, nylig venøs tromboemboli eller kendt højrisiko-trombofili.

De lavmolekylære hepariner (dalteparin, enoxaparin og tinzaparin) og fondaparinux anses for ligeværdige ved forebyggelse og behandling af VTE (Garcia 2008), mens der ved akut koronarsyndrom er vist, at tinzaparin er mindre effektivt end enoxaparin (Katsouras 2005).  De 2 andre synes ensvirkende (White & Ginsberg  2003). På dette grundlag kan der til tromboflebitis med eller uden komplikationer frit vælges mellem dalteparin, enoxaparin eller tinzaparin, mens der ved akut koronarsyndrom alene kan anvendes dalteparin eller enoxaparin.

Fondaparinux anvendes ved akut koronart syndrom i 5-10 dage eller indtil revaskularisering finder sted. Dosis er 2,5 mg dgl. Sammenlignet med enoxaparin er fondaparinux fundet at have en lille, men signifikant bedre effekt på det kombinerede endepunkt mortalitet og iskæmiske hændelser og samtidig færre blødninger(Mehta 2008)

Orale direkte koagulationshæmmere

Dabigatran-etexilat, som blev markedsført i 2008, er i tre store undersøgelser blevet sammenlignet med enoxaparin som tromboseprofylakse ved elektiv hofte- og knæalloplastik. Dabigatran-etexilat fandtes lige så effektiv og sikker som enoxaparin i de to undersøgelser, hvor enoxaparin blev anvendt i en dosis på 40 mg dgl, men mindre effektiv i den tredje undersøgelse, hvor der blev givet enoxaparin 30 mg x 2 dgl, som er standarddosis i USA (Eikelboom 2009).

Samlet vurderes dabigatran-etexilat som et anvendeligt alternativ til lavmolekylære hepariner ved hofte- og knæalloplastik og en behandling, som er nemmere at videreføre, når patienten udskrives efter operationen. I efteråret 2009 forventes der at foreligge resultater af undersøgelser, hvor dabigatran-etexilat sammenlignes med warfarin ved behandling af henholdsvis atrieflimren og VTE.

Rivaroxaban, der ligesom dabigatran-etexilat blev markedsført i 2008, er blevet sammenlignet med enoxaparin som tromboseprofylakse ved elektiv hofte- og knæalloplastik i 4 store undersøgelser. I alle undersøgelserne fandtes signifikant færre tromboemboliske tilfælde blandt patienter behandlet med rivaroxaban end blandt patienter, der fik enoxaparin (Borris 2008, Eriksson 2009, Turpie 2009). I alle undersøgelserne var der i begge grupper en meget lav incidens af blødningskomplikationer (0,21% for rivaroxaban mod 0,39% for enoxaparin NS). Den lave forekomst af blødningskomplikationer sammenlignet med tidligere tilsvarende undersøgelser skyldes dog først og fremmest, at man i rivaroxabanstudierne ikke medregnede blødning fra operationsstedet ved registrering af ”major bleeding”.  Medregner man disse i en samlet opgørelse af de 4 studier bliver incidensen af ”major bleedings” 1,37% for rivaroxaban og 1,80% for enoxaparin, men der er fortsat ikke signifikant forskel. Signifikans opnås til gengæld, hvis man medregner både major og andre klinisk relevante blødninger (3,19% for rivaroxaban og 2,55% for enoxaparin RR: 1,25; 95%CI 1,01-1,24). Der var dog ingen forskel på hyppigheden af sårhæmatom eller blødning fra operationsstedet, og samlet forekom ugunstigt forløb (symptomatisk venøs tromboemboli, myokardieinfarkt, apopleksi og blødningskomplikationer) signifikant sjældnere ved behandling med rivaroxaban (1,6%) end med enoxaparin (2,2%) (RR: 0,69; 95%CI 0,53-0,89) (FDA 2009, Turpie 2008)

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Grethe Andersen (Dansk Neurologisk Selskab)
• Steen Dalby Kristensen (Dansk Cardiologisk Selskab)
• Jørn Dalsgaard Nielsen (Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase)
• Jesper Stentoft (Dansk Hæmatologisk Selskab)

Referencer

• Beinema M, Brouwers JR, Schalekamp T, Wilffert B. Pharmacogenetic differences between warfarin, acenocoumarol and fenprocoumon. Thromb Haemost. 2008 Dec;100(6):1052-7.
• Borris LC. New compounds in the management of venous thromboembolism after orthopedic surgery: focus on rivaroxaban. Vasc Health Risk Manag 2008; 4: 855-62.
• Cacoub PP, Bhatt DL, Steg PG et al. Patients with peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. Eur Heart J. 2009 Jan;30(2):192-201.
• Chan FKL, Ching J, Hung LCT et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. NEJM 2005; 352: 238-44.
• De Schryver E, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD001820
• Diener HC, Cunha L, Forbes C et al. European Stroke Prevention Study 2. J Neurol Sci 1996;143:1-13
• Eikelboom JE, Weitz JI. Dabigatran etexilate for prevention of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2009; 101: 2-4.
• Eriksson BI. Improvements in the prevention of postoperative venous thromboembolism in hip fracture patients. Orthopedics. 2003;26(suppl 8):851-8
• Eriksson BI, Kakkar AK, Turpie AG et al. Oral rivaroxaban for the prevention of symptomatic venous tromboembolism after elective hip and knee replacement. J Bone Joint Surg Br 2009; 91: 636-44.
• FDA Advisory Committee Briefing Document. Marts, 19, 2009 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/briefing/2009-4418b1-01-FDA.pdf
• Garcia DA, Spyropoulos AC. Update in the treatment of venous thromboembolism. Semin Respir Crit Care Med. 2008 Feb;29:40-6.
• Gadisseur AP, Breukink-Engbers WG, van der Meer FJ et al. Comparison of the quality of oral anticoagulant therapy through patient self-management and management by specialized anticoagulation clinics in the Netherlands: a randomized clinical trial. Arch Intern Med. 2003;163:2639–46.
• Ho MP, Maddox TM, Wang L et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA; 301: 937-44.
• Jensen CF, Christensen TD, Maegaard M, Hasenkam JM. Quality of oral anticoagulant therapy in patients who perform self management: Warfarin versus fenprocoumon. J Thromb Thrombolysis. 2008 25.sep (Epub ahead of print).
• Juurlink DN, Gomes T, Ko DT et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; 180; 713-8.
• Katsouras C, Michalis LK, Papamichael N et al. Enoxaparin versus tinzaparin in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: Results of the enoxaparin versus tinzaparin (EVET) trial at 6 month. American Heart Journal 2005; sep: 385-90.
• Mehta SR, Boden WE, Eikelboom JW et al. Antithrombotic therapy with fondaparinux in relation to interventional management strategy in patients with ST- and non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: an individual patient-level combined analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes (OASIS 5 and 6) randomized trials. Circulation. 2008 Nov 11;118:2038-46.
• Lai KC, Chu KM, Hui WM et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 7: 860-5.
• Ridker P, Cook NR, Lee IM et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. NEJM 2005; 352: 1366-8.
• Rothwell PM. Prediction and prevention of stroke in patients with symptomatic carotid stenosis: the high-risk period and the high-risk patient. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2008; 35:255-63.
• Turpie GG, Lassen MR, Kakkar AK et al. A Pooled Analysis of Four Pivotal Studies of Rivaroxaban for the Prevention of Venous Thromboembolism after Orthopaedic Surgery: Effect on Symptomatic Venous Thromboembolism, Death, and Bleeding. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: 36.
• Turpie AG, Lasse Mr, Davidson BL et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for tromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4): a randomised trial. Lancet 2009; 373: 1673-80.
• White & Ginsberg: Review. Low-molecular heparins: Are they all the same? Br J Haematol 2003; 121:12-20.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 1. juli 2009