Midler til rygeophør

Rekommandation

Alle lægemidler med dokumenteret effekt i forhold til langvarigt rygeophør i risikogrupper rekommanderes, idet effekt- og bivirkningsforholdene vurderes at være sammenlignelige. Valget mellem bupropion, nikotinsubstitution og vareniclin må afhænge af patientens eventuelle komorbiditet, anden lægemiddelbehandling og evt. graviditet.

Nortriptylin rekommanderes med forbehold, da der ikke er påvist effekt til KOL-patienter eller patienter med hjertekar-sygdomme.

Clonidin rekommanderes ikke, da effektens varighed er ukendt, og ikke er påvist i risikogrupper.

Det er specialistgruppens opfattelse, at lægemidler til rygeophør bør forbeholdes nikotinafhængige rygere (vurderet vha. fx Fagerströms minitest), der er motiverede for et rygestop.

Rekommanderet

Bupropion
Nikotinsubstitution
Vareniclin

Rekommanderet med forbehold

Nortriptyllin

Ikke rekommanderet

Clonidin

Baggrundsnotat

En af de vigtigste årsager til langtidsrygning er afhængighed af nikotin, om end psykologiske komponenter, vane og genetik også er involveret [1].

Rygning er en væsentlig risikofaktor for adskillige livstruende sygdomme. Man forventer, at 1,6 millioner dødsfald i 2020 vil
kunne tilskrives tobaksrygning, men at dette tal kan reduceres med 33 % hvis det globale forbrug af tobak halveres [2,3].

Den relevante effektparameter ved evaluering af midler til rygeophør er kontinuert rygeophør i 6 eller 12 måneder. Rygeophør defineres oftest som selvrapporteret ophør, bekræftet af målinger af kulmonooxid i udåndingsluften eller kotinin i blod eller urin. Der findes ikke studier, der dokumenterer de nedenfor nævnte lægemidlers effekt på morbiditet eller mortalitet.
 
Der findes i dag tre lægemidler indiceret til rygeophør [4-7] og to, som ikke har den godkendte indikation:

• Bupropion
• Nikotinsubstitution
• Vareniclin
• Clonidin (ikke godkendt indikation)
• Nortriptylin (ikke godkendt indikation)

Bupropion

Bupropion er et antidpressivum, hvor virkningen ved rygeafvænning antagelig sker gennem dopaminfrigørelse i CNS [7]. Der behandles med 150 mg 2 gange daglig i 7-9 uger.

Der er påvist effekt af bupropion sammenlignet med placebo til patienter med kardiovaskulære sygdomme, patienter med KOL og i almen praksis [26-29]. Bupropion som tillæg til NRT er undersøgt i en population af skizofrene rygere; Kombinations-behandlingen er ikke mere effektiv end NRT alene, men påvirker heller ikke de skizofrene symptomer [15]. Tilsvarende ses ingen ekstra effekt hos patienter med nuværende eller tidligere unipolær depression – og heller ingen påvirkning på abstinens-associerede depressive symptomer [30].

Søvnbesvær forekommer hos flere end 10 %. Almindelige bivirkninger er urticaria, depresssion, angst, agitation, tremor, koncentrationsbesvær, hovedpine, smagsforstyrrelser, svimmelhed, mundtørhed, kvalme og opkastning, abdominalsmerter, obstipation, udslæt, kløe, svedtendens og feber. Den mest alvorlige bivirkning er universelle kramper, som dog er sjældent forekommende. Der er derfor en række kontraindikationer; bl.a epilepsi, tidl. kramper, hovedtraumer og svær levercirrhose. Derudover interagerer bupropion med en del andre lægemidler [31].

Bupropion kan anvendes under graviditet og amning. Der er prospektive data for ca. 1.000 første trimester-eksponerede uden tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. Et stort retrospektivt receptdatabasestudie fandt ingen tegn på association mellem bupropion og uønsket fosterpåvirkning. Den relative vægtjusterede dosis i modermælk er under 2 % [18].

Nikotinsubstitution

Nikotinsubstitution (nicotine replacement therapy, NRT) indeholder kun nikotin, som rygeren i forvejen indtager. Nikotin er ikke cancerogent hos mennesker. Virkningsmekanismen er, at NRT reducerer abstinenssymptomerne.
Der er i Danmark markedsført seks administrationsformer: depotplaster, tyggegummi, resoriblet/sublingualtablet, inhalator, mundhulespray og næsespray.
Behandling anbefales i 2 – 12 måneder med dosis svarende til tobaksforbruget, evt. med nedtrapning i forbindelse med ophør.
 
Der er påvist effekt i forhold til placebo i følgende populationer: i almen praksis uden anden støtte, i hospitalsregi, til teenagere, til gravide, til skizofrene og til patienter med hjertekarsygdomme og kronisk obstruktiv lungesygdom og med minimal og mere massiv rådgivning [9-15]. NRT er således det mest veldokumenterede middel til rygeafvænning.
Der er ikke fundet forskelle i effekten af de forskellige administrationsformer [16], men ophørsraten ser ud til at kunne øges ved brug af fx depotplaster suppleret med en mere korttidsvirkende administrationsform [16-17].
Der er ikke flere langvarige ophør efter 22 ugers behandling med nikotinplaster end efter 8 ugers behandling [10].

De mest almindelige bivirkninger fra NRT er svie i mund og svælg, halsbrand, hikke og diarré, samt langtidsbrug (forbrug > 1 år ses hos 20 – 25 % af nikotintyggegummibrugerne [8]). Sjældent er rapporteret nikotinoverdoseringssymptomer som kvalme, hjertebanken, utilpashed, mathed, og svimmelhed.
Der er stort set ingen kontraindikationer for NRT og ingen interaktioner [18].

Anvendelse af nikotinsubstitution som led i rygeafvænning af gravide er omdiskuteret. Der er begrænsede data, men ingen tegn på overhyppighed af uønsket fosterpåvirkning. Der synes generelt at være konsensus om at foretrække nikotinsubstitution frem for fortsat tobaksrygning. For at få mindst mulig nikotinpåvirkning af barnet bør der primært anvendes intermitterende dosering (fx tyggegummi). Der findes ingen data for eksponering via modermælk. Eksponeringen vil sandsynligvis være mindre end ved tobaksrygning [18].

Vareniclin

Vareniclin binder sig specifikt til alfa4-beta2-nikotinreceptorerne i hjernen og virker som en partiel agonist, hvorved abstinenssymptomer nedsættes, men virker desuden som en antagonist, der forhindrer nikotin fra cigaretter i at binde sig til receptorerne, hvorved nydelsen ved rygning formindskes.
Der behandles med 1 mg 2 gange dagligt i 12, evt. 24 uger.

Der er vist effekt i forhold til placebo i 3 randomiserede dobbeltblindede studier med raske rygere, der samtidig modtog rådgivning og støtte ved ugentlige møder [19-21]. Derudover er der vist effekt overfor placebo til patienter med stabil kardiovaskulær sygdom [34]. Præliminære data tyder også på effekt sammenlignet med placebo i en population af rygere med mild til moderat KOL [23]. Endelig er der i et kohortestudie set effekt hos personer i psykiatrisk behandling [17].
En metaanalyse har vist, at chancen for langvarigt rygeophør øges signifikant ved behandling i 24 uger frem for i 6 uger [24].

Den mest almindelige bivirkning er kvalme. Derudover ses øget appetit, drømmeforstyrrelser, søvnløshed, svimmelhed, søvnighed, smagsforstyrrelser, opkastninger, obstipation, diarré, dyspepsi, flatulens og mundtørhed. Der er ingen kontraindikationer og der ses ikke interaktion med andre lægemidler [25].

Vareniclin bør ikke anvendes i forbindelse med graviditet og amning, da data er for få til at vurdere en evt. risiko for barnet [18].

Andre lægemidler

Nortriptylin i doser på 50-75 mg dagligt er vist mere effektiv end placebo til raske og til patienter med tidligere svær depression [32], men ikke til KOL-patienter [29].
De hyppigst forekommende bivirkninger er vægtøgning, ledningsblok, tremor, hovedpine, svimmelhed, døsighed, palpitationer, takykardi, koncentrationsbesvær, smagsforstyrrelser, paræstesier, ataksi, gastrointestinale gener, synsforstyrrelser, ortostatisk hypotension, erektil dysfunktion og nedsat libido. Sjældnere ses alvorlige bivirkninger som arytmi, kramper og knoglemarvsdepression. Der er derudover en del kontraindikationer og interaktioner [33].

Clonidin er vist mere effektivt end placebo til raske, men det er uklart, om der er tale om langvarigt rygeophør [34]. De hyppigst sete bivirkninger ved tabletformuleringen er sedation, svimmelhed, hovedpine, mundtørhed, obstipation, kvalme, og opkastninger, træthed, erektil dysfunktion, depression, søvnforstyrrelser samt ortostatisk hypotension [35,36].

Ingen af ovennævnte har indikationen rygestopbehandling.

Direkte sammenligninger

For vareniclin i forhold til bupropion er forskellen i et-års kontinuerte ophørsrater statistisk signifikant i ét dobbeltblindet, randomiseret studie (23 % vs. 15 %, p = 0,004) [20], men ikke i et andet (22 % vs. 16 %, p = 0,057) [21]. Kvalme og abnorme drømme forekommer hyppigere i vareniclin- end i bupropion-grupperne, mens det modsatte er tilfældet for søvnløshed [20,21].

Der er ikke signifikant forskel på de et-års kontinuerte ophørsrater ved en ublindet, randomiseret sammenligning af vareniclin og nikotinplaster (26,1 % vs. 20,3 %, p = 0,056). Der er flere vareniclinbehandlede der får gastrointestinale gener, hovedpine, svimmelhed og opmærksomhedsforstyrrelser end NRT-behandlede [37].

Korttidsophørsrater er dog signifikant bedre for vareniclin end for hhv. bupropion og NRT [17,20,21,37].

I en randomiseret, dobbeltblindet sammenligning af bupropion med NRT depotplaster er der flere langtidsabstinente i bupropion- end i NRT-gruppen (18,4 % vs. 9,8 %, p<0,001). Der er flere der oplever svimmelhed og søvnløshed i bupropiongruppen, men flere abnorme drømme i NRT-gruppen [26].

I et dobbeltblindet, randomiseret studie med KOL-patienter og patienter i risiko for at udvikle KOL er der ikke forskel på langtidsophørsraterne mellem bupropion-gruppen og nortriptylin-gruppen (28 % hhv. 25 %). Der er flere bupropionbehandlede der får hovedpine, allergiske reaktioner, svedeture eller bliver dysforiske og flere nortriptylinbehandlede der oplever mundtørhed, diarre, forstoppelse, eller træthed [29].

Selvmordsrisiko

Rygning er både i case-kontrol- og kohortestudier associeret med selvmord, måske fordi rygere oftere har dispositioner, der øger deres risiko for selvmord. Rygeophør syntes at medføre depression hos nogle rygere, men rygeophør i sig selv er ikke associeret med selvmord i de få foreliggende studier. Post-marketing er der fremkommet rapporter om uventede psykiatriske fænomener hos patienter, der tog vareniclin eller bupropion, bl.a. agitation, depression, suicidaltanker og faktiske selvmord. Det er observeret både hos personer, der holdt op med at ryge, og personer, der fortsatte med at ryge og tog vareniclin eller bupropion samtidigt. Ikke alle patienter havde en kendt forudgående psykiatrisk lidelse [38]. En kausal sammenhæng kan hverken af- eller bekræftes ud fra de foreliggende data.
Der er ikke rejst mistanke om øget selvmordsrisiko ved brug af NRT [38].

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Martin Døssing (Dansk Lungemedicinsk Selskab)
• Charlotte Suppli Ulrik (Dansk Lungemedicinsk Selskab)
• Jørgen Vestbo  (Dansk Lungemedicinsk Selskab)  
• Lars Peter Nielsen  (Dansk Selskab for Allergologi)
• Kirsten Skamstrup Hansen (Dansk Pædiatrisk Selskab)
• Steffen Ørntoft  (Dansk Rhinologisk Selskab)
• Marianne Stubbe Østergaard (Dansk Selskab for Almen Medicin)
• Lill Moll Nielsen  (Dansk Selskab for Almen Medicin)

Referencer

1. WHO European Strategy for smoking cessation policy. Revision 2004
2. US Department of Health and Human Services. Nicotine addiction. A report of the Surgeon General. US Dept. Health and Human Services, Rockville, Maryland, 1998.
3. Tønnesen P. Anvendelse af farmaka til rygeafvænning. Rationel Farmakoterapi 2009;2
4. Fiore MC, Jaen CR, baker TB, et al. Treating Tobacco use and Dependence: 2008 Update. Clinical Practice Guideline.Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. May2008.
5. Tønnesen P, Carrozzi L, Fagerstrøm KO et al. Task Force: Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority, integral component of therapy. Eur Respir J 2007;29;390-417.
6. Anderson JE, Jorneby DE, Scott WJ et al. Treating tobacco use and dependence: an evidence-based clinical practice guideline for tobacco cessation. Chest 2002;121:932 41.
7. West R, McNeill A, Raw M. Smoking cessation guidelines for health professionals: an update. Thorax 2000;55:987 9.
8. Schmølker L. En litteraturgennemgang af undersøgelser af langtidsbrug af Nikotinsubstitution. Det sundhedsvidenskabelige fakultet, Københavns Universitet, Juni 2005 (master afhandling).
9. Hjalmarson A, Nilsson F, Sjostrom L et al. The nicotine inhaler in smoking cessation: a double-blind randomised clinical evaluation. Arch Intern Med 1997; 157: 1721–8.
10. Tønnesen P, Paoletti P, Gustavsson G et al. Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates: results from the European CEASE trial. Eur Respire J 1999;13:238-46.
11. Silagy C, Lancaster T, Stead L et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev, Issue1,2006. www.cochrane.org/reviews/en/ab000146.html .
12. Hjalmarson A, Franzon M, Westin A et al. Effect of nicotine nasal spray on smoking cessation. Arch Intern Med 1994;154:2567–72.
13. Hjalmarson A. Smoking Cessation. Evaluation of supportive strategies with special reference to nicotine replacement therapy, (MSc Thesis), Goteborg University, 1996.
14. Gallagher SM, Penn PE, Schindler E et al. A comparison of smoking cessation treatments for persons with schizophrenia and other serious mental illnesses. J Psychoactive Drugs 2007;39:487-97.
15. Evins AE, Cather C, Culhane MA et al. A 12-Week Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Bupropion SR Added to High-Dose Dual Nicotine Replacement Therapy for Smoking Cessation or Reduction in Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2007;27:380-6.
16. Stead LF, Perera R, Bullen C et al: Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD000146.
17. Stapleton JA, Watson L, Spirling LI et al. Varenicline in the routine treatment of tobacco dependence: a pre-post comparison with nicotine replacement therapy and an evaluation in those with mental illness. Addiction 2007;103:146-54.
18. www.medicin.dk
19. Oncken C, Gonzales D, Nides M et al. Efficacy and Safety of the Novel Selective Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, Varenicline, for Smoking Cessation. Arch Intern Med 2006; 166:1571-7.
20. Jorenby DE, Hays T, Rigotti NA et al. Efficacy of varenicline, an alfa4, beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained- release bupropion for smoking cessation. JAMA 2006;296;56-63.
21. Gonzales D, Rennard SI, Nides M et al. Varenicline, an alfa4, beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs. sustained- release bupropion and placebo for smoking cessation. JAMA 2006;296:47-55.
22. Rigotti N, Pipe AL, Benowitz NL et al. Efficacy and Safety of Varenicline for Smoking Cessation in Patients With Cardiovascular Disease. A Randomized Trial. Circulation 2010;121:221-9.
23. Tashkin DP, Rennard S, Hays JT et al. Efficacy and Safety of Varenicline for Smoking Cessation in Patients With Mild to Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Poster præsenteret på Annual College of Chest Physicians 2009, San Diego, CA, USA.
24. Lee JH, Jones PG, Bybee K et al. A longer course of varenicline therapy improves smoking cessation rates. Prev Cardiol 2008;11:210-4.
25. SPC Champix
26. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med. 1999;340(9):685-91.
27. Tønnesen P, Tonstad S, Hjalmarson A et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 1-year study of bupropion SR for smoking cessation. J Intern Med 2003;254:184-92.
28. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED et al. A comparison of sustained release bupropion and placebo for smoking cessation.  N Engl J Med 1997;337:1195-20.
29. Wagena Ej, Knipschild PG, Huibers MJH et al. Efficacy of Bupropion and Nortriptyline for Smoking Cessation Among People at Risk for or With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Arch Intern Med 2005;165:2286-92.
30. Evins AE,  Culhane MA, Alpert JE et al. A controlled trial of bupropion added to nicotine patch and behavioural therapy for smoking cessation in adults with unipolar depressive disorders. J Clin Psychopharmacol 2008;28:660-6.
31. SPC Zyban
32. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev  007;CD000031.
33. SPC Noritren
34. Gourlay SG, Stead LF, Benowitz NL. Clonidine for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 004;CD000058.
35. Tønnesen P. Smoking cessation: the side effects of clonidine. JAMA 1989;261:3240.
36. SPC Catapresan
37. Aubin H-J, Bobak A, Britton JR et al. Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised open-label trial. Thorax 2008;63:717-24.
38. Hughes JR. Smoking and Suicide: A Brief Overview. Drug Alcohol Depend 2008;98:169-78.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 8. juni 2010.