ATC-kode R05: Midler mod hoste

Rekommandation

Effekten af såvel slimløsende som hostestillende midler på hoste er meget beskeden, hvorfor ingen af disse rekommanderes til hoste hos hverken børn eller voksne. Acetylcystein og erdostein rekommanderes udelukkende til KOL-patienter med hyppige exacerbationer, som ikke får inhalationssteroid.

Rekommanderet

Ingen

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde

Acetylcystein 200 mg x 3 (depot 300 mg x 2)

Erdostein 300 mg x 2

Ikke rekommanderet

Bromhexin

Dextromethorfan

Difenhydramin

Kodein

Noskapin

Kombinationspræparater med opium

Baggrundsnotat

Lægemidler
Effekt
Bivirkninger
Graviditet og amning
Interaktioner
Praktiske forhold
Forfattere
Referencer

Lægemidler

Terapigruppen kan overordnet opdeles i:

• Slimløsende midler (R05C):
• Bromhexin, acetylcystein, erdostein
• Desoxiribonuclease
• Hostestillende midler (R05D):
• Dextromethorfan, noskapin, kodein, difenhydramin
• Kombinationspræparater med opium (R05F)

Nogle af midlerne har andre indikationer men i det følgende vil kun effekten på hoste og andre respirationsrelaterede lidelser blive vurderet. Desoxiribonuclease anvendes udelukkende som inhalation ved cystisk fibrose, og vil derfor ikke blive omtalt her.

Effekt

Slimløsende midler

Akut bronkitis

Både slimløsende og hostestillende midler er hyppigt anvendt mod hoste i forbindelse med en almindelig forkølelse eller akut bronkitis, men evidensen herfor er stort set ikke eksisterende.

Enkelte undersøgelser, hvor acetylcystein eller erdostein blev givet i kombination med amoxicillin, har vist nogen effekt overfor amoxicillin alene. Da antibiotika jf. de danske behandlingsvejledninger stort set aldrig er indiceret i de ovennævnte tilfælde kan værdien heraf diskuteres. For acetylcystein fandtes hos voksne med akut bronkitis signifikant mindre viskositet af ekspektoratet efter 10 dages behandling (Brocard 1980). For erdostein fandtes i et studie med børn i alderen 2½-10 år med nedre luftvejsinfektion ("akut bronkitis, bronkoalveolit, bronkiolitis") signifikant reduktion i hostescore og feber (målt på en subjektiv 4 punktscala). Det er dog tvivlsomt, om forskellen er klinisk relevant (Titti 2000).

Akut KOL-exacerbation

I studier, hvor effekten af erdostein i kombination med amoxicillin er undersøgt hos patienter med akut KOL exacerbation, fandtes en vis effekt på kombinerede endepunkter såsom sputumviskositet, hoste, dyspnoe og.lign (Marchioni 1995, Ghiringhelli 1995, Fumagalli 1988, Fioretti 1991, Dechant 1996). Da antibiotika jf. danske behandlingsvejledninger sjældent er indiceret i disse tilfælde kan værdien af disse fund igen diskuteres.

Forebyggelse af KOL-exacerbation

Den forebyggende effekt af KOL-exacerbationer er undersøgt for acetylcystein og erdostein. I meta-analyser hos patienter med hyppige eksacerbationer er N-acetylcystein vist at reducere hyppigheden exacerbationer sammenlignet med placebo (Granjean 2000, Stey 2002), men der er tilsyneladende ingen opgørelser af indlæggelser mv. I en nylig undersøgelse fandtes derimod ingen effekt på exacerbationsraten eller fald i FEV1 hos patienter med moderat til svær KOL, hvoraf de fleste samtidig fik inhalationssteroider. En subgruppeanalyse antyder dog en vis effekt hos den gruppe af patienter, som ikke fik inhalationssteroid (Decramer 2005). 

Effekten af erdostein overfor placebo er vist i et lille studie med patienter med mild til moderat KOL, hvor der efter 8 måneders behandling fandtes effekt på FEV1 (1,51 mod 1,84), exacerbationshyppighed (0,94 mod 1,38) og antal indlæggelser (16 % mod 31 %). Der er imidlertid ingen intention to treat analyse (Moretti 2004).

Hostestillende midler

En teoretisk hostestillende effekt af difenhydramin, dextromethorfan og kodein, er sandsynliggjort i studier med raske forsøgspersoner, hvor hosten fremprovokeres ved inhalation af citronsyre om end der ikke findes konsistent forskel fra placebo (Pacmann 1991, Karttunen 1987,Karttunen 1988, Grattan 1995, Manap 1999, Empey 1979).

Akutte luftvejsinfektioner

Der er ingen publicerede randomiserede studier af noskapins effekt ved akutte hostetilstande.

Dextromethorfans effekt ved hoste i forbindelse med akutte luftvejsinfektioner er beskrevet i 6 randomiserede studier. I 4 ud af 6 studier, heraf to studier hos børn, hvor også difenhydramin og kodein indgik, findes ikke bedre effekt på hostefrekvensen end for placebo (Lee 2000, Taylor 1993, Tukiainen 1986, Paul 2004). I en artikel af Parvez et al. refereres data for 3 mindre studier, hvor der ikke findes konsistent forskel fra placebo (Parvez 1996). Disse data indgår tilsyneladende også i en nyere poolet analyse af i alt 6 studier, hvor man finder en forskel i hostefrekvensen på 12-17 % fra placebo, som man kan diskutere den kliniske relevans af (bør være min. 20 %). Forfatterne konkluderer i alle tilfælde selv, at effekten er lille (Pavesi et al 2001).

Undersøgelser af kodein finder heller ikke bedre effekt end for placebo (Eccles 1992, Taylor 1993, Freestone 1997).

I alle studier findes et markant placebo-repons, hvilket er en god forklaring på, at mange brugere oplever at hostemidlerne hjælper på trods af, at den kliniske effekt er eller ikke eksisterende eller yderst beskeden i undersøgelserne.

Kronisk hoste

Effekten af dextromethorfan hos patienter med formodentlig kronisk hoste er undersøgt overfor placebo i 3 små studier med 8-24 patienter (Aylward 1984, Ruhle 1984,Matthys 1985), hvoraf kun ét fandt signifikant forskel fra placebo ved anvendelse af den normalt anbefalede dosis (20-30 mg). I samme studie, der desuden er det eneste, hvor man har undersøgt effekten af noskapin, fandt man, at effekten af noskapin var på niveau med dextrometorfan (Matthys 1985).

Kodein er i et cross-over forsøg med 21 patienter med stabil KOL fundet ikke at være mere effektiv end placebo (Smith 2006).

Sammenlignende undersøgelser mellem kodein og dextromethorfan finder generelt ikke bedre effekt af kodein, men undersøgelserne er alt for små til at konkludere, om der er forskel (Matthys 1983) (Aylward 1984).

Præparatet Demulcin sugetabletter indeholder ammoniumchlorid i kombination med en meget lille mængde kodein (4,8 mg) og den tilsigtede effekt er derfor formodentlig lokal. Der er imidlertid ikke fundet evidens for hverken lokal effekt af ammoniumchlorid eller kodein. Præparatet er i øjeblikket (1.8.2005) trukket ud af specialitetstaksten, og forventes afregistreret pga. meget ringe salg.

Der er således heller ikke evidens, som støtter brugen af hostestillende midler ved kroniske hostetilstande.

Brugen af midler med hostestillende effekt kan synes berettiget ved tilstande som lungecancer og pleuritis, men der er ikke fundet studier der belyser effekten af hostestillende midler ved disse tilstande.

Bivirkninger

Bivirkninger af slimløsende midler er fortrinsvis gastrointestinale gener, hvilket ses langt hyppigere for acetylcystein (op til 30 %) end for bromhexin (ca. 2 %).

Bivirkninger af dextrometorfan kan være mani, hallucinationer, svimmelhed, træthed og dystoni, men er sjældne ved normal dosering (<1 %). Der har været flere udenlandske rapporter i litteraturen om misbrug af dextrometorfan. I Danmark har der været enkelte rapporter i medierne, men der er ingen egentlige data for problemets omfang.

For difenhydramin ses stort set ingen bivirkninger ved normal dosering. For noskapin ses bivirkninger hos ca. 4%. Oftest i form af hovedpine, døsighed og dyspepsi.

For kodein er hyppige bivirkninger kvalme og opkastning, forstoppelse, døsighed og svimmelhed (ses hos 2-3 %), mens bivirkninger som eufori (misbrugspotentiale), kramper eller hudkløe er mere sjældent. For opium (Pectyl) angives obstipation, som en sjælden bivirkning. Der er endvidere et misbrugspotentiale.

Der kan ikke udelukkes en vis sammenhæng mellem:

• hvor grundigt de forskellige stoffer er undersøgt og
• hvor hyppigt de forskellige bivirkninger angives at optræde.

Det er derfor vanskeligt at foretage sammenligninger. De få sammenlignende studier er små og rapporterer sjældent bivirkninger.

Graviditet og amning

Ifølge Lægemiddelstyrelsens produktresuméer er ingen af midlerne fuldstændig frikendt mht. anvendelse under graviditet og amning. Midlernes ringe værdi taget i betragtning bør de derfor undgås.

Interaktioner

Ifølge Lægemiddelstyrelsens produktresumé kan acetylcystein muligvis påvirke absorptionen af cephalexin.

Ifølge Lægemiddelstyrelsens produktresumé og interaktionsdatabase ses alvorlig interaktion mellem dextrometorfan og MAO-hæmmere eller moclobemid. I produktresuméet oplyses endvidere, at der ved samtidig indgift af dextromethorphan og SSRI sker en gensidig kompeditiv hæmning af metaboliseringen, hvilket kan øge koncentrationen af begge stoffer. Der er dog ikke i interaktionsdatabasen fundet klinisk belæg herfor. Koncentrationen af dextrometorfan øges endvidere ved samtidig brug af haloperidol, amiodaron og kinidin.

Kodein kan have interaktioner med andre lægemidler som hæmmer CYP2D6, men ingen af dem er fundet særligt klinisk betydningsfulde (Interaktionsdatabasen).

Difenhydramin kan i følge produktresuméet forstærke den sederende virkning af anxiolytika, antipsykotika, hypnotika og alkohol, øge MAO-hæmmeres kardiotoksitet, forstærke cykliske antidepressivas antikolinerge virkning og nedsætte effekten af kolinesterasehæmmere.

Den CNS-hæmmende effekt af både dextrometorfan, noskapin, kodein og opium kan forstærkes af andre stoffer med CNS-hæmmende effekt.

Praktiske forhold

Brugen af mikstur er langt mere udbredt end tabletter. Formodentlig pga. tradition eller opfattelse af, at hostemedicinen virker i det øjeblik den glider ned igennem halsen. Da de fleste af nutidens midler udøver deres virkningsmekanisme centralt efter systemisk absorption er formuleringen i de fleste tilfælde underordnet.

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Charlotte Suppli Ulrik (Dansk Lungemedicinsk Selskab)
• Jørgen Vestbo  (Dansk Lungemedicinsk Selskab)  
• Lars Peter Nielsen  (Dansk Selskab for Allergologi)
• Kirsten Skamstrup Hansen (Dansk Pædiatrisk Selskab)
• Steffen Ørntoft  (Dansk Rhinologisk Selskab)
• Marianne Stubbe Østergaard (Dansk Selskab for Almen Medicin)
• Christian Hermann/fra 1. spril 2009 Lill Moll Nielsen (Dansk Selskab for Almen Medicin).

Referencer

1. Aylward M, Maddock J, Davies DE, Protheroe DA, Leideman T. Dextromethorphan amd codeine: comparison of plasma kinetics and antitussive effects. Eur J Respir Dis 1984;65(4):283-91.
2. Brocard H, Charpin J, Germounty J. Etude multi-centrique en double aveugle avec acétylcystéine orale vs. placebo. Eur J Respir Dis 1980; 111: S65-9.
3. Dechant KL & Stuart N. Erdostein. Drugs 1996; 52:875-88.
4. Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, Troosters T, van Herwaarden C, Pellegrino R, van Schayck CP, Olivieri D, Del Donno M, De Backer W, Lankhorst I, Ardia A. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365(9470):1518-20.
5. Eccles R, Morris S, Jawad M. Lack of effect of codeine in the treatment of cough associated with acute upper respiratory tract infection. J Clin Pharm Ther 1992; 17: 175-80.
6. Empey DW, Laitinen LA, Young GA et al. Comparison of the antitussive effects of codeine phosphate 20 mg, dextromethorphan 30 mg and noscapine 30 mg using citric acid-induced cough in normal subjects. Eur J Clin Pharmacol 1979; 16: 393-7.
7. Fioretti M, Bandera M. Prevention of exacerbations in chronic bronchitis patients with erdoatein. Med Prax 1991; 12:219-27.
8. Freestone C, Eccles R. Assesment of the antitussive efficacy of codeine in cough associated with common cold. J Pharm Pharmacol 1997; 10: 1045-9.
9. Fumagalli G, Balzarotti C, Banfi P et al. Erdostein: A new molecule with mucolytic activity. Clinical and instrumental evaluation in patients with acute and exacerbated chronic broncho-pneumppathias. G Ital Mal Torace 1988; 42:299-308.
10. Ghiringhelli G, Mancini C. Cross-over Clinical study of efficacy and tolerability of erdostein in the treatment of chronic obstructive bronchial disease in stable hypersecretive phase, controlled double-blind study vs placebo. Arch Med Interna 1995; XLVII:113-20.
11. Grandjean EM, Berthet P, Ruffman R, Leuenberger P. Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials. Lancet 2004;365(9470):1552-60.
12. Grattan TJ, Marshall AE, Higgins KS, Morice AH. The effect of inhaled and oral dextromethorphan on citric acid induced cough in man. Br J Clin Pharmacol 1995;39(3):261-3.
13. Karttunen P, Tukiainen H, Silvasti M, Kolonen S. Antitussive effect of dextromethorphan and dextromethorphan-salbutamol combination in healthy volunteers with artificially induced cough. Respiration 1987;52(1):49-53.
14. Karttunen P. Assessment of the antitussive effect of vadocaine hydrochloride using citric acid-induced cough in healthy volunteers. Arzneimittelforschung 1988;38:639-41.
15. Lee PCL, Jawad MSM, Eccles R. Antitussive efficacy of dextromethorphan in cough associatede with acute upper respiratory infection. J Pharmacy and Pharmacology 2000; 52: 1137-42.
16. Manap RA, Wright CE, Gregory A et al. The antitussive effect of dextromethorphan in relation to CYP2D6 activity. Br J Clin Pharmacol 1999;48(3):382-7.
17. Marchioni CF, Polu JM, Taytard A. Evaluation of efficacy and safety of erdostein in patients affected by chronic bronchitis during an infective exacerbation phase and receiving amoxycillin as basic treatment (ECOBES, European Chronic Obstructive Bronchitis Erdostein Study) Int J Clin Pharmacol Ther 1995; 33:612-18.
18. Matthys H, Bleicher B, Bleicher U. Dextromethorphan and codeine: objective assessment of antitussive activity in patients with chronic cough. J Int Med Res 1983;11(2):92-100.
19. Matthys H, Erhardt J, Ruhle KH. Objectivation of the effect of antitussive agents using tussometry in patients with chronic cough. Schweiz Med Wochenschr. 1985;115:307-11.
20. Moretti M, Bottrighi P, Dallari R et al. The effect of long-term treatment with erdostein on chronic obstructive pulmonary disease: The equalife study. Drugs exptl clin res 2004; 4:143-52.
21. Packmann EW, Ciccone PE, Wilson J, Masurat T. Antitussive effects of diphenhydramine on the citric acid aerosol-induced cough response in humans. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991;29(6):218-22.
22. Parvez L, Vaidya M, Sakhardande A et al. Evaluation of antitussive agents in man. Pulmonary Pharmakology 1996; 9: 299-308.
23. Paul IM, Yoder KE, Crowell KR, Shaffer ML, McMillan HS, Carlson LC, Dilworth DA, Berlin CM jr. Effect of dextromethorphan, diphenhydramine, and placebo on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents. Pediatrics 2004;114(1):e85-90.
24. Pavesi L, Subburaj S, Porter-Shaw K. Application and validation of a computerized cough aquisition system for objective monitoring of acute cough: A meta-analysis. Chest 2001;120:1121-1128.
25. Ruhle KH, Criscuolo D, Dietrich HA et al. Objective evaluation of dextromethorphan and glaucine as antitussive agents. Br J Clin Pharmacol 1984;17(5):521-4.
26. Smith J, Owen E, Earis J et al. Effect of codeine on objective measurement of cough in chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 831-5.
27. Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramer MR. The effect of oral N-acetylcystein in chronic bronchitis: a quantitative systematic review. Eur Respir J 2000;16(2):253-62.
28. Taylor JA, Novack AH, Almquist JR. Efficacy of cough suppressants in children. J Padiatr 1993; 122: 799-802.
29. Titti G, Lizzio A, Termini C et al. A controlled multicenter pediatric study in the treatment of acute respiratory tract diseases with the aid of a new specific compound, erdostein (IPSE, Italian Pediatric Study Erdostein). Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38:402-7.
30. Tukiainen H, Karttunen P, Silvasti M et al. The treatment of acute transient cough: a placebo-controlled comparison of dextromethorphan and dextromethorphan-beta2-sympatomimetic combination. Eur J Respir Disp 1986;69:95-99.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 6. juli 2009