ATC-kode R03: Midler mod obstruktive lungesygdomme

Rekommandation

1. Ved astma bronkiale 

Voksne

• Nævnte rekommanderede stoffer inden for hver gruppe rekommanderes som ligeværdige alternativer
• De angivne doser anses for værende ækvieffektive indenfor de enkelte grupper
• Langtidsvirkende beta 2-agonister bør aldrig anvendes uden samtidig behandling med inhalationssteroid
• Orale beta 2-agonister rekommanderes med forbehold, eftersom systemisk behandling medfører flere bivirkninger end inhalationsbehandling
• Montelukast rekommanderes med forbehold til voksne fordi effekten af inhalationssteroid+langtidsvirkende beta 2-agonister er dokumenteret bedre end effekten af inhalationssteroid+montelukast
• Orale glukokortikoider rekommanderes kun til kortvarig behandling i forbindelse med forværring af astmasymptomerne.

Børn

• Inhalationssteroid er førstevalg, da effekten på lungefunktion er bedre end effekten af montelukast
• Mometason og HFA-beclometason inhalationsspray rekommanderes ikke til mindre børn pga. manglende studier
• Beclometason inhalationspulver: HFA-beclometason inhalationsspray er ækvieffektive i dosisforholdet 2,5: 1. Angivet dosis er for inhalationspulver*
• Langtidsvirkende beta 2-agonister rekommanderes med forbehold til børn og må aldrig anvendes uden samtidig inhalationssteroid
• Theofyllin er ikke rekommanderet til børn på grund af risikoen for toksicitet.

Rekommanderet (med ækvieffektive doser ved astma)

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde

Ikke rekommanderet

Cromoglicat 

Indacaterol

Ipratropium

Kombineret ipratropium og fenoterol/salbutamol

Nedocromil

Tiotropium

2. Ved kronisk obstruktiv lungesygdom

• Nævnte rekommanderede stoffer inden for hver gruppe rekommanderes som ligeværdige alternativer
• Glukokortikoider rekommanderes kun ved svær KOL (FEV1<50 %) og behandlingskrævende exacerbationer
• Mometason og beclometason (hverken inhalationspulver eller -spray) rekommanderes ikke (ingen dokumenteret effekt ved KOL)
• Orale beta 2-agonister rekommanderes med forbehold (systemisk behandling medfører flere bivirkninger end inhalationsbehandling)
• Orale glukokortikoider rekommanderes med forbehold (kun til kortvarig behandling i forbindelse med forværring af KOL-symptomerne)
• Ipratropium rekommanderes med forbehold, hvorimod tiotropium rekommanderes (på grund af éngangsdosering og dokumentation for lidt bedre effekt).

Rekommanderet (med ækvieffektive doser ved KOL)

Rekommanderet med forbehold

Ikke rekommanderet

Beclometason
Cromoglicat

HFA-beclometason + formoterol

Mometason
Montelukast.

Nedocromil

Nye lægemidler til indplacering

Roflumilast (markedsført 20. september 2010). Se IRF's egen omtale her

Baggrundsnotat

Lægemidler
Beta 2-agonister (R03AC, R03CC)
Methylxanthiner (R03DA)
Antikolinerge stoffer (R03BB)
Glukokortikoider (R03BA)
Cromoner (R03BC)
Leukotrienreceptorantagonister (R03DC)
Praktiske forhold
Forfattere
Referencer

Lægemidler

Beta 2-agonister (R03AC, R03CC)

Effekt

Korttidsvirkende

Korttidsvirkende omfatter terbutalin, salbutamol og fenoterol. Afslapper glat muskulatur i bronkierne og øger mukociliær clearance (1). Er førstevalgsbehandling ved akutte symptomer og kan bruges i forbindelse med anstrengelsesudløst astma (2). Kan desuden anvendes til episodisk bronkokonstriktion, hvor hyppig anvendelse signalerer behov for yderligere behandling (antiinflammatorisk). Der findes ikke kontrollerede undersøgelser, der sammenligner effekten af beta 2-agonisterne til astmabehandling.

Kan desuden anvendes symptomatisk til patienter med KOL (Gold-klassifikation I-IV) (3). Beta 2-agonisternes effekt på lungefunktion og livskvalitet hos KOL-patienter er dokumenteret sammenlignet med placebo i en metaanalyse (4). Der er lavet sammenlignende studier mellem korttidsvirkende beta 2-agonister og antikolingerika ved akut opblussen af KOL i 2 metaanalyser, der viser at de har en ligeværdig effekt på lungefunktion og symptomer og at der ikke er additiv effekt af kombinationen (5,6). Ved stabil KOL ses en lille additiv effekt (35).

Salbutamol og terbutalin findes til inhalation, peroral og parenteral brug. Fenoterol findes udelukkende til inhalation.

Langtidsvirkende

Langtidsvirkende beta 2-agonister (LABA) omfatter salmeterol, formoterol, indacaterol og bambuterol, hvor sidstnævnte kun findes til peroral brug, mens de 3 første kun er til inhalation. Har de samme virkninger som de korttidsvirkende beta 2-agonister, men med en virkningsvarighed på over 12 timer. Salmeterol og formoterol doseres 2 gange dagligt, mens indacaterol kan doseres én gang dagligt. Formoterol og indacaterol har desuden en hurtigt indsættende virkning. Bambuterol er godkendt til behandling af børn over 2 år, salmeterol til børn over 4 år og formoterol til børbn over 5 år.
 
Anvendes som supplement til lokal steroidbehandling i standarddoser, hvis astmasygdommen ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på fast steroid og korttidsvirkende beta 2-agonist efter behov. Bør på grund af manglende antiinflammatorisk virkning aldrig anvendes alene (7,8). Supplerende langtidsvirkende beta 2-agonist bedrer hos voksne symptomer, reducerer natlige astmaanfald, bedrer lungefunktionen og nedsætter behovet for hurtigtvirkende beta 2-agonister (9). Hos patienter med suboptimalt kontrolleret astma har supplerende langtidsvirkende beta 2-agonist en bedre effekt på astmakontrollen end en fordobling af steroiddosis (10-12). Evidensen vedrørende behandling af børn er mangelfuld (71). Der er ikke effektstudier, der indbyrdes sammenligner de langtidsvirkende beta 2-agonister til astmabehandling. Perorale langtidsvirkende beta 2-agonister er dokumenteret at have en gunstig effekt på overvejende natlige astmasymptomer, der ikke kan kontrolleres på standarddoser af glucocorticoid (13) og er lige så effektivt som inhaleret beta 2-agonist, men med lidt flere bivirkninger (14,15). Indacaterol har ikke dokumenteret langtidseffekt på astma. 
 
Indgår som symptomatisk behandling af KOL klasse II-IV, hvor hovedsagelig salmeterol og formoterol er dokumenteret at kunne bedre lungefunktion, symptomer, fysisk arbejdskapacitet og mulighed for daglige aktiviteter (16,17), nærmere gennemgået af NICE (18). LABA (alene eller i kombination med inhalationssteroid) påvirker ikke den totale mortalitet, men mindsker i let grad faldet i FEV1 (65, 66). Indacaterol bedrer lungefunktion og symptomer sammenlignet med placebo (81).
 

Bivirkninger

Bivirkninger ved beta-2 agonister omfatter hjertebanken, reflektorisk takykardi på grund af en beta-2 medieret vasodilatation, tremor pga. stimulation af beta-2 receptorer i den tværstribede muskulatur. På grund af en vis beta-1 stimulerende effekt er der risiko for myocardieiskæmi (19). Desuden hovedpine, kvalme, nedsat glukosetolerance og hypokaliæmi. Bivirkninger ses især efter peroral brug og i mindre grad efter inhalation. Det har været diskuteret om anvendelse af langtidsvirkende beta 2-agonister indebærer en overdødelighed. En metaanalyse (20) har vist, at langtidsvirkende beta 2-agonister i fast døgndækkende dosering medfører en let øget risiko for hospitalsindlæggelse pga astmaanfald samt for livstruende astmaanfald, både hos børn og voksne. På grund af studiets metode er der ikke enighed om, hvorvidt dette skyldes beta 2-agonisterne i sig selv, eller mangelfuld behandling med inhalationssteroider, som alle er enige om er grundstenen i astmabehandling.

Interaktioner

Et Cochrane review (21) viser, at kardioselektive betablokkere ikke påvirker lungefunktionen (FEV1), graden af symptomer fra luftvejene eller virkningen af beta 2-agonister hos KOL-patienterne, heller ikke hos patienter med svært nedsat lungefunktion.

Det samme synes at gælde for patienter med stabil astma (22).

Methylxanthiner (R03DA)

Effekt

Theofyllin virker bronkodilaterende og har desuden antiinflammatoriske egenskaber (23). Perorale depotpræparater er vist at være i stand til at kontrollere astmasymptomer og bedre lungefunktionen, specielt natlige symptomer hos patienter, der ikke kan kontrolleres i tilstrækkelig grad på lokalsteroider (24). Ved svær astma kan theofyllin bruges som supplerende bronkodilatator (25). Et enkelt studie har vist at theofyllin som supplement til lavdosis lokalsteroid har en lige så god effekt på lungefunktion og symptomer som en fordobling af steroiddosis, tydende på at det har steroidbesparende effekt (26). Har dog normalt ingen plads som bronkodilaterende behandling til stabil astma (27).

Theofyllin er i en metaanalyse dokumenteret at kunne bedre lungefunktion, iltoptagelse og symptomer hos patienter med KOL (28). Et placebokontrolleret studie har ikke vist effekt af intravenøs aminofyllinbehandling til akut opblussen af KOL vurderet på lungefunktion og forløb i øvrigt (29). Der fordres en høj grad af monitorering af theofyllinbehandling på grund af dets smalle terapeutiske vindue (18).

Bivirkninger

Bivirkningerne omfatter søvnløshed, rastløshed og ved overdosering tremor og kramper. Desuden hjertebanken, dyspepsi, kvalme og opkastninger.

Interaktioner

Disulfiram, erythromycin og verapamil hæmmer metaboliseringen af teofyllin og øger dermed risikoen for forgiftning. Stigende s-theofyllin ses også under behandling med allupurinol, ciprofloxacin, fluvoxamin og propafenon. Carbamazepin, fenytoin og rifampicin øger metaboliseringen af theofyllin.

Antikolinerge stoffer (R03BB)

Effekt

Antikolinerge stoffer omfatter ipratropiumbromid og tiotropiumbromid til inhalation, virker bronkodilaterende via en hæmning af vagal cholinerg tonus.  Ipratropium er i en metaanalyse vist i mindre grad (10 % på FEV1 og PEF) at kunne forstærke den bronkodilaterende effekt af beta-2 agonister ved astmaanfald og i øvrigt at reducere behov for indlæggelse (30). Har ingen plads i vedligeholdelsesbehandlingen af asthma.

Til KOL-patienter er ipratropium vist at være bedre end placebo vurderet på lungefunktion og symptomer, mens effekten sammenlignet med formoterol og salmeterol er lidt mindre vurderet på lungefunktion og symptomer (31-33).

Tiotropium er dokumenteret bedre end placebo (34) vurderet på lungefunktion, symptomer og eksacerbationsrate. Sammenlignet med salmeterol er der en lille effekt på FEV1 til fordel for tiotropium, men ingen forskel på symptomer (34).

En metaanalyse har vist, at tiotropium i sammenligning med placebo og ipratropium reducerer eksacerbationsraten ved moderat til svær KOL. Antallet af indlæggelser reduceres i forhold til placebo, hvorimod tiotropium ikke reducerer mortaliteten sammenlignet med hverken placebo, ipratropium eller salmeterol (62, 67). 

Fire års behandling med tiotropium påvirker ikke faldet i FEV1 (67).
Der ses ingen forskel i eksacerbationsraten ved sammenligning af tiotropium og kombinationsbehandling med LABA + inhalationssteroid. Dog ses lavere mortalitet ved kombinationsbehandlingen (68).
Der er ikke forskel på de to formuleringer af tiotropium (vurderet ved ændring af FEV1) (70).

Der findes for tiden 2 kombinationspræparater hvor ipratropium er kombineret med henholdsvis fenoterol (Berodual) og salbutamol (Combivent). Ved akut opblussen af KOL er der ikke additiv effekt af kombinationen (5,6). Der findes få studier, der dokumenterer deres effekt. De fleste studier er gjort med kombinationen salmeterol/ipratropium og salbutamol/ipratropium. Der er en lille additiv effekt af kombinationen og i et enkelt sammenlignende studie er formoterol/ipratropium lidt bedre end salbutamol/ipratropium ( 150-200 ml på FEV1, 100-250 ml på FVC) også vurderet på symptomscore (35).

Bivirkninger

Mundtørhed, smagsforstyrrelser. Ud fra bivirkningsmæssige overvejelser findes der ikke belæg for at foretrække tiotropium frem for kombinationspræparater eller omvendt, eller den ene formulering af tiotropium frem for den anden.

Interaktioner

Ingen kendte.

Glukokortikoider (R03BA)

Effekt

Astma

Inhalationssteroider (ICS) er det vigtigste antiinflammatorisk virkende profylaktiske middel til behandling af astma. Anvendes ved astmagrad II-IV (9). Virker antiinflammatorisk og formindsker hyperreaktiviteten i bronkierne ved langtidsbehandling, bedrer lungefunktionen, reducerer symptomer og reducerer hyppigheden og graden af  astmaanfald samt bedrer livskvaliteten (36,37). Det er vanskeligt at angive sammenlignelige doser af de forskellige inhalationssteroider, idet der kun findes ufuldstændige og få dosis-responsundersøgelser, der sammenligner steroiderne under anvendelse af forskellige devices. Undersøgelserne vanskeliggøres af steroidernes langtidsvirkning og ret flade dosis-reponskurver. Generelt har rygere brug for højere doser end ikke-rygere.

Angivelserne for astma nedenfor er derfor baseret på et Cochrane-review (53), der så på dosisforholdet mellem fluticason, budesonid og beclomethason inhalationspulver hos voksne og børn > 2 år, en enkelt randomiseret, investigator-blindet sammenligning af fluticason og mometason hos voksne og børn > 12 år (54), samt en enkelt randomiseret, dobbeltblindet sammenligning af HFA-beclometason inhalationsspray (+ formoterol) og beclometason inhalationspulver (+ formoterol) hos voksne (69):

• Fluticason: budesonid: beclometason inhalationspulver er ækvieffektive i dosisforholdet 1: 1,6-2: 1,6-2.
• Fluticason: mometason er ækvieffektive i dosisforholdet 1: 0,8.
• Beclometason inhalationspulver: HFA-beclometason inhalationsspray er ækvieffektive i dosisforholdet 2,5: 1

KOL

Inhalationssteroider anvendes desuden til svær KOL med behandlingskrævende exacerbationer, hvor de ud over en symptomatisk effekt kan nedsætte antallet af akutte exacerbationer (3,39-42). Denne effekt kan forstærkes ved kombination med langtidsvirkende beta 2-agonist (43-46, 65).

Inhalationssteroid (alene eller i kombination med LABA) påvirker ikke den totale mortalitet, men mindsker i let grad faldet i FEV1 (65, 66).
Der ses ingen forskel i exacerbationsraten ved sammenligning af tiotropium og kombinationen LABA + inhalationssteroid (68).

Der kan ikke fastsættes ækvieffektive dosisforhold for hverken ICS alene eller i kombination med LABA, da steroiderne ikke er indbyrdes sammenlignet.

De rekommanderede inhalationssteroider og doser er derfor de, som har haft effekt på lungefunktion og exacerbationer i placebokontrollerede undersøgelser, enten som enkeltstof (800 µg budesonid og 1000 µg fluticason) (39-42) eller i kombination med LABA (800 µg budesonid og 500-1000 µg fluticason) (74-80).

Systemiske steroider anvendes til korttidsbehandling ved akut opblussen af KOL. Der er begrænset gavnlig effekt af systemisk langtidsbehandling, og denne overskygges af risikoen for bivirkninger (72). 

Bivirkninger

Er de kendte for steroider: hypertension, diabetes, osteoporose mfl. De lokale midler har ikke i samme grad disse bivirkninger, men kan medføre lokal candidiasis, dysphoni og sjældent hoste. Det har været diskuteret om inhalationssteroidbehandling kan påvirke børns højdevækst, men anvendelse af budesonid-/fluticasondoser < 400 mikrog dagligt reducerer ikke sluthøjden (47, 57). Astma i sig selv menes at være forbundet med en vis væksthæmning (38).

Inhalationssteroider til behandling af KOL er i en metaanalyse vist at øge risikoen for pneumoni (73).

Interaktioner

Ingen af betydning.

Cromoner (R03BC)

Effekt

Cromonerne til inhalation er antiinflammatorisk virkende med påvirkning af dels inflammatoriske mediatorer og dels ved en påvirkning af mastceller og eosinofile granulocytter. Natriumcromoglycat er vist at reducere symptomer og nedsætte anfaldshyppighed (48). For natriumnedocromil er vist effekt på lungefunktion og symptomer, en reduktion i bronkiernes hyperreaktivitet om end mindre end for lokalsteroiderne (49).

Har ingen plads i behandlingen af hverken astma- eller KOL-patienter.

Bivirkninger

Bivirkninger er få, evt. hoste efter inhalation.

Leukotrienreceptorantagonister (R03DC)

Effekt

Montelukast er en peroral leukotrienreceptorantagonist, med anti-inflammatorisk og bronkodilaterende virkning. Anvendes til forebyggelse af anstrengelsesudløst astma og til patienter med mild til moderat astma med utilstrækkelig effekt af lokalsteroid og beta 2-receptoragonister.

Er godkendt til monoterapi til børn ned til 2 år med mild kronisk astma. Hos børn mellem 2 og 5 år reducerer montelukast som monoterapi signifikant antallet af viralt udløste exacerbationer ved sammenligning med placebo (63). I et overkrydsningsforsøg omfattende 6- til 17-årige med mild til moderat astma fandtes flere at respondere på fluticason end på montelukast, vurderet på ændring af FEV1 (64).

Er hos voksne vist at have en svag bronkodilaterende effekt, reducere symptomer og mindske anfaldshyppighed, men i mindre grad end lokalsteroiderne (50). Er vist ikke at kunne erstatte lokalsteroidbehandling uden risiko for dårligere astmakontrol (51). Kan derimod bruges som add-on behandling med henblik på at reducere dosis af lokalsteroid (52, 58) eller forbedre astmakontrol hos patienter, der ikke er tilstrækkelig kontrolleret på selv højdosis lokalsteroid (51 mfl.) Montelukast som add-on til lokalsteroidbehandling forbedrer peakflow signifikant hos astmatikere, der også har allergisk rhinitis sammenlignet med fordobling af sterioddosis (59). Montelukast er i et Cocrane review sammenlignet med langtidsvirkende beta 2-agonist som add-on behandling til lokalsteroid, og er vist at være mindre effektiv (60).

Anvendelse til KOL er ikke dokumenteret.

Bivirkninger

Bivirkningerne er meget sjældne, hoste, feber, dyspepsi. Er vist ikke at påvirke børns vækstrate (61).

Praktiske forhold

Generelt er lokalbehandling at foretrække, idet større mængder derved kan placeres i bronkieslimhinden, og systemiske bivirkninger minimeres.

Forskellen mellem devices anses for ubetydelig, når det valgte device anvendes korrekt.

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

• Charlotte Suppli Ulrik (Dansk Lungemedicinsk Selskab)
• Jørgen Vestbo  (Dansk Lungemedicinsk Selskab)  
• Lars Peter Nielsen  (Dansk Selskab for Allergologi)
• Kirsten Skamstrup Hansen (Dansk Pædiatrisk Selskab)
• Steffen Ørntoft  (Dansk Rhinologisk Selskab)
• Marianne Stubbe Østergaard (Dansk Selskab for Almen Medicin)
• Christian Hermann/Fra 1. april 2009 Lill Moll Nielsen  (Dansk Selskab for Almen Medicin).

Referencer

1. Turner MO, Patel A, Ginsburg S et al. Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction. A meta-analysis. Arch Intern med 1997;157:1736-44.
2. Godfrey S, Bar-Yishay E. Exercise-induced asthma revisited Respir Med 1993;87:331-44.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (updated 2007) http://www.goldcopd.com.
4. Sestini P, Renzoni E, Robinson S, Poole P, Ram FSF. Short-acting beta-2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD001495.
5. Brown CD, McCrory D, White J. Inhaled short-acting beta2-agonists versus ipratropium for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD002984.
6. McCrory DC, Brown CD. Anticholinergic bronchodilators versus beta2-sympathomimetic agents for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD003900.
7. Lemanska RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2594-603.
8. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial JAMA 2001;285:2583-93.
9. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2008. Available from: http://www.ginasthma.org.
10. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O’Byrne P, Barnes PJ, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997;337:1405-11.
11. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-8.
12. O’Byrne, P M, Barnes P J, Rodriguez-Roisin R et al. Low dose inhaled budesonid and formoterol in mild persistent asthma. The OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1392-97.
13. Persson G, et al. Eur Respir J 1995; 8: 34–9.
14. Wallaert B, Brun P, Ostinelli J, et al. A comparison of two long-acting beta-agonists, oral bambuterol and inhaled salmeterol, in the treatment of moderate to severe asthmatic patients with nocturnal symptoms. The French Bambuterol Study Group. Respir Med 1999;93:33-8.
15. Crompton GK, Ayres JG, Basran G et al. Comparison of oral bambuterol and inhaled salmeterol in patients with symptomatic asthma and using inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med1999;159:824-8.
16. Appleton S, Smith B, Veale A et al. Long-acting beta 2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. (Cochrane Review). The Cochrane Library. Oxford: Update Software 2003;Isuue 3. Ref ID: 1137.
17. Boyd G, Morice AH, Pounsford et al. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Resp Jour 1997;10:815-21.
18. The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Thorax 2004;59(suppl I):1-232. http://thorax.bmjjournals.com/content/vol59/suppl_1/.
19. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular Effects of β-agonists in patients with asthma and COPD. A meta-analysis. Chest 2004;125:2309-2321.
20. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER et al. The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006 Jan;129(1):15-26.
21. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers for chronic abstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD003566.
22. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002992.
23. Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Eur Respir J 1994;7:579-91.
24. Weinberger M, Hendeles L. Theophylline in asthma. N Engl J Med 1996;334:1380-8.
25. Rivington, RN, Boulet LP, Cote J et al. Efficacy of uniphyl, salbutamol and their combination in asthmatic patients on high-dose inhaled steroids Am J Respir Crit Care Med 1995;151:325-32.
26. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O et al. A comparison of low-dose inhaled budesonid plus thephylline and high-dose inhaled budesonid for moderate asthma. N Engl J Med 1997;337:1412-8.
27. http://www.dadlnet.dk/
28. Ram FSF, Jones PW, Castro AA et al. Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease. (Cochrane Review). The Cochrane Library. Oxford: Update Software 2003;Issue 3. Ref ID: 1713.
29. Duffy N, Walker P, Diamantea F et al. Intravenøs aminophylline in patients admitted to hospital with non-acidotic exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial Thorax 2005;60:713-17.
30. Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. A meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma. Am J Med 1999;107:363-70.
31. Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R, Broughton J, Bailey W, Friedman M et al. Use of a long-acting inhaled beta(2)-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2001;163:1087-92.
32. Dahl R, Greefhorst LAPM, Nowak D, Nonikov V, Byrne AM, Thomson MH et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2001;164:778-84.
33. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, Goldman MD, Gross NJ, Wisniewski ME et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115:957-65.
34. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58:399-04.
35. D’Urzo AD, De Salvo MC, Ramirez-Rivera A et al. In patients with COPD, treatment with a combination of formoterol and ipratropium is more effective than a combination of salbutamol and ipratropium. Chest 2001;119:1347-56.
36. Djukanovic R, Wilson JW, Britten KM et al. Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:669-74.
37. Suissa S, Ernst P, Benayoun S. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma N Engl J Med 2000;343:332-6.
38. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; Update on selected topics 2002. Available from http://www.nhlbi.nih.gov.
39. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW et al. Randomised double blind placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-03.
40. The Lung Health Study Research Group, Altose MD, Redline S, Deitz CD et al. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 2000;342:1902-09.
41. Vestbo J, Sørensen T, Lange P et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial Lancet 1999;353:1819-23.
42. Alsaeedi A, Sin DD, McAlister FA. The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Med 2002;113:59-65.
43. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:74-81.
44. Mahler D A, Wire P, Horstman D et al. Effectiveness of fluticasone propionat and salmeterol combination delivered via the diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1084-91.
45. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J et al. Combined salmeterol an fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:449-56.
46. Calverley, PM, Boonsawat W, Cseke Z et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease Eur Respir J. 2003;22:912-9.
47. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with astma. N Engl J Med 2000;343:1064-9.
48. Edwards AM. Sodium cromoglycate (Intal) as an anti-inflammatrory agent for the treatment of chronic asthma. Clin Exp Allergy 1994;24:612-23.
49. Szefler SJ, Nelson HS. Alternative agents for antiinflammatory treatment of asthma. J Allergy Clin Immunil 1998;102:323-35.
50. Ducharme FM. Inhaled glucocorticoids versus leucotriene receptorantagonists as single agent asthma treatment: systemic review of current evidence. BMJ 2003;326:621.
51. Laviolette M, Malmstrøm K, Lu S et al. Montelukast added to inhaled beclometasone in treatment of asthma. Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit care Med 1999;160:1862-8.
52. Löfdahl CG, Reiss TF, Leff JA et al. Randomised placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ 1999;319:87-90.
53. Adams N, Bestall JM, Lasserson TJ et al. Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma in adults and children (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002310. DOI: 10.1002/14651858.CD002310.pub3.
54. O’Connor B, Bonnaud G, Haahtela T et al. Dose-ranging study of mometasone furoate dry powder inhaler in the treatment of moderate persistent asthma using fluticasone propionate as an active comparator. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 397-404.
55. Shaw RJ, Waller JF, Hetzel MR et al. Do oral and inhaled terbutaline have different effects on the lung? Br J Dis Chest 1982;76:171-6.
56. Medicin.dk  
57. Gradman J et al. Længdevækst hos børn, der har astma og er i behandling med inhalerede glukokortikoider. Ugeskr Læger 2006; 168(9): 885-9.
58. Price DB et al. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus doubledose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003; 58: 211-6.
59. Price DB et al. Effect of montelukast on lung function in asthma patients with allergic rhinitis: analysis from the COMPACT trial. Allergy 2006; 61: 737-42.
60. Ducharme FM et al. Long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane database of Systematic reviews 2006, Issue 4. Art.No.: CD003137.
61. Becker AB et al. Linear growth in prepubertal asthmatic children treated with montelukast, beclomethasone, or placebo: a 56-week randomized double-blind study. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96(6): 800-7.
62. Barr RG et al. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax 2006; 61: 854-62.
63. Bisgaard H et al. Montelukast Reduces Asthma Exacerbations in 2- to 5-Year-Old Children with Intermittent Asthma. Am J Crit Care Med 2005; 171: 315-22.
64. Szefler SJ et al. Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115(2): 233-42.
65. Calverley PMA et al. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NEJM 2007; 256(8): 775-89.
66. Celli BR et al for the TORCH investigators. Effect of Pharmacotherapy on Rate of Decline of Lung Function in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Results from the TORCH Study. Am J Crit Care Med 2008; 178: 332-8.
67. Tashkin DP et al for the UPLIFT Study Investigators: A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NEJM 2008; 359: 1543-54.
68. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA; INSPIRE Investigators. The prevention of chronic bstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177:19-26.
69. Huchon G, Magnusson H, Chuchalin A et al. Lung function and asthma control with beclomehtasone and formoterol in a single inhaler. Respiratory Medicine (2008), doi:10.1016/j.rmed.2008.09.002
70. van Noord JA, Cornelissen PJ, Aumann JL et al. The efficacy of tiotropium administered via Respimat Soft Mist Inhaler or HandiHaler in COPD patients.  Respir Med. 2009;103:22-9.
71. Bacharier LB, Boner A, Carlen K-H et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL concensus report. Allergy 2008; 63:5-14.
72. Walters JA, Walters EH, Wood-Baker R et al. Oral corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochcrane Database Syst Rev 2005;(3):CD005374.
73. Drummond MB, Dasenbrook EC, Patz MW et al. Inhaled Corticosteroids in Patients With Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-analysis.  JAMA. 2008;300(20):2407-2416.
74. Hanania NA, Darken P, Horstman D et al. The Efficacy and Safety of Fluticasone Propionate (250)/Salmeterol (50) Combined in the Diskus Inhaler for the Treatment of COPD. Chest 2003; 124:834-43.
75. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. The Lancet 2003; 361: 449-56.
76. Mahler DA, Wire P, Hortsman D et al. Effectiveness of Fluticasone Propionate and Salmeterol Delivered via the Diskus Device for the Treatment of COPD. Am J Resp Crit Care Med 2002; 166: 1084-91.
77. Tashkin DP, Rennard SI, Martin P et al. Efficacy and Safety of Budesonide and Formoterol in One Pressurized Metered-Dose Inhaler in Patients with Moderate to Very Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Drugs 2008; 68(14): 1975-2000.
78. Rennard SI, Tashkin, McElhattan J et al: Efficacy and Tolerability of Budesonide/ Formoterol in One Hydrofluoroalkane Pressurized Metered-Dose Inhaler in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Drugs 2009; 69 (5): 549-65.
79. Ferguson GT, Anzueto A, Fei R et al. Effect of fluticason propionate/salmeterol (250/50 µg) or salmeterol (50 µg) on COPD exacerbations. Respiratory Medicin 2008; 102: 1099-1108.
80. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Resp J 2003; 21: 74-81.
81. Donohue JF. Fogarty C, Lötvall J et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-62.
    
    

Institut for Rationel Farmakoterapi, 6. juli 2009

Indacaterol placeret 3. august 2010