Rapport fra Sundhedsstyrelsens Referencegruppe

for malariaforebyggelse

Malariaforebyggelse til danske rejsende i 2001

Deltagere:

Mads Buhl (Dansk Selskab for Rejsemedicin), Birthe Høgh (Dansk Pædiatrisk Selskab), Teddy Kostechy (Dansk Selskab for Almen Medicin), Jørgen Kurtzhals (Dansk Selskab for Mikrobiologi), Jens Lundgren (Dansk Selskab for Infektionsmedicin), Eskild Petersen (Statens Serum Institut, formand), Jan Renneberg (Lægemiddelstyrelsen), Steffen Thirstrup (Lægemiddelstyrelsen, Institut for Rationel Farmakoterapi), Søren Thybo (Dansk Selskab for Tropemedicin).

Arbejdsgruppen blev nedsat af Sundhedsstyrelsen på et møde den 11. april 2000 på baggrund af modstridende udmeldinger i pressen om anvendelse af midler til forebyggelse af malaria med det formål at skabe konsensus mellem selskaberne om retningslinierne for malariaforebyggelse. Gruppen har derfor set som sin primære opgave at gennemgå de eksisterende anbefalinger og især gennemgå de tilgrundliggende data for anbefalingerne.

Gruppen blev hurtigt enige om, at de væsentligste problemer findes i:

anbefalingerne af forebyggelse af malaria til tropisk Afrika. Specielt spørgsmålet om i hvor stor udstrækning klorokin og Paludrine fortsat bør anvendes

• spørgsmål om bivirkninger ved Lariam
• spørgsmål om grundlaget for anvendelsen af Malarone
• doxycyclins plads i anbefalingerne

Arbejdsgruppen har afholdt 3 møder, hvor man har gennemgået den eksisterende litteratur og gennemgået eksisterende anbefalinger.

Gruppen har konstateret, at der stort set ikke findes randomiserede, kontrollerede undersøgelser på området. Gruppen har ud fra den eksisterende litteratur og anbefalingerne fra WHO, England og USA forsøgt at vurdere den eksisterende viden om de forskellige præparater. Gruppens overvejelser er summeret nedenstående for hvert enkelt præparat eller kombination af præparater.

Klorokin og Paludrine

Arbejdsgruppen har fokuseret på anvendelsen af klorokin og Paludrine (K+P) i tropisk Afrika. Gruppen har forsøgt at indhente data fra rapporteringssystemer i Østafrika, men desværre har man ændret definitionerne på resistens, så man kan ikke i øjeblikket anvende data.

Der blev citeret studier, der skulle vise, at K+P har en beskyttende effektivitet på ca. 70%. Et studie fra 1988 fandt, at K+P har en beskyttende effektivitet på ca. 70% i Vestafrika, hvis midlerne indtages som foreskrevet, og ét studie fra 1993 sammenligner effektiviteten af K+P og Lariam og fandt Lariam ca. 20 gange mere effektivt i Vestafrika. Andre studier har bekræftet resistens mod K+P i større eller mindre udstrækning.

Nyere data savnes fuldstændigt, og det må formodes, at K+P i dag giver mindre end 70% beskyttelse.

Resistens mod K+P er ujævnt fordelt, men uden data er det vanskeligt at rådgive rejsende på baggrund af specifikke rejsemål. Kenya, Tanzania, Rwanda og Malawi har helt forladt klorokin som primær behandling i deres nationale malariaprogrammer, hvilket må foranledige, at man kun med forsigtighed anbefaler K+P til rejsende til disse lande.

K+P anses stadig som uskadeligt under graviditet, hvis der gives tilskud af folinsyre.

Gruppen var enige om, at alle eksisterende data taler for, at K+P ved rejser til tropisk Afrika er mindre effektivt end Lariam, Malarone og doxycyclin.

Man var enige om, at hvis man ordinerer K+P til en rejsende til tropisk Afrika, skal den rejsende oplyses om, at der findes mere effektive midler, og man bør anføre i journalen, at dette er oplyst, og at ordinationen er sket i samråd med den rejsende.

Lariam

Den største gennemgang af randomiserede studier vedrørende bivirkninger ved Lariam er en Cochranerapport, der vurderer eventuel kausalitet mellem anvendelse af Lariam og symptomer, og man har derfor begrænset analysen til hyppige symptomer.

Man havde fundet 38 randomiserede studier, og der var udvalgt 10 til grundlag for rapporten - alle udført i perioden 1990 – 97. De 9/10 var dobbeltblinde, 4/10 var placebokontrollerede, og halvdelen af studierne var udført på militært personale. De 10 studier omfattede i alt 2.750 nonimmune voksne, og det må formodes, at kun ca. halvdelen fik Lariam, den anden halvdel enten andre malariamidler eller placebo.

I de 4 placebokontrollerede studier fandt man en OR (Odds Ratio) på 3,56 for at opleve neuropsykiatriske symptomer sammenlignet med placebo, men der var ingen forskel i studier, hvor Lariam blev sammenlignet med andre malariamidler til forebyggelse.

Enkelte symptomer var i disse studier rapporteret hyppigere hos Lariambrugere: Søvnløshed (OR 1,64) og træthed (OR 1,54), og Lariambrugere sov i gennemsnit 20 minutter mindre i døgnet.

Cochranestudiet konkluderede, at Lariam er effektivt, og gruppen var enige om, at konklusionerne i Cochranestudiet repræsenterede viden om hyppige bivirkninger, og at rapporten derfor kan danne basis for rådgivning fremover, men at Cochranestudiet ikke siger noget om sjældne bivirkninger.

De fleste, der ikke tåler Lariam, mærker dette inden for de første 3 doser, hvilket er baggrunden for at foreslå rejsende, der skal anvende Lariam, at de kan starte med forebyggelsen 3 uger inden afrejsen, hvis de er bekymrede for eventuelle bivirkninger.

Man bør afstå fra at anvende Lariam hos patienter med psykisk sygdom eller hjertesygdomme som fx atrieflimren og AV-blok.

Man bør - som det mindste - sikre sig, at den rejsende har en regelmæssig puls, inden man udskriver Lariam til ældre. En grundig anamnese med oplysninger om psykiske sygdomme, hjertesygdom og hereditet er vigtig.

Lariam bør ikke gives sammen med betablokkere og kun med stor forsigtighed til patienter, der tager anden hjertemedicin eller antidepressiva.

Lægemiddelstyrelsen har kendskab til 519 rapporter om AE’s (Adverse Events) under Lariam behandling, hvoraf de 337 var under forebyggelse og resten efter behandling. Udfra antallet af anvendte doser er det stadigvæk rimeligt at regne med en forekomst af alvorlig, behandlingskrævende psykiatrisk sygdom på ca. 1 per 10.000 brugere, hvilket ikke er væsentligt forskelligt fra, hvad der er rapporteret for Klorokin. En engelsk undersøgelse fandt, at ca. 1 per 1.000 brugere blev indlagt for alvorlig psykisk sygdom.

Gruppens konklusion er, at Lariam giver søvnproblemer, men det er vanskeligt ud fra eksisterende studier at udtale sig om hyppigheden af sjældne bivirkninger som fx alvorlig, behandlingskrævende depression, som formodes at forekomme mellem 1 per 1.000 og 1 per 10.000 brugere.

Lariam anses for kontraindiceret under de første 4 måneder af graviditeten, selvom der ikke er rapporteret humane, teratogene bivirkninger. Kvinder i fertil alder bør oplyses om dette og om, at man på grund af Lariams lange halveringstid bør undgå graviditet 3 måneder efter, man er ophørt med Lariam.

Malarone

Malarone er et nyt middel, der blev registreret i Danmark 1998 til behandling af ukompliceret malaria og forebyggelse af malaria hos voksne rejsende.

I kontrollerede undersøgelser af mere end 600 semi-immune individer i malariaendemiske områder var Malarone 98% effektivt forebyggende mod P. falciparum.

To randomiserede kontrollerede studier af Malarone udført i 1999-2000 inkluderede mere end 2.000 non-immune rejsende fra Europa, Canada og Sydafrika, der rejste til malariaendemiske områder i op til 4 uger med en gennemsnitlig rejsetid på 2,5 uge. Malarone blev i disse studier sammenlignet med klorokin og Paludrine og Lariam.

Disse studier var planlagt til primært at undersøge for hyppige bivirkninger, idet et studie af effektivitet ville have krævet mere end 16.000 deltagere i Malarone versus klorokin og Paludrine studiet, og ville have krævet mere end 120.000 rejsende i Malarone- versus Lariamstudiet.

Resultaterne viste, at blandt de rejsende, der tog Malarone, var der kun forskel i rapporterede bivirkninger mellem de to grupper for gastrointestinale symptomer, der var 8% hyppigere i klorokin- og Paludrinegruppen end i Malaronegruppen. Begge grupper rapporterede ca. 10% bredt definerede neuropsykiatriske symptomer (inkluderende hovedpine, søvnbesvær, underlige drømme, svimmelhed, nervøsitet og depression). I Malarone- versus Lariamstudiet var der kun forskel i rapporterede bivirkninger for neuropsykiatriske symptomer, der rapporteredes 14% versus 29% bredt definerede neuropsykiatriske bivirkninger i studiet.

I disse to studier var der tre tilfælde af P. falciparum malaria blandt de 511, der fik klorokin og Paludrine. Der var ingen P. falciparum tilfælde blandt de 1.019 rejsende, der fik Malarone og heller ingen P. falciparum tilfælde blandt de 483, der fik Lariam.

Malarone giver tilsyneladende en primær behandlingseffekt af P. vivax, men med tilbagefald hos ca. 75% 3-4 uger senere. Et senere studie af P. vivax infektioner, hvor der behandledes initialt med Malarone og afsluttedes med Primakin, var der 4,7% tilbagefald efter ca. 8 uger. Et begrænset studie har vist primær behandlingseffekt overfor P. ovale og P. malariae.

Der er i Danmark rapporteret 4 tilfælde af P. falciparum malaria under Malaroneforebyggelse, hvoraf dog kun 2 havde taget Malarone som anbefalet. Atovaquone er fedt-opløseligt, og det er derfor vigtigt, at Malarone tages sammen med et måltid, der indeholder fedt for at opnå den ønskede koncentration i blodet.

Der findes ingen data over anvendelsen af Malarone under graviditet og amning, hvorfor det indtil videre ikke anbefales til disse kvinder.

Gruppen har taget grundlaget for registreringen af Malarone i 1998 til efterretning og noteret, at Lægemiddelstyrelsen i år 2000 begrænsede anvendelsen af Malarone til forebyggelse ved ophold i malariaområde i op til 28 dage. Den frie ordinationsret gør det dog muligt at ordinere Malarone for længere tids anvendelse, hvis der findes indikation herfor.

Malarone er et dyrt præparat sammenlignet med de øvrige malariamidler.

Malarone vil derfor hovedsageligt være til korttidsrejsende til højrisiko områder, hvor der forekommer multiresistent P. falciparum.

Doxycyclin

Alle studier er udført på enten militært personale ^22-27  (n=1444) eller malariaimmune^28,29  (n=54), og studier af doxycyclin hos rejsende savnes. Af de 1.444 er alene 900 fra en opgørelse blandt soldater i Somalia og Cambodia, hvor forfatterne gør opmærksom på, at smitterisikoen var lav²⁵. Doxycyclin har siden Vietnamkrigen været den amerikanske flådes andet valg af malariaforebyggelse efter Lariam.

I et mindre studie har man fundet, at doxycyclin var ligeværdigt med Lariam hos soldater til PNG, og at ½ dosis doxycyclin medførte en øget incident for P.vivax infektion³⁰.

Gruppen var opmærksom på, at WHO anbefaler doxycyclin som et ligeværdigt alternativ til Lariam. Fra mikrobiologisk side blev der udtrykt bekymring over at anvende et bredspektret antibiotikum, som kunne medføre, at tarmbakterier udviklede resistens mod doxycyclin.

Bivirkningsfrekvensen varierede meget fra studie til studie, men overordnet har op mod 15% bivirkninger af en eller anden slags, og ca. 3% må forventes at opleve udslæt af en eller anden form.

Doxycyclin kan ved rejse til alle endemiske områder erstatte Lariam, hvis dette er kontraindiceret, eller hvis den rejsende ikke ønsker Lariam. Doxycyclin giver desuden beskyttelse mod Leptospirose, Borreliose samt Richettsioser.

Da tetracykliner er absolut kontraindiceret til gravide og små børn, skal man ved udskrivning af doxycyclin til kvinder i fertil alder følge ordinationen op med information om, at graviditet skal undgås, præcis som med Lariam.

Bivirkninger

Anmeldelser af mistænkte bivirkninger til Bivirkningsnævnet per 1.000 recepter:

Anvendelsen af Lariam er faldet fra over 10.000 recepter i 1994 til under 2.500 i 1999. Rapporteringen halter nok bagefter og influeres af presseomtale.

Tendensen er stigende for alle midler, hvilket sandsynligvis skyldes en generel interesse i samfundet for bivirkninger ved lægemidler.

Et tidligere dansk studie giver en vis opfattelse af den relative hyppighed af bivirkninger mellem brugere af klorokin, K+P og Lariam³¹.

Prioritering

Udvalget diskuterede, om man skulle foreslå en prioritering mellem Lariam, Malarone og doxycyclin. Fx kunne man forestille sig, at man anbefalede Malarone til korttidsrejser, Lariam til langtidsrejser og doxycyclin som alternativt middel, hvis Lariam eller Malarone ikke kunne anvendes.

Den bedste dokumentation findes for Lariam, fulgt af Malarone, og studier af doxycyclin til rejsende savnes helt.

Imidlertid ønskede gruppen ikke, at man kan prioritere mellem de tre midler, hvilket i øvrigt er i overensstemmelse med WHO’s retningslinier³².

Konklusion

Forebyggelse af malaria hos den rejsende bygger på en dialog, hvor den rejsende inddrages i beslutningsprocessen udfra lægens information om risiko for smitte, risiko for bivirkninger og kendskab til eventuelle sygdomme hos den rejsende.

Det er vigtigt, at den rejsende får viden om forebyggelse og forholdsregler ved eventuelle symptomer.

Korttidsrejsende turister uden nogen baggrundsviden eller interesse for sygdommen er en særlig risikogruppe, der kun ønsker garanti for ikke at blive syge med færrest mulige bivirkninger.

Her skal vi tage stilling for den rejsende og give den praktiserende læge eller andre et værktøj til at vælge den bedste forebyggelse - dvs. den med største effektivitet og de færreste bivirkninger.

Forebyggelse retter sig primært mod den alvorlige P. falciparum, som har en langt højere dødelighed end P. vivax, P. ovale og P. malariae.

Uanset, hvad man vælger, er det vigtig at understrege, at intet middel giver 100% beskyttelse mod P. falciparum malaria, og den rejsende skal oplyses om symptomer, og hvad der skal gøres, hvis der opstår mistanke om malaria.

København d. 13 juli 2001

Referencer

¹Croft, A. Malaria: Prevention in travellers. BMJ 2000;321:154-60.
²Philips-Howard PA et al. Risk of malaria in British residents returning from malarias areas. BMJ 1990;300:499-503.
³Lobel et al. Long term malaria prophylaxis with weekly mefloquine. Lancet 1993,341:848-51
⁴Steffen R et al. Mefloquine compared with other malaria chemo prophylactic regimens in tourists visiting East Africa. Lancet 1993;341:1299-1303.
⁵Behrens RH et al. Impact of UK malaria prophylaxis policy on imported malaria. Lancet 1996;348:344-5
⁶Peragallo MS et al. Prevention and morbidity of malaria in non-immune subjects: a case control study among Italian troops in Somalia and Mozambique, 1992-94. Trans R Soc. Trop Med Hyg 1997;91:343-6
⁷Marsh K Malaria disaster in Africa. Lancet 1998;352:924.
⁸Trape JF et al. Impact of chloroquine resistance on malaria mortality. C R Acad Sci Sci Paris 1998;321:689-97.
⁹Croft AMJ & Garner P. Mefloquine for preventing malaria in non-immune adult travellers. Cochrane Library 2000,Issue3: Update software.
¹⁰Riemsdijk, MM et al. Spontaneous reports of psychiatric adverse effects to mefloquine in the Netherlands. Br J Clin Pharmacol 1997;44:105-6.
¹¹Phillips-Howard P & Kuile FO. CNS adverse events associated with ant malarial agents. Drug Safety 1995;12:370-383.
¹²Barrett, PJ, Emmins PD, Clarke PD, Bradley, DJ. Comparison of adverse events associated with use of mefloquine and combination of chloroquine and proguanil as a malarial prophylaxis: Postal and telephone survey of travellers. Br Med J 1996;313:525-8.
¹³Shanks GD. Efficacy and safety of atovaquone/proguanil as suppressive prophylaxis for Plasmodium falciparum malaria. Clin Infect Dis 1998;27:494-9.
¹⁴Lell B et al. Randomised-placebo controlled study of atovaquone plus proguanil for malaria prophylaxis in children. Lancet 1998;351:709-13.
¹⁵Sukwa TY et al. A randomised, double blind, placebo controlled field trial to determine the efficacy and safety of Malarone (Atovaquone/proguanil) for the prophylaxis of malaria in Zambia. Am J Trop Med Hyg 1999;60:521-5.
¹⁶Shanks GD et al. Atovaquone and Proguanil Hydrochloride for Prophylaxis of malaria. J Travel Med 1999;6(Suppl.1):21-7.
¹⁷Høgh B et al. Atovaquone-proguanil versus chloroquine-proguanil for malaria prophylaxis in non-immune travellers: a randomised, double blind study. Lancet 2000;356:1888-94.
¹⁸Overbosch D et al. Malarone compared with mefloquine for malaria prophylaxis in non-immune travellers. Abstract 271, Oxford 2000: New challenges in Tropical Medicine and Parasitology, Oxford, England, 18-22 Sep 2000.
¹⁹Looareesuwan S et al. Clinical studies of atovaquone, alone or in combination with other ant malarial drugs for treatment of acute uncomplicated malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg 1996;54:62-6.
²⁰Shanks GD et al. Time to reappearance of malaria parasites following various drug treatment regimens in a holoendemic area of western Kenya 1999. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999;93:304-5.
²¹Radloff PD et al. Atovaquone and Proguanil is an effective treatment for P. ovale and P. malariae malaria. Trans R Soc Trop med Hyg 1996;90:682.
²² Sanchez JL et al. Mefloquine or doxycycline for US troops i Somalia. Lancet 1993;341:1021-2.
²³ Ohrt C et al. Mefloquine compared with doxycycline for the prophylaxis of malaria in Indonesian soldiers. Ann Inter Med 1997;126:963-72.
²⁴ Arthur JD et al. A comparative study of gastrointestinal infections in US soldiers receiving doxycycline or mefloquine for malaria prophylaxis. Am J Trop Med Hyg. 1990;43:608-13.
²⁵ Shanks GD et al. Doxycline for malaria prophylaxis in Australian soldiers deployed to United Nations missions in Somalia and Cambodia Mil Med 1995;160:443-5.
²⁶ Tayler WR et al. Malaria prophylaxis using azithromycin. A double blind, placebo-controlled tral in Iria Jaya, Indonesia. Clin Infect Dis. 1999;28;74-81.
²⁷ Baudon D et al. Efficacy of daily ant malarial chemoprophylaxis in tropical Africa using either doxycycline or chloroquine-proquanil; a study conducted in 1996 in the French army. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999;93;302-3.
²⁸ Andersen SL et al. Successful double bind, randomised, placebo-controlled field trial of azithromycin and doxycycline as prophylaxis for malaria in western Kenya. Clin Infect Dis 1998;26:146-50.
²⁹ Weiss Wr et al. Daily primaquine is effective for prophylaxis against falciparum malaria in Kenya: Comparison with Mefloquine, Doxycycline plus Proquanil. J Infect Dis 1995;171:1569-75.
³⁰ Rieckmann KH et al. Recent military experience with malaria chemoprophylaxis. Aus Med J 1993;158:446-49.
³¹ Petersen et al. reported side effects to Chloroquine, Chloroquine plus Proquanil and Mefloquine as chemoprophylaxis against malaria in Danish travellers. J Trav Med 2000;7:79-84.
³² WHO. International Travel and Health 2001. Geneva 2001.