Du er her: IRF Publikationer Månedsbladet Rationel Farmakoterapi Årgange 2009 Anvendelse af farmaka til rygeafvænning

Print

Anvendelse af farmaka til rygeafvænning


Philip Tønnesen, dr.med. ledende overlæge
Fra: Lungemedicinsk afdeling, Gentofte Hospital

 

Rygning er en kronisk “sygdom” med tendens til tilbagefald. Rygning er defineret som en sygdom i den internationale sygdomsklassifikation fra WHO (ICD-10) [1]. En af de vigtigste årsager til langtidsrygning er afhængighed af nikotin, selvom psykologiske komponenter, vane og genetik også er involveret [2,3].

 

Specifikke nikotin receptorer er identificeret i hjernen og efter destruktion af disse receptorer hos nikotin-afhængige rotter, stopper de med at indtage nikotin. Når nikotin binder sig til disse receptorer, frigives dopamin, hvilket opleves som en akut belønning (”tilfredshed”) af rygeren [4, 5].

 

Som for andre afhængigheder – heroin og kokain – må rygeren ofte forsøge flere gange med rygeophør, før permanent rygeophør opnås. Tilbagefaldet er størst de første 3-6 uger (parallelt med abstinessymptomerne) efter rygestopdagen og aftager så gradvist [6].

 

Rygeafvænning består af en varierende grad af rådgivning fordelt på 3-4 konsultationer à 10 minutters varighed (efter 1-2 uger, 3-4 uger, 6 uger, 10-12 uger) og et rygeafvænningsmiddel ofte anvendt i 2-3 måneder. Herved kan forventes en 1-års ophørsrate på mellem 15-35 % [7-10]. Rådgivningsaspektet omtales ikke i denne oversigt, idet der fokuseres på lægemidler.

 

Der findes i dag 3 farmaka, der kan anbefales som førstevalgspræparater [7-10]:

  • Nikotin erstatningsprodukter (NRT) (Nicorette, Nicotinell).
  • Vareniclin (Champix).
  • BupropionSR (Zyban, Wellbutrin).

I tre Cochrane meta-analyser fandtes odds ratio for NRT versus placebo (108 studier) på 1,73 (95 % CI 1,62-1,85) for 6-12 måneders rygeophør.

 

For vareniclin versus placebo (5 studier) på 3,22 (95 % CI 2,43-4,27).

 

For bupropionSR versus placebo (16 studier) på 1,97 (95 % CI 1,67-2,34) [6,11,12].

 

Nikotin

NRT (Nicorette, Nicotinell) er det mest veldokumenterede middel til rygeafvænning og indeholder kun nikotin som rygeren i forvejen indtager. Nikotin er ikke cancerogent hos mennesket. Virkningsmekanismen er, at NRT reducerer abstinenssymptomerne (rygetrang, irritabilitet, koncentrationsbesvær, uro og rastløshed, dysfori og sult) og derved øger ophørsraten. Der opnås lavere nikotin plasmakoncentration med NRT (ca. 1/2 til 2/3) sammenlignet med cigaretrygning. NRT er receptfrit. Der findes 5 NRT administrationsformer: plaster, tyggegummi, sugetablet/sublingualtablet, inhalator, og næsespray.  

 

Der er stort set ingen kontraindikationer for NRT, og der er påvist effekt, når det er anvendt til rygere, der selv holder op uden anden støtte i almen praksis, i hospitalsregi og til patientgrupper med hjertesygdomme og kronisk obstruktiv lungesygdom og med minimal og mere massiv rådgivning. NRT kan også anvendes til teenagere [6,13,14,15]. Kombinationsbehandling med plaster og en af de andre former NRT har øget ophørsraten, ligesom 4 mg tyggegummi har påvist højere ophørsrate end 2 mg hos mere højt afhængige rygere. Der er også en vis – relativ lille – dosis relateret øgning af ophørsraten ved anvendelse af 25 mg/16 times plaster versus 15 mg, men ingen effekt på ophør ved at anvende plaster 6 mdr. versus 3 mdr. [16].

 

De mest almindelige bivirkninger fra NRT er milde og forbigående i form af lokal slimhindeirritation af nikotin bl.a. svie i mund og svælg, halsbrand, hikke, diarre. Sjældent er rapporteret nikotinoverdoseringssymptomer som kvalme, hjertebanken, utilpashed, mathed, og svimmelhed, som behandles med reduktion eller pause af NRT.

 

I Tabel 1. er anvendelsen af de forskellige NRT produkter fremstillet ud fra empiriske data. Underdosering af NRT er temmelig almindelig, og lægen bør have fokus på dette ved de opfølgende besøg, specielt når der rapporteres udtalte abstinenssymptomer. Individualisering af dosis, behandlingsvarighed og evt. kombination af 2 NRT produkter er vigtig [7,17].

 

Langtidsbrug (>1 år) er rapporteret hos 20-25 % af nikotintyggegummibrugere med et forbrug på 2-7 stk. tyggegummi dagligt [18]. Ca. ½-delen af langtidsbrugere kan ophøre efter anvendelse af et nedtrapningsskema over 1-3 mdr. Langtidsanvendelse af NRT har antagelig ganske beskedne negative helbredseffekter, og sammenlignet med cigaretrygning er langtidsbrug af NRT at foretrække.  

 

Samlet er NRT effektive, sikre midler til rygeafvænning med knapt en fordobling af 1 års ophørsraten.

 

Tabel 1. NRT former og dosis afhængig af antal cigaretter dagligt
Administrationsform Dosis Tilgængelig dosis < 10 cig./dag + 10 cig./dag +20* cig./dag
Plaster 5/10/15 mg/
16 timer

7/14/21 mg/
24 timer
Do. Do. 15 mg/16 timer


14 mg/24 timer
25 mg/16 timer


21 mg/24 timer
Tyggegummi  2 eller 4 mg  1 og 2 mg  2 mg  2mg/4 mg  4 mg
Inhaler  10 mg/ampul 2-5 mg ++++  ++++  ++++
Sugetablet/ Sublingual tablet  1 og 2 mg 0,5 og 1 mg  ++++  +++++  ++++
Næsespray 0,5 mg/pust  0,25 mg     ++++
Mundhulespray 1 mg/pust <1 mg      ++++
*  Evt. kombination af plaster med tyggegummi eller inhaler eller sugetablet eller næsespray.

 

Vareniclin

Vareniclin (Champix) binder sig specifikt til alfa4-beta2-nikotinreceptorerne i hjernen og virker som en partiel agonist, hvorved abstinenssymptomer som rygetrang nedsættes, men virker desuden som en antagonist ved fysisk at forhindre nikotin fra cigaretter at binde sig til receptorerne, hvorved nydelsen ved rygning formindskes.

 

I 2 store veldesignede studier fandtes vareniclin mere effektivt end placebo og bupropionSR med et års kontinuerlig ophørsrate på 22 % (og 23 %) for vareniclin, 16 % (og 15 %) for bupropionSR og 8 % (og 10 %) for placebo [19,20]. Odds ratio for vareniclin over for placebo var 2,7 og 3,1 hvilket er højere end for bupropionSR og nikotinprodukter. Vareniclin var signifikant mere effektivt end bupropionSR efter 12 uger med tendens til samme effekt efter 12 mdr. (P= 0.004 og 0.057).

 

I et ublindet studie med 1.927 rygere med 3 måneders behandling med vareniclin og rådgivning, fandtes en meget høj ophørsrate efter 12 uger på 64 %. Yderligere 12 ugers behandling med vareniclin eller placebo til de rygere, der ikke røg efter 3 måneder, øgede ophørsraten efter ½ år og i mindre grad efter 1 år (44 vs. 37 %) [21]. 

 

I alle undersøgelserne er vareniclin behandlingen kombineret med ugentlige møder med rådgivning og støtte. I ovennævnte vareniclin forsøg var der ugentlige individuelle konsultationer i de første 12 uger, som inkluderede mindre end 10 minutters rådgivning om rygestop ved hvert besøg. Forsøg med vareniclin kombineret med få korte besøg i almen praksis er nødvendige for at vurdere effekten med minimal rådgivning.

 

Bivirkninger er moderat kvalme, ofte forbigående i de første uger (32 %) , opkastninger (5 %), søvnbesvær (19%), abnorme drømme (14%). Ingen alvorlige bivirkninger er rapporteret, og kun ca. 3 % ophørte med vareniclin pga. kvalme. For den knapt 1/3 der rapporterede kvalme, var det ikke noget, der generede dem i dagligdagen. Bivirkningerne fra vareniclin syntes således ikke at være af væsentlig klinisk betydning. Der er stort set ingen kontraindikationer, men ved kreatininclearance <30ml/min bør vareniclin dosis halveres [22,23,24,25].

 

Rygning er både i case-kontrol og cohorte studier associeret med selvmord, måske fordi rygere oftere har dispositioner, der øger deres risiko for selvmord. Rygeophør syntes at medføre depression hos nogle rygere, men rygeophør er ikke associeret med selvmord i de få foreliggende studier. FDA har meddelt at bupropionSR, rimonabant (slankemidlet Acomplia) og vareniclin er associeret med selvmord. Vareniclin har været på markedet ca. 2 år nu, og post-marketing er der fremkommet rapporter om uventede psykiatriske fænomener hos patienter, der tog vareniclin bla. agitation, depression, suicidaltanker og      faktiske selvmord [24]. Det er observeret både hos personer, der holdt op med at ryge, og personer, der fortsatte med at ryge, og tog vareniclin samtidigt. 39 tilfælde af selvmord er rapporteret i hele verden heraf 34 i USA. Pfizer har oplyst, at vareniclin har været anvendt til 4 millioner rygere.  FDA i USA anbefaler, at personer, der oplever nogen af disse symptomer, straks bør diskutere med deres behandler (læge), om de skal stoppe vareniclin. Efter påbud fra FDA og EMEA er indlægssedlerne nu ændret. En kausal sammenhæng med vareniclin kan dog hverken af- eller bekræftes ud fra de foreliggende data. Jeg vurderer – ligesom flere andre eksperter – at rygere har en overrepræsentation af alvorlige somatiske og psykiatriske co-morbiditeter, så ovennævnte tilfælde er forventelige i denne population, og er næppe udløst af vareniclin, men når man foretager rygeafvænning, er det vigtigt at udspørge om tidligere depression og selvmordstanker og gentage disse spørgsmål under opfølgningssamtalerne uafhængigt af det anvendte rygestopmiddel. 

 

Bupropion

BupropionSR (Zyban, Wellbutrin) er et antidpressivum [8,11], hvor virkningen ved rygeafvænning antagelig er gennem dopamin frigørelse i CNS. Ca. 21 % rapporterer søvnbesvær under behandling med bupropionSR mod 12-14 % for placebo og vareniclin. Den mest alvorlige bivirkning er universelle kramper, som er relateret til høj plasma koncentration af bupropion. Derfor anvendes slow release tablet. Kramper kan forventes i 1(2) per 2.000 behandlede. Også allergiske reaktioner er rapporteret bl.a. urticaria (1-2 %) men også mere alvorlige allergiske reaktioner (0,1 %).

 

Der er derfor en række kontraindikationer (epilepsi, tidl. kramper, hovedtraumer). Se efter interaktioner i interaktionsdatabasen. Samtidig brug af karbamazepin frarådes. Ved bl.a. clopidogrel, imipramin og sertralin tilrådes forsigtighed.

 

BupropionSR er fundet effektiv og sikker til patienter med cardio-vaskulære sygdomme og i almen praksis [26,27]. BupropionSR kan kombineres med NRT, men dette øger ikke langtidsophørsraten. 

 

Kombinationsbehandling

Kombination af vareniclin med bupropionSR eller med NRT syntes ikke rationel, men der er nogle patienter, der har anvendt NRT for at mindste abstinenser under vareniclin behandling. Både bupropionSR og vareniclin opdoseres de første 1-2 uger, mens rygningen fortsættes, så derfor kan NRT også anvendes uden risiko.

 

Tabel 2. Vareniclin og bupropionSR til rygeophør (rygere >9 cigaretter/dagligt og >18 år)
  Dosis Bivirkninger Kontra-indikation
Vareniclin  1mg x 2 ) Kvalme Abnorme drømme
Uræmi
(Forsigtighed ved depression
BupropionSR  150 mg x 2  Søvnbesvær
Kramper
Kramper, epilepsi
Farmaka der omsættes i CYP2B6 (og P450)
MAO-hæmmere

 

Hvilken behandling er bedst?

Vareniclin er mere effektivt end bupropionSR med en odds ratio for vareniclin versus bupropionSR på 1,58 (95 % CI 1,22-2,05) og for vareniclin versus NRT med en odds ration på 1,66 (95 % CI 1,17-2,36) [25]. Der er dog kun publiceret et studie, der direkte sammenligner vareniclin med NRT i form af plaster [28]. Det var et multi-nationalt 24 center studie med 376, der fik vareniclin i 12 uger og 370, der fik nikotinplaster i 10 uger. Ophørsraten var lidt højere for vareniclin versus nikotinplaster efter 12 uger (55,9 % vs. 43.2 %), mens den kontinuerlige ophørsrate uge 8-52 var 26,1 % for vareniclin og 20,3 % for nikotinplaster (P =0.056) altså ikke statistisk signifikant forskellig langtidsophør. Vareniclin havde dog større effekt på abstinenser og rygetilfredshed, mens bivirkninger var højere for vareniclin overfor nikotinplaster (kvalme 37 % vs. 10 %, søvnbesvær 21 % vs 19 %, hovedpine 19 % vs 10 %, abnorme drømme 12 % vs. 8 %, opkastning 6 % vs 1 %) og 8 % stoppede med vareniclin pga. bivirkninger mod 4 % med nikotinplaster. Selve studiet har desuden en række svagheder, der tenderer mod at favorisere vareniclin. Studiet var ikke-blindet, næsten halvdelen havde anvendt nikotinplaster før, hvorfor man ville forvente en meget lavere ophørsrate ved at anvende NRT igen. I et studie fandt vi en ophørsrate på 0 %, da vi behandlede deltagere i et rygeafvænningsforsøg med nikotinplaster med nikotinplaster igen efter 1 år [29]. Der mangler derfor stadig et placebo kontrolleret forsøg, der sammenligner vareniclin og NRT, for definitivt at sammenligne effekten af de to stoffer [30].

 

Konklusion

Selvom NRT, vareniclin og bupropionSR alle betragtes som førstevalgspræparater, bør NRT være første valg og vareniclin og burpopionSR andet valg.

 

 

         NRT har følgende fordele:

  • Mest ekstensive videnskabelige dokumentation.
  • Effektiv til raske og syge rygere.
  • Effektiv i kombination med både lav og høj støtte også i almen praksis.
  • Meget sikkert at anvende med få bivirkninger uden nogen kontra-indikationer.
  • Det fås i håndkøb og i visse dagligvarebutikker.

Hovedproblemet med NRT er underdosering. Optimering af NRT terapi kan opnås ved at starte behandlingen 1 uges tid før rygestopdagen, ved at kombinere 2 administrationsformer af NRT og ved ordentlig instruktion i dosis regulering. Til rygere, der ikke har anvendt NRT før (< 1 uge), vil jeg anvende NRT som første valg ifølge tabel 1.

 

Alle der ryger mindre end 10 cigaretter dagligt eller til unge < 18 år, vil jeg ligeledes anbefale NRT.

 

Til gravide, der ikke selv ophører i 1.trimester kan NRT anvendes, selvom der har været enkelterapporter om misdannelser.

 

Til rygere, der har anvendt NRT før uden særlig succes eller ikke ønsker at anvende NRT, vil jeg anbefale vareniclin frem for bupropionSR. Dette fordi vareniclin sammenlignet med bupropionSR er mere effektivt, har færre kontraindikationer og mindre alvorlige bivirkninger. At vareniclin er ca. 10 Kr. dyrere pr dag end bupropionSR vejer ikke tungt i valget mellem de 2 produkter.

 

Når der kommer mere postmarketing erfaring med vareniclin og flere studier (bl.a. sammenligning med NRT), er det muligt at vareniclin vil få en plads før NRT.

 

Til rygere, der tidligere har lidt af depression eller suicidal tanker, vil jeg anvende bupropionSR, eller hvis NRT og varencilin ikke har virket.

 

Med alle 3 midler kan man forvente en 1-års ophørsrate på 20-25 %. Det er derfor vigtigt, at man gentager rygeafvænningen hos dem, der er faldet tilbage igen.

 

Rygeafvænning med NRT, bupropion og vareniclin er yderst kost-effektivt også sammenlignet med mange andre medicinske behandlinger. Prismæssigt vil en 12 ugers behandling koste mellem 1.300 – 2.500 Kr. for NRT, 1.328 Kr. for buproponSR og 2.245 Kr. for vareniclin dvs. mellem 15-25 kr. pr. dag.

 

Andet valgspræparat er nortriptylin (Noritren) i doser på 50-75 mg, som i en meta-analyse har vist en odds ratio på 2,34 (95% CI 1,61-3,41) over for placebo [11]. Der er en del kontra-indikationer og bivirkninger, men alligevel stopper få behandlingen pga. bivirkninger. Nortriptylin anvendes i en del lande dels, hvor burpopionSR og vareniclin ikke er markedsførte, dels pga. den lavere pris.

 

Clonidin (Catapresan) har vist signifikant effekt i Cochrane meta-analyser, og der er anvendt plaster administration for at nedsætte bivirkningerne. Clonidin har dog mange bivirkninger specielt udtalt sedation, hvorfor jeg anser det for obsolet [31,32].

 

SSRI og sedativa ingen har ingen sikker effekt ved rygeophør [11].

 

Implementering af adækvat rygeafvænning og øget adhærence til de kliniske retningslinier har vist sig at øges betragteligt, når der gives tilskud til rygeafvænningsbehandling og rygeafvænningsmidler. Ca. 80 % af førstevalgs rygeafvænningsmidler dækkes nu af sundhedsforsikringer i USA [33,34]. I UK gives ligeledes tilskud til rygeafvænningsmidler, mindre i Sverige og Norge. Rygeafvænning er yderst kost-effektivt [35-39].

 

Referencer

  1. World Health Organization. International Classification of Diseases (10th ed). WHO, Geneva, 1992.
  2. US Department of Health and Human Services. Nicotine addiction. A report of the Surgeon General. US Dept. Health and Human Services, Rockville, Maryland, 1998.
  3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed.). Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994.
  4. Watkins SS, Koob GF, Markou A. Neural mechanisms underlying nicotine addiction: acute positive reinforcement and withdrawal. Nicotine Tob Res 2000;2:19 37.
  5. Batra V, Patkar AA, Berrettini WH et al. The genetic determinants of smoking. Chest 2003;123:1730 1739.
  6. Silagy C, Lancaster T, Stead L et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev, Issue1,2006. www.cochrane.org/reviews/en/ab000146.html .
  7. Fiore MC, Jaen CR, baker TB, et al. Treating Tobacco use and Dependence: 2008 Update. Clinical Practice Guideline.Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. May2008.
  8. Tønnesen P, Carrozzi L, Fagerstrøm KO, et al. Task Force: Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority, integral component of therapy. Eur Respir J 2007;29;390-417.
  9. Anderson JE, Jorneby DE, Scott WJ, et al. Treating tobacco use and dependence: an evidence-based clinical practice guideline for tobacco cessation. Chest 2002;121:932 41.
  10. West R, McNeill A, Raw M. Smoking cessation guidelines for health professionals: an update. Thorax 2000;55:987 9.
  11. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1.Art.No.: CD006103.DOI:10.1002/14651858.CD006103.pub2. www.cochrane.org/reviews
  12. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev.2007;CD000031.
  13. Hjalmarson A, Franzon M, Westin A et al. Effect of nicotine nasal spray on smoking cessation. Arch Intern Med 1994;154:2567–72.
  14. Hjalmarson A, Nilsson F, Sjostrom L et al. The nicotine inhaler in smoking cessation: a double-blind randomised clinical evaluation. Arch Intern Med 1997; 157: 1721–8.
  15. Hjalmarson A. Smoking Cessation. Evaluation of supportive strategies with special reference to nicotine replacement therapy, (MSc Thesis), Goteborg University,1996.
  16. Tønnesen P, Paoletti P, Gustavsson G et al. Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates: results from the European CEASE trial. Eur Respire J 1999;13:238-46.
  17. NICE National Institute for Clinical Excellence (NICE). Guidance on the use of nicotine replacement therapy (NRT) and bupropion for smoking cessation. National Institute for Clinical Excellence Technology Appraisal Guidance No. 39, Apr 2002. www.nice.org.uk
  18. Schmølker L. En litteraturgennemgang af undersøgelser af langtidsbrug af Nikotinsubstitution. Det sundhedsvidenskabelige fakultet, Københavns Universitet, Juni 2005 (master afhandling).
  19. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, et al.Varenicline, an alfa4, beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained- release bupropion and placebo for smoking cessation. JAMA 2006;296:47-55.
  20. Jorgenby DE, Hays T, Rigotti NA, et al. Efficacy of varenicline, an alfa4, beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained- release bupropion for smoking cessation. JAMA 2006;296;56-63.
  21. Tonstad S, Tønnesen P, Hajek P, et al.  Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation. JAMA 2006;296:64-71.
  22. Klesges RC,  Johnson KC, Somes G. Varenicline for smoking cessation. Definite promise, but no panacea. JAMA 2006;296:94-5.
  23. Pfizer Inc. Chantix (varenicline) tablets:prescribing information. www.chantix.com
  24. Keating MG and Siddique MAAA.  Varenicline. A review of its use as an aid to     smoking cessation therapy. CNS Drugs 2006;20:945-60.
  25. NICE National Institute for Clinical Excellence (NICE). Varenicline for smoking cessation. National Institute for Clinical Excellence Technology Appraisal Guidance No. 123, July 2007. www.nice.org.uk .
  26. Tønnesen P, Tonstad S, Hjalmarson A, et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 1-year study of bupropion SR for smoking cessation. J Intern Med 2003;254:184-92.
  27. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED, et al. A comparison of sustained release bupropion and placebo for smoking cessation.  N Engl J Med 1997;337:1195-20.
  28. Aubin JH, Bobak A, Britton JR, et al. Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomized, open-label trial. Thorax 2008;0:1-8.
  29. Tønnesen P, Nørregaard J, Sæwe U et al. Recycling with nicotine patches in smoking cessation. Addiction 1993;88:533-9.
  30. Avon J. Keeping science on top in drug evaluation. NEJM 2007; 357:633-5.
  31. Gourlay SG, Stead LF, Benowitz NL. Clonidine for smoking cessation.
    Cochrane Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000058. Review. PMID: 15266422
  32. Tønnesen P. Smoking cessation: the side effects of clonidine. JAMA1989;261:3240.
  33. Curry SJ, Keller PA, Orleans CT et al. The role of health care systems in increased tobacco cessation. Annu Rev Public Health. 2008;29:411-28.
  34. Fiore MC, Keller PA, Curry SJ. Health system changes to facilitate the delivery of tobacco-dependence treatment. Am J Prev Med. 2007 Dec;33(6 Suppl):S349-56.
  35. Parrott S, Godfrey C, Raw M et al. Guidance for commissioners on the cost effectiveness of smoking cessation interventions. Thorax 1998 Dec;53 Suppl 5 Pt 2:S1-38.
  36. Godfrey C. The economic and social costs of lung cancer and the economics of smoking prevention. Monaldi Arch Chest Dis 2001; 56: 458 61.
  37. NHS Centre for Reviews & Dissemination. A rapid and systematic review of the clinical and cost effectiveness of bupropion SR and nicotine replacement therapy (NRT) for smoking cessation. York: NHS Centre for Reviews & Dissemination, University of York, February 2002.
  38. Mölken MP, Van Doorslaer EK, Rutten FF. Economic appraisal of asthma and COPD care: a literature review 1980-1981. Soc Sci Med 1992;35:161 75.
  39. Cromwell J, Bartosch WJ, Fiore MC et al. Cost-effectiveness of the clinical practice recommendations in the AHCPR guideline for smoking cessation. Agency for Health Care Policy and Research. JAMA 1997; 278: 1759 66.

Interessekonflikter

Philip Tønnesen har deltaget / deltager i advisory boards, har fået honorarer for foredrag om rygeafvænning, og deltager i lægemiddelafprøvninger af nye midler til rygestop, for Pfizer, GSK, Novartis, SanofiAventis, Niconovum og McNeil. 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 15. juli 2011 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top