Du er her: IRF Publikationer Månedsbladet Rationel Farmakoterapi Årgange 2007 Betablokkere og kardiovaskulære sygdomme

Print

Betablokkere og kardiovaskulære sygdomme


Af Tage Lysbo Svendsen - Holbæk Sygehus. Medicinsk afdeling

 

Det er nu 45 år siden, at den første artikel om betablokkeren pronetalol blev publiceret i The Lancet. Det var startskuddet til en ny æra, der medførte nye muligheder for medikamentel behandling af kardiovaskulære lidelser.

 

I de følgende år blev der udviklet talrige nye betablokkere, hvilket afspejlede det store terapeutiske potentiale, disse lægemidler besad. Nye behandlingsindikationer kom stadig til og vidnede om den store behandlingsmæssige succes, som betablokkerne blev.

 

Tusindvis af videnskabelige artikler er gennem årene blevet publiceret, som belyser betablokkernes farmakologi, hæmodynamik og kliniske anvendelsesområder. Man skulle derfor mene, at området var tilstrækkelig belyst, men der kommer forsat ny viden, som giver anledning til, at betablokkernes anvendelse stadig sættes under debat.

 

Almen farmakologi

De første betablokkere, der blev markedsført, var non-selektive, idet de blokerede såvel beta-1- som beta-2-receptorerne i det sympatiske nervesystem. Endvidere blev de ofte karakteriseret ved, om de havde egenstimulerende effekt eller membranstabiliserende effekt. Egenskaber som siden har vist sig at være uden større klinisk relevans.

 

Der udvikledes betablokkere, som havde betydelig større affinitet til beta-1-receptorerne. Disse blev betegnet selektive. Dette betød, at beta-2-receptorerne, som virker dilaterende på den glatte muskulatur i kar og bronkier, bevarede sin funktion intakt. Det havde klare fordele, når patienter med astma og obstruktiv lungesygdom skulle behandles med en betablokker, og gav også lidt færre bivirkninger, specielt hvad angår kolde hænder og fødder. Senere udvikledes betablokkere, som også besad alfablokerende egenskaber (carvedilol og labetalol), og nu er der også udviklet en betablokker, som har uspecifik vasodilaterende egenskaber (nebivolol). Rationalet bag denne udvikling var at få en betablokker med færre bivirkninger. Betablokkere med alfablokerende egenskaber giver anledning til en lettere vasodilatation, medieret via blokering af de vasokontraherende alfareceptorer, som bevirker, at de hæmodynamiske ændringer bliver modificeret. Dette betyder, at hjertets minutvolumen ikke reduceres på tilsvarende måde, som det ses efter ren betablokade, hvor minutvolumenet nedsættes med 20-30 %. Ligeledes undgås en del af de bivirkninger, der skyldes vasospasmer eller karkontraktion, betinget af blokering af beta-2-receptorens vasodilaterende egenskaber.

 

Der er i dag markedsført 13 forskellige betablokerende lægemidler på det danske marked. De mest anvendte inden for det kardiovaskulære område er atenolol og metoprolol. Ved behandling af hjerteinsufficiens er der særlig god dokumentation for brug af bisoprolol, carvedilol og metoprolol, hvorfor de anvendes på denne indikation. Labetalol anvendes en del til akut blodtryksnedsættelse, da det kan gives parenteralt. Sotalol bør kun anvendes til behandling af arytmier, da det forlænger aktionspotentialet og kan forværre eksisterende arytmi eller fremkalde nye. Behandling startes derfor altid under indlæggelse.

 

Behandling af hypertension

Betablokkerne har en veldokumenteret antihypertensiv effekt. Der foreligger ligeledes dokumentation for, at morbiditet og mortalitet reduceres.

 

Til gengæld er det også vist, at betablokkerne har en række uheldige bivirkninger, som til dels er betinget af blokeringen af betareceptorerne. Forværring af symptomerne ved obstruktiv lungesygdom som følge af blokering af beta-2-receptoren i bronkierne er et klassisk eksempel, betinget af lægemidlets farmakodynamiske egenskab.

 

En række andre bivirkninger kan også tilskrives uhensigtmæssige effekter, betinget af betablokaden. Det gælder bivirkninger som træthed, depression, nedsat fysisk formåen, uhensigtsmæssig påvirkning af lipidprofilen, vægtøgning og udvikling af insulinresistens eller diabetogen effekt.

 

Alle disse uhensigtsmæssige effekter har været kendt længe og til trods for, at de alle må siges at stride mere eller mindre mod en optimal behandling af den typiske hypertensionspatient, har man alligevel anvendt dem som en af hjørnestenene i hypertensionsbehandlingen.

 

Årsagen hertil skyldes flere forhold. Effekten på morbiditet og mortalitet har været betragtet som veldokumenteret. Endvidere har tidligere sammenlignende undersøgelser af betablokker/tiazid kontra ACE-hæmmer/calciumantagonist baserede behandlingsregimer ikke kunnet påvise nogen signifikant forskel i udkommet. Desuden har en af de mest brugte betablokkere, atenolol, igennem længere tid været mellem de billigste antihypertensiva.

 

Resultaterne af LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) og ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial ) undersøgelserne har på ny rejst spørgsmålet, om betablokkere in casu atenolol var lige så godt et antihypetensivum som angiotensin-II-receptorblokkeren losartan (LIFE), ACE-inhibitoren perindopril eller calciumantagonisten amlodipin (ASCOT).

 

I LIFE undersøgelsen havde de losartanbehandlede patienter signifikant færre tilfælde af apopleksi end de atenololbehandlede med en relativ risikoreduktion på 24,9 % (absolut risikoreduktion på 2%). Hvis man fokuserede på patienter, der led af diabetes, blev forskellen endnu mere markant med signifikante forskelle i såvel mortalitet som morbiditet på op mod 17-38 %.

 

I ASCOT studiet var der ligeledes signifikant færre kardiovaskulære tilfælde (11-24 %) i gruppen, der var behandlet med perindopril og amlodipin kontra gruppen, der var behandlet med atenolol og tiaziddiuretika.

 

Resultaterne af disse undersøgelser fik Lars Lindholm et al. til at foretage en metaanalyse, der fokuserede på hypertensionsstudier, der havde sammenlignet betablokkere med placebo eller ingen behandling (7 studier, n=27.433), og studier, der havde sammenlignet betablokkere med en anden antihypertensionsbehandling (13 studier, n=105 951).

 

Data blev analyseret for alle betablokkere under et og for følgende subgrupper:

  1. non-atenolol betablokker
  2. atenolol
  3. betablokker plus diuretika

kontra anden antihypertensiv behandling.

 

Metaanalysen viste, at den relative risiko for apopleksi var 16 % (4-30 %) højere med betablokker end for andre antihypertensiva. Den samme tendens gjorde sig gældende med hensyn til total mortalitet, men forskellen var ikke signifikant, 3 % (-1-8 %). Derimod var der ikke forskel, hvad angik AMI.

 

For subgruppeanalyserne var forskellen mest markant for atenolol. Her fandtes 26 % højere relativ risiko for apopleksi end for de andre antihypertensiva. For gruppen med diuretika og betablokker var forskellen kun 21 % for apopleksi. For non-atenolol-gruppen var der så få endepunkter i undersøgelserne, at resultatet af meta-analysen var inkonklusivt. I undersøgelsen af betablokkere over for placebo fandtes en signifikant reduktion af apopleksier på 19 % svarende til cirka halvdelen af det, man skulle forvente fra andre undersøgelser. Forfatternes konklusion på meta-analysen var, at betablokkere giver mindre beskyttelse mod apopleksi end de andre antihypertensiva (diuretika, calciumantagonister, ACE-hæmmere og angiotensin-II-antagonister), og derfor bør betablokkerne heller ikke længere være førstevalgspræparat til ukompliceret hypertension.

 

Der er i forbindelse med Ascot studiet kommet et substudie, CAFE-studiet, som støtter meta-analysens konklusion og måske giver en forklaring på, hvorfor betablokkerne er ringere antihypertensiva. CAFE-studiet viste, at betablokkerne til trods for samme blodtryksreduktion i arteria brachialis som de vasodilaterende medikamenter (calciumantagonister og ACE-hæmmere) gav mindre trykreduktion i aorta. Det vil sige, at det centrale tryk i aorta er reduceret signifikant mere med de vasodilaterende midler. Årsagen til denne forskel i det centrale tryk kan forklares ud fra de hæmodynamiske forhold. I modsætning til de vasodilaterende midler nedsætter betablokkerne ikke den totale perifere modstand, og som følge heraf reflekteres pulsbølgen med større hastighed. Dette medfører, at blodtrykket i aorta ikke falder til samme niveau som med vasodilaterende medikamenter. Undersøgelsen giver således en plausibel forklaring på meta-analysens resultater.

 

Meta-analysens resultater er overraskende og har da også givet anledning til megen debat. Der er således ikke enighed om, at betablokkerne ikke længere er førstevalgspræparater ved ukompliceret hypertension. Det Europæiske Hypertensions Selskab har i deres guidelines fra 2007 forsat betablokker som førstevalgspræparat, men dog med en række forbehold. De anbefaler således ikke betablokkere ved metabolisk syndrom, glukoseintolerance eller til atleter og folk, som er fysisk aktive.

 

Dansk Hypertensionsselskab har i lighed med det britiske hypertensionsselskab meldt klart ud, at de ikke længere anbefaler betablokkere som førstevalgspræparat ved ukompliceret hypertension.

 

Tvivlen, som er rejst om betablokkernes ringere evne til at beskytte mod apopleksi end andre antihypertensiva, sammenholdt med de hyppige og generende bivirkninger, retfærdiggør at fravælge betablokkerne som førstevalgspræparat ved ukompliceret hypertension. Hertil kommer, at der ikke længere er noget økonomisk incitament til at vælge betablokkere, da ACE-hæmmere, calciumantagonister samt diuretika kan fås i samme prisniveau.

 

Behandling af hjerteinsufficiens

Betablokkerne har i mange år været betragtet som kontraindicerede ved hjerteinsufficiens. Det har derfor for mange læger været behæftet med utryghed at skulle starte med at give den hjerteinsufficiente patient betablokker.

 

I dag er det for de fleste ren rutine at starte behandling med betablokker hos hjerteinsufficiente.

 

Normalt indledes behandlingen med diuretika og derefter optitrering af ACE-inhibitor. Når patienten fremtræder kardielt velkompenseret, startes der med en lille dosis betablokker. Forsigtig optitrering over 2-6 uger indtil den rekommanderede maksimale dosis er nået. Det er vigtigt at komme så tæt på den rekommanderede dosis som muligt. Dette skal ske under nøje overvågning af vægt og inkompensationstegn. Det er vigtig at orientere patienten om, at der i de første 1-2 uger kan ske en forværring af symptomerne, men herefter vil han få en almen bedring og specielt en bedring af det fysisk aktivitesniveau. Betablokkeren forbedrer såvel det fysiske aktivitetsniveau som overlevelsen.

 

Til behandling af hjerteinsufficiens bør man gøre sig fortroligt med et præparat, således at dosis ved optitreringen ikke forveksles med de doser, man bruger ved hypertension eller angina pectoris. Giver man for store doser, kan patienten i værste fald gå i lungeødem.

 

Bisoprolol, carvedilol og metoprolol har den bedste dokumentation for effekt ved hjerteinsufficiens, betinget af systolisk dysfunktion. Ud fra pris, effekt og bivirkninger er carvedilol at foretrække.

 

Behandling af angina pectoris

Betablokkerne reducerer hjertefrekvens og blodtryk såvel i hvile som under arbejde, men også under psykisk stress. Produktet af hjertefrekvens og systolisk blodtryk (HR×BT) er et udtryk for hjertets iltforbrug. Det kan derfor ikke overraske, at et lægemiddel, der nedsætter hjertets iltforbrug, kan anvendes til forebyggelse af angina pectoris. Betablokkere er et effektivt middel til at forbygge anstrengelsesudløst angina pectoris. Derimod er de ikke så velegnede til anvendelse ved spasmeangina, og de er kontraindicerede ved den sjældne Prinzmetals spasmeangina. Betablokkerne kan kombineres med prolongerede nitratpræparater eller med calciumantagonister af non-dihydropyridin typen.

 

Profylakse efter AMI

Der er god dokumentation for, at betablokkere hos patienter, som har haft AMI, beskytter mod pludselig uventet død og reinfarkt. Der bør kun anvendes betablokkere, for hvilke effekten er dokumenteret. Metoprolol bruges oftest, men der forligger også en nyere undersøgelse for carvedilol, hvor det har været anvendt profylaktisk til patienter med AMI og nedsat venstreventrikel funktion (EF< 40). Profylaksen bør hos højrisiko patienter (fx diabetikere) være livslang. Hos lavrisiko patienter 2-3 år.

 

Behandling af arytmier

Betablokkere har en god effekt overfor arytmier, som er iskæmiudløste, eller hvor en øget sympatikus tonus indgår i patofysiologien. De kan anvendes såvel ved ventrikulære som supraventrikulære arytmier.

 

Betablokkerne er velegnede til at bruge som frekvensmodulatorer ved atrieflimren med hurtig ventrikelfrekvens og har en bedre effekt end digoxin på hjertefrekvensen under arbejde.

 

Sotalol har et særlig indikationsområde ved arytmier, da medikamentet som den eneste betablokker har specifikke antiarytmiske egenskaber (cordaroneeffekt). Denne specifikke egenskab betyder, at sotalol også har proarytmisk effekt, hvorfor start på behandling skal foregå under monitorering af hjerterytmen på sygehus. Normalt i 2-3 døgn. Sotalols hovedindikationsområde er paroksystisk atrieflimren.

 

Konklusion

Betablokkerne er stadig meget vigtige lægemidler inden for det kardiovaskulære område. Indikationer er klare, når det gælder angina pectoris, hjerteinsufficiens, post-AMI profylakse og arytmier. Derimod bør de ikke være førstevalgpræparat ved ukompliceret hypertension.

 

Tabel 1. Valg af betablokker.
Sygdom Mulige medikamenter
Angina pectoris  Betablokkere uden egenstimulerende effekt må foretrækkes, men alle beta- blokkere undtagen sotalol kan i princippet anvendes.
Hypertension  Alle betablokkere undtagen sotalol kan anvendes, men bør ikke anvendes ved ukompliceret hypertension.
Arytmier  Alle betablokkere kan anvendes. Sotalol er ene om at have proarytmisk effekt.
Post-AMI-profylakse  Carvedilol, metoprolol, propranolol og timolol har dokumenteret effekt på at nedsætte morbiditet og mortalitet.
Hjerteinsufficiens  Bisoprolol, carvedilol, og metoprolol har dokumenteret effekt på at nedsætte morbiditet og mortalilitet.

 

Referencer

 

  1. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S,Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm L,nieeminen S, Omvik P, Oparil S, Wedel H. Cardivascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertetension study (LIFE): a randomiised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003
  2. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an anitihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as requires versus atenolol adding bedroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Potcomes trial- Blood Pressure Lowering Arm ( ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
  3. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113(9):1213-1225
  4. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension
    The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypetension (ESH) and the European society of Cardiology(ESC)
    Task force members: Giuseppe Mancia,(Co-Chairperson), Guy De Backer (Co-Chairperson) et al.
    Journal of Hypertension 2007, 25:1105-1187

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 17. december 2007 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top