Du er her: IRF Publikationer Månedsbladet Rationel Farmakoterapi Årgange 2007 Behandlingsvalg hos patienter med alkoholproblemer

Print

Behandlingsvalg hos patienter med alkoholproblemer


Cirka 5 % af alle dødsfald og en lang række somatiske, psykiatriske og sociale følger forårsages af alkohol, med merforbrug i sundhedsvæsenet på cirka 1 mia. kroner om året til følge. Kun cirka 3 % af danske mænd og cirka 7 % af kvinderne drikker slet ikke alkohol, og det gennemsnitlige alkoholforbrug hos voksne danskere har i en årrække ligget på cirka 12 liter ren alkohol per år svarende til godt to genstande dagligt.

 

½ million danskere drikker over Sundhedsstyrelsens genstandsgrænser. Af disse opfylder cirka 160.000 kriterierne for alkoholafhængighed, som er mindst 3 ud af 6 symptomer:

  1. Craving
  2. Kontroltab
  3. Fysiske abstinenser
  4. Toleranceudvikling
  5. Neglect af omgivelser
  6. Drikken mod bedre viden

Der er i de sidste 10-20 år publiceret talrige randomiserede studier af effekten af forskellige former for behandling af alkoholafhængighed – både farmakologisk og psykosocial behandling. Denne artikel baserer sig i vid udstrækning på en nyligt publiceret dansk medicinsk teknologivurdering af alkoholbehandling (1).

 

Boks 1. Neurotransmittorer ved afhængighed
  • GABAA
  • NMDA
  • Serotonin
  • Opioid
  • Dopamin

 

Neurofysiologi

Alkohol påvirker en række neurotransmittersystemer i hjernen som GABAA (γ-aminohydroxybutyrat type A), dopamin, serotonin (5-HT3, 5-hydroxytryptamin), NMDA (N-metyl-D-aspartat, glutamat) og δ-opioidreceptor (2-7).

 

GABAA - / benzodiazepinreceptorkomplekset er det primære inhibitoriske system i hjernen. Alkohol stimulerer GABAA, mens der ved alkoholafhængighed er fundet nedregulering af GABAA-systemet, som har betydning for udvikling af tolerans og afhængighed (4).

 

NMDA eller glutamatreceptorsystemet er hjernens primære excitatoriske system. Alkohol virker hæmmende på NMDA-systemet, hvilket har betydning for både alkohols rusvirkning, for udvikling af abstinenssyndromet og for udvikling af afhængighed (8).

 

Serotonin er medvirkende i udviklingen af en række psykiatriske lidelser som depression og angst. Alkohol øger serotoninkoncentrationen i serotonerge synapser og øger gradvist antallet af 5-HT-receptorer. Ved langvarig alkoholpåvirkning ses nedsatte serotoninkoncentrationer og antal receptorer, ligesom der er påvist en nedsat binding af serotonin til receptorerne hos alkoholafhængige (7).

 

Opioidsystemet spiller også en vigtig rolle for udvikling af afhængighed, idet alkohol via frigørelse af endorfiner stimulerer δ-opioidreceptorerne, som igen stimulerer dopaminfrigørelse i hjernen og medvirker dermed til den positive forstærkning og craving, der er karakteristisk for afhængighed (4).

 

Dopamin er en af de væsentligste transmittersubstanser ved afhængighed (10). Både fødeindtagelse, sex, alkohol og euforiserende stoffer stimulerer dopaminsystemet med øget frigørelse af dopamin til følge, hvilket fører til eufori og forstærkning af adfærden, det vil sige stimulation af hjernens mesolimbiske system (4). Dette gælder den akutte alkoholpåvirkning, mens langvarig alkoholpåvirkning medfører nedsat dopaminerg aktivitet (11).

 

Det neurofysiologiske respons på både akut og kronisk alkoholpåvirkning er delvist arveligt (12), ligesom den neuroadaptation, der sker efter langvarigt stort alkoholforbrug, ikke forsvinder umiddelbart efter afholdenhed (13). Disse neurofysiologiske forstyrrelser er med til at vedligeholde afhængigheden og øge risikoen for recidiv.

 

Boks 2. Abstinensbehandling.
  • Benzodiazepiner har særdeles veldokumenteret effekt
    • Abstinensymptomer
    • Krampeforebyggelse
    • Delir
  • Langtidsvirkende benzodiazepiner er mest effektive
  • Symptomstyret behandling er mest effektiv
  • Barbiturater er uegnede til ambulant behandling

 

Abstinensbehandling

Mere end 100 farmakologiske stoffer har været anvendt til abstinensbehandling.

 

Benzodiazepiner

Benzodiazepiner er en gruppe stoffer med GABAA-agonistisk effekt, som har vundet stor udbredelse i behandlingen af alkoholabstinenssyndromet. Det mest anvendte benzodiazepin til behandling af abstinenssymptomer er klordiazepoxid (Klopoxid, Risolid). Benzodiazepiner doseres i refrakte doser afhængigt af effekt. Der er udarbejdet faste doseringsregimer, som mange anvender til ambulant abstinensbehandling, men man kan også anvende symptomstyret behandling, som det typisk gøres under indlæggelse.

 

6 placebokontrollerede studier viste alle, at 5 forskellige benzodiazepiner var signifikant bedre til at reducere abstinenssymptomer, kramper og delirium. For så vidt angår krampe-forebyggelse reducerede benzodiazepiner hyppigheden af kramper med 7,7 krampetilfælde per 100 behandlede patienter, svarende til en number needed to treat (NNT) på 13 og en absolut risikoreduktion (ARR) på 7,7 %.

 

Berglund et al. (15) gennemgik i et systematisk review 82 randomiserede studier (RCT) om behandling af alkoholabstinenser og 13 RCT om behandling af delirium tremens og bekræftede, at benzodiazepiner har signifikant effekt på abstinenssymptomer, abstinenskramper og delirium tremens. Ludbrook et al. (16, 17) gennemgik sekundærlitteraturen om farmakologisk behandling af alkoholabstinenser og konkluderede, at benzodiazepiner er førstevalgspræparat, og at ambulant behandling er sikker og effektiv til milde og moderate symptomer.

 

Ntais et al. har lavet et meget omfattende systematisk review i Cochrane-regi (18), omfattende 57 studier involverende et eller flere benzodiazepiner med i alt 4.275 inkluderede patienter. Metaanalysen fandt, at benzodiazepiner forhindrede udvikling af kramper med en NNT på 14 over for placebo.

 

Barbiturater

Barbiturater er GABAA-agonister, som ligeledes doseres i refrakte doser.

 

Fenobarbital (Fenemal) er det eneste markedsførte barbiturat i Danmark, og der foreligger en del ukontrollerede studier af effekten af fenobarbital (14), hvis anvendelse fortsat er meget udbredt i Danmark. Der er to randomiserede studier, hvor andre barbiturater end fenobarbital er brugt, og to RCT, hvor fenobarbital er sammenlignet med henholdsvis karbamazepin og valproat, uden at man fandt signifikante forskelle på behandlingsgrupperne (15).

 

I et dansk RCT blev effekten af barbiturat sammenlignet med diazepam på patienter med udviklet delirium tremens, og man fandt her signifikant bedre effekt af barbiturat (19). Imidlertid blev medikamenterne administreret forskelligt, og patienter i begge grupper havde målelige koncentrationer af benzodiazepiner. Selvom der ikke er nogen evidens i RCT, har case studier vist, at nogle meget agiterede patienter er refraktære over for behandling med selv store doser af benzodiazepiner, og at disse efterfølgende har reageret på behandling med barbiturat (20) eller propofo (21)l.

 

Barbiturater indebærer en risiko for respirationsdepression, især når behandlingen kombineres med alkohol, og generelt har barbiturater ringere bivirkningsprofil end benzodiazepiner, ligesom der ikke findes en antidot til anvendelse ved forgiftningstilfælde. Barbiturater er derfor uhensigtsmæssige i almen praksis.

 

En Cochrane metaanalyse af effekten af antikonvulsiva på abstinenssymptomer, hvori også indgik barbiturater, viste ikke nogen signifikant effekt af disse stoffer (22). En række nye GABAA-agonister som topiramat og gabapentin er interessante, men endnu uden tilstrækkelig evidens i RCT.

 

Behandling af afhængighed

Disulfiram

Det er velkendt, at disulfiram eller en af metabolitterne heraf hæmmer acetaldehyddehydrogenase (ALDH), men udover denne effekt har det vist sig, at disulfiram øger koncentrationen af dopamin i hjernen (23), og i et RCT havde disulfiram effekt på patienter med kokainafhængighed - også hos patienter, der samtidigt var afhængige af alkohol (24).

 

Egentlige dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser er det umuligt at foretage med disulfiram, blandt andet fordi blindingen vil forsvinde ved alkoholindtagelse. Herud-over er det den psykologiske og ikke den farmakologiske effekt, der udnyttes.

 

Der foreligger 11 RCT af effekten af disulfiram (25). I seks af disse blev der anvendt depotadministration af disulfiram, som er uden hverken klinisk eller farmakologisk effekt (26-28).

 

En metaanalyse af 4 placebokontrollerede studier viste ikke nogen effekt af disulfiram (15). I det bedste og største placebokontrollerede studie fandt Fuller et al. ikke nogen effekt på antallet af afholdende patienter eller tid til første recidiv (29). I ét studie blev disulfiram givet superviseret, og her fandt man signifikant effekt på antallet af afholdende dage sammenlignet med placebogruppen (30). Disulfiram er sammenlignet med henholdsvis acamprosat og naltrexon, og i begge studier fra Indien var effekten af disulfiram signifikant dårligere (21,32).

 

En metaanalyse af superviseret versus ikke-superviseret disulfirambehandling viste signifikant bedre effekt af superviseret disulfiram (15).

 

I Mesa Grande projektet indsamlede man resultaterne af alle publicerede RCT om alkoholbehandling og gennemgik dem systematisk, hvorefter der blev beregnet en kumuleret evidensscore for hver behandling. I en sådan sammenligning af forskellige behandlingsprincipper kom disulfiram ind som nummer 12 af 42 behandlinger (33). Der blev fundet bedst effekt af korte interventioner vedrørende social skills training, the community reinforcement approach, behavioral marital therapy and case management.

 

Det er vanskeligt at vurdere den foreliggende litteratur om effekten af disulfiram, men superviseret disulfiram synes fortsat at have en plads i alkoholbehandling, mens der ikke er effekt af blot at udskrive en recept på disulfiram uden at supervisere indtagelsen. Det er ikke muligt at angive absolutte effektstørrelser.

 

Mange asiater har en defekt isoenzymtype, som ikke kan omsætte acetaldehyd så hurtigt med deraf følgende høj koncentration af acetaldehyd i blodet. Dette medfører en alkohol-antabuslignende reaktion (oriental flush). Dette kan være årsagen til det lave alkoholforbrug i Orienten og den lave forekomst af alkoholafhængighed og somatiske alkoholskader.

 

Præparat: Antabus. Pris pr. DDD 1,98 kr. (maj 2007). Tilskudsberettiget.

 

Boks 3. Disulfiram.
  • Usuperviseret disulfiram er uden effekt
  • Superviseret disulfiram er signifikant bedre end usuperviseret
  • Depotadministration er uden effekt
  • Disulfiram har stadig en plads i alkoholbehandlingen

 

Acamprosat

Acamprosat er en NMDA-antagonist og GABA-agonist og modvirker dermed de neurofysiologiske forstyrrelser, der er observeret hos alkoholafhængige. Acamprosat har været kendt i mere end 10 år, men har kun opnået ringe udbredelse på trods af, at det formentlig er den farmakologiske alkoholbehandling, der er bedst dokumenteret.

 

Der foreligger mere end 20 RCT med deltagelse af mere end 4.000 patienter, ligesom der er foretaget en række metaanalyser (15, 34 - 37). Kranzler et al. (34) gennemgik 11 RCT og fandt, at acamprosat øgede effekten af alkoholbehandling med 7-11 % i forhold til placebo med antal afholdende dage, varighed af afholdenhed og fastholdelse i behandling som end  points. I andre metaanalyser er der fundet NNT for total afholdenhed i 6-12 måneder på 6-11 (35-37), og for fastholdelse i behandling NNT på 16 (36). I Mesa Grande studiet (33) kom acamprosat ind som nummer 3 af 46 behandlinger.

 

Acamprosat har få bivirkninger – overvejende gastrointestinale, ligesom der er få kontraindikationer, hvoraf nyreinsufficiens er den vigtigste.

 

Et af problemerne er, at acamprosat skal doseres tre gange dagligt. Der er ikke generelt tilskud, men der kan søges individuelt tilskud.

 

De fleste anbefaler at påbegynde behandlingen 1-4 uger efter sidste alkoholindtagelse. Behandlingsvarigheden er ikke endeligt fastlagt, men de fleste RCT anvender 6-12 måneders behandling. Der er kun få studier af prædiktive faktorer, men det ser ud til, at acamprosat er særligt effektivt hos patienter, hvor craving og angst er fremtrædende symptomer (38). Mange studier med acamprosat er foretaget i Europa. Et stort amerikansk studie viste en beskeden effekt af både acamprosat og naltrexon, ligesom der ikke var effekt af kombinationsbehandling (39).

 

Præparat: Campral. Pris pr. DDD 21,97 kr. (maj 2007). Ikke tilskudsberettiget, men Lægemiddelstyrelsen kan ansøges om individuelt tilskud.

 

Boks 4. Acamprosat
  • Særdeles veldokumenteret effekt
    • Total afholdenhed
    • Antal afholdende dage
    • Varighed af afholdenhed
    • Fastholdelse i behandling
  • Prædiktive faktorer
    • Stærk craving
    • Angstsymptomer
  • Få bivirkninger

 

Naltrexon

Naltrexon er en opioidantagonist og reducerer alkohols belønningseffekt.Der foreligger mere end 25 RCT med i alt mere end 3.000 deltagende patienter. De metaanalyser, der er foretaget (34-36, 40, 41), har vist signifikant bedre effekt af naltrexon i forhold til placebo på antal afholdende, antal drikkedage, antal genstande per drikkedag og andelen, der fastholdes i behandling. ARR for recidiv var 14 % med en NNT på 8, og ARR for afholdenhed i 12 uger var 10 % med en NNT på 10 (40). Lignende tal er fundet i de andre publicerede metaanalyser. I Mesa Grande studiet kom naltrexon ind som nummer 4 i en vurdering af 46 forskellige behandlingsmetoder (33). Effekten af naltrexon er ligeværdig med effekten af acamprosat.

 

Naltrexon doseres én gang om dagen. 10-15 % får bivirkninger, hvor kvalme, hovedpine og svimmelhed hører til de hyppigste. Der er ikke generelt tilskud, men der skal søges individuelt tilskud. Naltrexon har få kontraindikationer. Samtidig behandling med opioider er kontaindikation, ligesom der skal udvises forsigtighed ved nedsat leverfunktion. De fleste RCT har anvendt 3-4 måneders behandling, men der mangler langtidsstudier.  Naltrexon synes mest effektivt hos patienter med familiær disposition til alkoholafhængighed og tidlig debut af alkoholproblematikken (42-45), hvilket også er i overensstemmelse med den basale neurofysiologiske viden (9, 46). De fleste studier med naltrexon er amerikanske.

 

Præparat: Revia. Pris pr. DDD 32,00 kr. (maj 2007). Ikke tilskudsberettiget, men Lægemiddelstyrelsen kan ansøges om individuelt tilskud.

 

Boks 5. Naltrexon
  • Særdeles veldokumenteret effekt
    • Recidivrate
    • Antal dage med stor alkoholindtagelse
    • Fastholdelse i behandling
  • Prædiktive faktorer
    • Tidlig debut
    • Familiær disposition
  • 10-15 % får bivirkninger

 

Danske erfaringer

Der er ingen systematisk opgjorte erfaringer med acamprosat og naltrexon i Danmark - det vil sige, der findes ikke publicerede undersøgelser af stofferene i danske undersøgelser, men vores erfaringer i min egen alkoholbehandlingsinstitution er gode, og acamprosat er indført som standardbehandling, men naltrexon anvendes som 2. valgspræparat og som 1. valgspræparat til patienter med tidlig debut og familiær disposition til alkoholafhængighed.

 

Jeg har ikke oplevet afslag på ansøgninger fra os om tilskud til de to lægemidler.

 

SSRI

SSRI præparater har vundet en vis udbredelse i behandlingen af alkoholafhængighed.

 

Der foreligger mere end 15 RCT med mere end 750 deltagende patienter. Metaanalyser og systematiske reviews har vist, at der ikke er effekt af SSRI på alkoholafhængighed per se (15, 47). Derimod er der effekt på patienter med depression og/eller angstlidelser - lidelser der er betydeligt overrepræsenterede hos patienter med alkoholafhængighed (48-51).

 

SSRI skal derfor anvendes på samme indikationer som hos patienter uden afhængighed.

 

Kombinationsbehandling

I et enkelt RCT var der ikke forskel på kombinationen af disulfiram og naltrexon sammenlignet med stofferne hver for sig (52), men der er endnu for få studier til at sige noget sikkert om kombinationen af disulfiram med anden form for farmakologisk behandling.

 

Acamprosat og naltrexon kan uden yderligere bivirkninger gives sammen, men der er ikke dokumentation for øget effekt af kombinationsbehandling sammenlignet med effekten af stofferne hver for sig. Kiefer et al. påviste dog, at kombinationen af acamprosat og naltrexon var bedre end acamprosat alene, men ikke bedre end naltrexon alene (53). I COMBINE studiet øgede kombinationen af naltrexon og acamprosat ikke effekten (39).

 

Organisering af behandlingen

Der er ikke tvivl om effekten af farmakologisk behandling på alkoholafhængighed. Acamprosat er bedst undersøgt i europæiske studier, mens de fleste RCT af effekten af naltrexon er amerikanske. Det kan diskuteres, hvorvidt behandlingen skal gives i almen praksis, eller om der er tale om en specialiseret opgave, som skal varetages på specialiserede alkoholbehandlingsinstitutioner eller psykiatriske afdelinger. I de fleste RCT, hvor der er anvendt farmakologisk behandling, er der ud over den farmakologiske behandling givet en eller anden form for struktureret psykosocial behandling, hvoraf kognitiv adfærdsbehandling er den bedst dokumenterede.

 

Der foreligger kun ét studie, hvor acamprosat blev anvendt i almen praksis, og som viste signifikant effekt i forhold til placebo (54). Herudover fandt man i et andet RCT (55) ingen forskel på acamprosatbehandlede patienter, der fik kognitiv behandling sammenlignet med mindre indgribende motivationsøgende behandling eller ingen psykosocial behandling.

 

I et andet studie (56) viste O'Malley et al., at der ikke var forskel på naltrexonbehandling i almen praksis og naltrexonbehandling kombineret med kognitiv adfærdsterapi.

 

I det store COMBINE studie (39) var der kun signifikant effekt af farmakologisk behandling i de behandlingsgrupper, der fik såkaldt »medical management«, som var en slags kort intervention med råd og vejledning, som kan varetages i almen praksis. Derimod sås ingen effekt af farmakologisk behandling i de grupper, der fik kognitiv behandling.

 

Det væsentligste argument for fortsat at reservere farmakologisk alkoholbehandling til den specialiserede alkoholbehandling er, at en meget betydelig del af alkoholafhængige patienter har psykiatrisk co-morbiditet med depression og angstlidelser som de hyppigste (57). Disse sygdomme kræver, at patienter med alkoholproblematik systematisk screenes for psykiatrisk co-morbiditet.

 

Forbrug

I Tabel 1 ses forbruget af henholdsvis disulfiram, acamprosat og naltrexon i årene 2002-6. Man kan undre sig over, at udbredelsen af acamprosat og naltrexon er så ringe, når man tager den overvældende dokumentation i betragtning.

 

Tabel 1. Forbruget af disulfiram, acamprosat og naltrexon i årene 2002-6.     
 

Forbrug i 1.000 Døgndoser (DDD) 

  2002  2003  2004  2005  2006
Disulfiram 5.068 5.016 5.134 5.053 4.816
Acamprosat  22  33  35  48  81
Naltrexon 17 10 10 9 17
Definerede døgndoser (DDD). Data fra Lægemmiddelstyrelsen.     

 

Ulrik Becker - Alkoholenheden, afsnit 161, Hvidovre Hospital

 

Referencer

 

  1. Sundhedsstyrelsen, Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering. Alko-holbehandling - en medicinsk teknologivurdering. København, Sundhedsstyrelsen, Center for Evaluering og medicinsk Teknologivurdering, 2006.
    Medicinsk Teknologivurdering 2006; 8(2)
  2. Littleton J. Neurochemical mechanisms underlying alcohol withdrawal. Alcohol Health Res World 1998; 22(1):13-24.
  3. Rindom H. Rusmidlernes biologi - om hjernen, sprut og stoffer. 3 ed. København: Sundhedsstyrelsen, 2005.
  4. Mann K. Pharmacotherapy of alcohol dependence: a review of the clinical data. CNS Drugs 2004; 18(8):485-504.
  5. Lingford-Hughes AR, Davies SJ, McIver S, Williams TM, Daglish MR, Nutt DJ.
               Addiction. Br Med Bull 2003; 65:209-22:209-22.
  6. Johnson BA, Ait-Daoud N. Neuropharmacological treatments for alcoholism: scien-tific basis and clinical findings. Psychopharmacology (Berl) 2000;149:327-44.
  7. Ratsma JE, Van Der SO, Gunning WB. Neurochemical markers of alcoholism
               vulnerability in humans. Alcohol Alcohol 2002; 37:522-33.
  8. Krystal JH, Petrakis IL, Mason G, Trevisan L, D'Souza DC. N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and alcoholism: reward, dependence, treatment, and vulner-ability. Pharmacol Ther 2003; 99:79-94.
  9. Gianoulakis C. Influence of the endogenous opioid system on high alcohol con-sumption and genetic predisposition to alcoholism. J Psychiatry Neurosci 2001; 26:304-18.
  10. Weiss F, Porrino LJ. Behavioral neurobiology of alcohol addiction: recent advances and challenges. J Neurosci 2002; 22:3332-7.
  11. Volkow ND, Li TK. Drugs and alcohol: Treating and preventing abuse, addiction and their medical consequences. Pharmacol Ther 2005; 108:3-17.
  12. Heinz A, Schafer M, Higley JD, Krystal JH, Goldman D. Neurobiological correlates of the disposition and maintenance of alcoholism. Pharmacopsychiatry 2003; 36 Suppl 3:S255-8.
  13. Kalivas PW. Recent understanding in the mechanisms of addiction. Curr Psychiatry Rep 2004; 6:347-51.
  14. Mayo-Smith MF. Pharmacological management of alcohol withdrawal. A meta-analysis and evidence-based practice guideline. American Society of Addiction Me-dicine Working Group on Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal. JAMA 1997; 278:144-51.
  15. Berglund M. Pharmacotherapy for alcohol dependence. In: Berglund M, Thelander S, Jonsson E, editors. Treating alcohol and drug abuse. An evidence based review. Weinheim: Wiley-VCH Verlag Gmbh & Co KGaA, 2003: 247-312.
  16. Ludbrook A, Godfrey C, Wyness L, Parrott S, Haw S, Napper M et al. Effective and cost-effective measures to reduce alcohol misuse in Scotland: a litterature review.  2002. Edinburgh, Scottish Executive Health Department.
  17. Ludbrook A. Effective and cost-effective measures to reduce alcohol misuse in Scotland: an update. 2004. Edinburgh, Scottish Executive Health Department.
  18. Ntais C, Pakos E, Kyzas P, Ioannidis JPA. Benzodiazepines for alcohol withdrawal. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 3 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10 1002/14651858 CD005063 pub2 2005;(3).
  19. Kramp P, Rafaelsen OJ. Delirium tremens: a double-blind comparison of diazepam and barbital treatment. Acta Psychiatr Scand 1978; 58:174-90.
  20. Hill A, Williams D. Hazards associated with the use of benzodiazepines in alcohol detoxification. J Subst Abuse Treat 1993; 10:449-51.
  21. Coomes TR, Smith SW. Successful use of propofol in refractory delirium tremens. Ann Emerg Med 1997; 30:825-8.
  22. Polycarpou A, Papanikolaou P, Ioannidis JPA, Contopoulos-Ioannidis DG. Anticon-vulsants for alcohol withdrawal. Polycarpou A, Papanikolaou P, Ioannidis JPA, Con-topoulos Ioannidis DG Anticonvulsants for alcohol withdrawal The Cochrane Data-base of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 3 John Wiley & Sons, Ltd Chich-ester, UK DOI: 10 1002/14651858 CD005064 pub2 2005;(3).
  23. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Agents in development for the management of cocaine abuse. Drugs 2004; 64:1547-73.
  24. Carroll KM, Nich C, Ball SA, McCance E, Rounsavile BJ. Treatment of cocaine and alcohol dependence with psychotherapy and disulfiram. Addiction 1998; 93:713-27.
  25. Garbutt JC, West SL, Carey TS, Lohr KN, Crews FT. Pharmacological treatment of alcohol dependence: a review of the evidence (Structured abstract). JAMA 1999; 281:1318-25.
  26. Johnsen J, Stowell A, Bache-Wiig JE, Stensrud T, Ripel A, Morland J. A double-blind placebo controlled study of male alcoholics given a subcutaneous disulfiram implantation. Br J Addict 1987; 82:607-13.
  27. Johnsen J, Morland J. Disulfiram implant: a double-blind placebo controlled follow-up on treatment outcome. Alcohol Clin Exp Res 1991; 15:532-6.
  28. Johnsen J, Morland J. Depot preparations of disulfiram: experimental and clinical results. Acta Psychiatr Scand Suppl 1992; 369:27-30.
  29. Fuller RK, Branchey L, Brightwell DR, Derman RM, Emrick CD, Iber FL et al. Disul-firam treatment of alcoholism. A Veterans Administration cooperative study. JAMA 1986; 256:1449-55.
  30. Chick J, Gough K, Falkowski W, Kershaw P, Hore B, Mehta B et al. Disulfiram treatment of alcoholism. Br J Psychiatry 1992;161:84-9.
  31. de Sousa A, de Sousa A. An open randomized study comparing disulfiram and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol 2005; 40:545-8.
  32. de Sousa A, de Sousa A. A one-year pragmatic trial of naltrexone vs disulfiram in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol 2004; 39:528-31.
  33. Miller WR, Wilbourne PL. Mesa Grande: a methodological analysis of clinical trials of treatments for alcohol use disorders. Addiction 2002; 97:265-77.
  34. Kranzler HR, Van Kirk J. Efficacy of naltrexone and acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25:1335-41.
  35. Slattery J, Chick J, Cochrane M, Craig J, Godfrey C, Kohli H et al. Prevention of relapse in alcohol dependence. 3. 2003.  Health Technology Board for Scotland, Glasgow. Health Technology Assessment Report.
  36. Bouza C, Angeles M, Munoz A, Amate JM. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addic-tion 2004; 99:811-28.
  37. Mann K, Lehert P, Morgan MY. The efficacy of acamprosate in the maintenance of abstinence in alcohol-dependent individuals: results of a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res 2004; 28:51-63.
  38. Verheul R, Lehert P, Geerlings PJ, Koeter MW, Van den BW. Predictors of acam-prosate efficacy: results from a pooled analysis of seven European trials including 1485 alcohol-dependent patients. Psychopharmacology (Berl) 2005; 178:167-73.
  39. Anton RF, O'Malley SS, Ciraulo DA, Cisler RA, Couper D, Donovan DM et al. Com-bined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence: the COMBINE study: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295:2003-17.
  40. Streeton C, Whelan G. Naltrexone, a relapse prevention maintenance treatment of alcohol dependence: a meta-analysis of randomized controlled trials. Alcohol Alco-hol 2001; 36:544-52.
  41. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Opioid antagonists for alcohol dependence. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 1 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10 1002/14651858 CD001867 pub2 2005;(1).
  42. Monterosso JR, Flannery BA, Pettinati HM, Oslin DW, Rukstalis M, O'Brien CP et al. Predicting treatment response to naltrexone: the influence of craving and family history. Am J Addict 2001; 10:258-68.
  43. Rubio G, Ponce G, Rodriguez-Jimenez R, Jimenez-Arriero MA, Hoenicka J, Palomo T. Clinical predictors of response to naltrexone in alcoholic patients: who benefits most from treatment with naltrexone? Alcohol Alcohol 2005; 40:227-33.
  44. Babor TF, Hofmann M, DelBoca FK, Hesselbrock V, Meyer RE, Dolinsky ZS et al. Types of alcoholics, I. Evidence for an empirically derived typology based on indica-tors of vulnerability and severity. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:599-608.
  45. Krishnan-Sarin S, Krystal JH, Shi J, Pittman B, O'Malley SS. Family history of alco-holism influences naltrexone-induced reduction in alcohol drinking. Biol Psychiatry. In press.
  46. Gianoulakis C. Implications of endogenous opioids and dopamine in alcoholism: human and basic science studies. Alcohol Alcohol Suppl 1996; 1:33-42.
  47. Nunes EV, Levin FR. Treatment of depression in patients with alcohol or other drug dependence: a meta-analysis. JAMA 2004; 291:1887-96.
  48. Kessler RC, Stein MB, Berglund P. Social phobia subtypes in the National Comor-bidity Survey. Am J Psychiatry 1998; 155:613-9.
  49. Kessler RC, Chiu WT, Demler O, Merikangas KR, Walters EE. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:617-27.
  50. Pettinati HM. Antidepressant treatment of co-occurring depression and alcohol de-pendence. Biol Psychiatry 2004; 56:785-92.
  51. Gilles DM, Turk CL, Fresco DM. Social anxiety, alcohol expectancies, and self-efficacy as predictors of heavy drinking in college students. Addict Behav 2005; 32: 388-98.
  52. Petrakis IL, Poling J, Levinson C, Nich C, Carroll K, Rounsaville B. Naltrexone and disulfiram in patients with alcohol dependence and comorbid psychiatric disorders. Biol Psychiatry 2005; 57:1128-37.
  53. Kiefer F, Jahn H, Tarnaske T, Helwig H, Briken P, Holzbach R et al. Comparing and combining naltrexone and acamprosate in relapse prevention of alcoholism: a dou-ble-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:92-9.
  54. Kiritzé-Topor P, Huas D, Rosenzweig C, Comte S, Paille F, Lehert P. A pragmatic trial of acamprosate in the treatment of alcohol dependence in primary care. Alcohol and alcoholism (Oxford, Oxfordshire) 2004; 39:520-7.
  55. De Wildt WA, Schippers GM, Van den BW, Potgieter AS, Deckers F, Bets D. Does psychosocial treatment enhance the efficacy of acamprosate in patients with alco-hol problems? Alcohol and alcoholism (Oxford, Oxfordshire) 2002; 37:375-82.
  56. O'Malley SS, Rounsaville BJ, Farren C, Namkoong K, Wu R, Robinson J et al. Initial and maintenance naltrexone treatment for alcohol dependence using primary care vs specialty care: a nested sequence of 3 randomized trials. Arch Intern Med 2003; 163:1695-1704.
  57. Grant BF, Stinson FS, Dawson DA, Chou P, Dufour MC, Compton W et al. Preva-lence and co-occurrence of substance use disorders and independent mood and anxiety disorders. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:807-16.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. september 2007 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top