Du er her: IRF Publikationer Månedsbladet Rationel Farmakoterapi Årgange 2007 Behandling med aromatasehæmmere øger risikoen for knoglebrud

Print

Behandling med aromatasehæmmere øger risikoen for knoglebrud


Hidtil har den adjuverende endokrine behandling af primær højrisiko østrogenreceptor positiv cancer mammae bestået af 5 års behandling med tamoxifen. Denne terapi er under forandring, idet kliniske studier hos postmenopausale kvinder har vist effektfordele af regimer baseret på aromatasehæmmere. Der er aktuelt tre aromatasehæmmere, som har markedsføringstilladelse i Danmark, nemlig anastrozol (Arimidex), letrozol (Femar) og exemestan (Aromasin).

 

Aromataseenzymet (der aromatiserer eller omdanner en cyklohexanring til en benzenring) omdanner androstendion til østron, som videreomdannes til østradiol. Endvidere omdanner aromataseenzymet testosteron til østradiol. Aromatasehæmmerne hæmmer aromataseenzymet, og hos postmenopausale kvinder, hos hvem østrogen overvejende hidrører fra enzymatisk omdannelse af androgen syntetiseret i binyrerne, reduceres det cirkulerende østrogen med > 97%. Dette har som konsekvens en øget risiko for knoglebrud, som dokumenteret i flere store randomiserede forsøg.

 

I ATAC studiet, som bl.a. omfattede 5.216 kvinder randomiseret til 5 års behandling med tamoxifen eller anastrozol, var der følgende fraktion af patienter med fraktur efter 33 måneder: 3,7% (tamoxifen) vs. 5,9% (anatrozol) og efter 68 måneder: 7,7% (tamoxifen) og 11% (anastrozol). Forskellene er i begge tilfælde signifikante.

 

Det kombinerede ARNO 95/ABCSG 8 studie blandt 3.224 kvinder, som efter 2-3 års behandling med tamoxifen blev randomiseret til yderligere 2-3 års behandling med tamoxifen versus 2-3 års behandling med anastrozol, viste med 28 måneders opfølgning en risiko for klinisk betydningsfuld fraktur på 1% i tamoxifengruppen mod 2% i anastrozolgruppen. Også denne forskel var signifikant.

 

I BIG 1-98 forsøget indrulleredes 7.063 patienter (heraf ca. 1.400 fra Danmark) til 5 års behandling med tamoxifen versus letrozol. Efter mediant 26 måneder var der signifikant flere patienter med kliniske frakturer i letrozolgruppen (5,7%) i sammenligning med tamoxifengruppen (4%).

 

IES studiet evaluerede 4.742 kvinder, som efter 2-3 års tamoxifenbehandling blev randomiseret til yderligere 2-3 års behandling med enten exemestan eller tamoxifen. Efter 56 måneders opfølgning fik 7% af patienterne fraktur under exemestanbehandling sammenlignet med 4,9% under tamoxifenbehandling. Denne forskel var også signifikant.

 

MA-17 studiet omfattede 5.187 kvinder, som havde fået 5 års behandling med tamoxifen og derefter blev randomiseret til letrozol eller placebo. Her var der efter 30 måneders opfølgning ikke signifikant flere patienter med fraktur i letrozol gruppen (5,3% på letrozol vs. 4,6% på placebo). Imidlertid forekom selvrapporteret osteoporose signifikant hyppigere på letrozol end på placebo.

 

Det er naturligt, at forskellen mellem aromatasehæmmer og placebo er mindre end forskellen mellem aromatasehæmmer og tamoxifen, da tamoxifen har en lille positiv effekt på knoglebetabolismen. Den mest relevante sammenligningsgruppe må dog nok siges at være tamoxifen, da det er den behandling, patienterne ville have fået, hvis de ikke havde fået aromatasehæmmere.

 

Det kan konkluderes, at aromatasehæmmerbehandling øger risikoen for knoglebrud. Selv om der er forskelle mellem studierne, ser effekten på knoglerne ud til at gælde for alle tre aromatasehæmmere. Forskellene mellem aromatasehæmmere og tamoxifen/placebo støttes af mindre studier af ændringer i knoglemasse (BMD). Studier har endvidere vist, at bisfosfonater modvirker aromatasehæmmer-induceret tab af BMD, men der foreligger ikke data, som dokumenterer frakturprofylakse under bisfosfonatbehandling. Imidlertid kan man sige, at der er grundlag for ekstrapolation, idet flere bisfosfonatregimer har dokumenteret frakturprofylakse ved postmenopausal osteoporose, og at biologien bag aromatase-induceret knogletab svarer til biologien bag postmenopausalt knogletab. Et bisfosfonat vil således foreløbig være et rationelt valg til den behandlingskrævende patient.

 

Der er aktuelt ca. 4.000 patienter i aromatasehæmmerbehandling i Danmark. Derudover skønnes det, at der vil være ca. 1.200 nye tilfælde årligt. Med den forbedrede overlevelse, der er for patienter med primær højrisiko receptorpositiv cancer mammae, bør man overveje at udrede patienter, som skal behandles adjuverende med aromatasehæmmere, med BMD-måling. På denne måde vil man få mulighed for at tage stilling til evt. anti-osteoporotisk behandling med bisfosfonater hos patienter med særlig høj frakturrisiko, da BMD-måling til en vis grad predikterer udviklingen af frakturer. Aktuelt samarbejder Dansk Knoglemedicinsk Selskab og Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) om dette.

 

Det skal anføres, at begge behandlinger er lige effektive; men mens øget osteoporosetendens altså ses ved aromatasehæmmerne, kan der ved tamoxifenbehandling ses dyb tromboflebitis og evt. udvikling af corpus cancer.

 

Medicintilskudsnævnet har tilføjet behandling med aromatasehæmmere til listen over risikofaktorer for udvikling af osteoporotisk fraktur. Således vil enkelttilskud til forebyggende behandling mod osteoporose normalt kunne imødekommes blandt personer i behandling med aromatasehæmmer, hvor BMD-måling på ryg og/eller hofte har vist T-score < -2,5.

 

Nina H. Bjarnason - Klinisk Farmakologisk Enhed, Gentofte Hospita

Henning Mouridsen - Onkologisk Afdeling, Rigshospitalet


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 21. maj 2007 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top