Du er her: IRF Publikationer Månedsbladet Rationel Farmakoterapi Årgange 2006 Reumatoid artrit – sygdomsmodificerende behandling

Print

Reumatoid artrit – sygdomsmodificerende behandling


Fra Rationel Farmakoterapi nr. 9 2006

 

Reumatoid artrit (RA) er den hyppigste kroniske inflammatoriske ledsygdom. Det skønnes, at ca. 35.000 personer i Danmark er ramt af sygdommen (1). Før overgangsalderen rammes kvinder dobbelt så hyppigt som mænd.

 

Ved tidligt indsat sygdomsmodificerende behandling forbedres prognosen (2). I dag efterstræber man derfor at indlede behandling allerede inden for 3-4 måneder efter symptomdebut (1), hvilket kræver et godt samarbejde mellem praktiserende læger og reumatologiske speciallæger. Det anbefales, at patienter med ledhævelse i mere end 6 uger henvises til en reumatolog (1). Behandlingen foregår typisk efter en »shared care«-model, hvor speciallægen styrer den sygdomsmodificerende behandling, mens den praktiserende læge deltager i den løbende bivirkningsmonitorering.

Diagnostik

RA kendetegnes af symmetrisk inflammation i perifere led. Typisk angribes først håndled, metacarpofalangealled (MCP-led), fingrenes proksimale interfalangealled (PIP-led) og føddernes metatarsofalangealled (MTP-led).

 

Diagnosen er baseret på forekomst af synovit. Det er derfor vigtigt grundigt at palpere de led, som patienten angiver symptomer fra. Hvis der er ømhed og fluktuerende hævelse, mistænkes synovit.

 

Reumafaktor (IgM-RF) kan påvises hos 60-70 % ved diagnosen. IgM-RF forekommer dog også hos raske og ved andre sygdomme. Forekomst af synovit er derfor helt afgørende for fortolkningen. Hvis der er synovit, medfører en positiv IgM-RF ca. 50 % sandsynlighed for RA, mens sandsynligheden er under 5 %, hvis synovit ikke foreligger. Antistoffer mod cyklisk citrullinerede peptider (anti-CCP) er en ny og mere specifik test, der formentlig vil erstatte IgM-RF i fremtiden (3). Ved positiv anti-CCP er risikoen stor for, at patienten har eller vil udvikle RA.

 

Sygdomsaktiviteten vurderes med CRP, som dog hos nogle patienter vil være normal på trods af høj sygdomsaktivitet.

 

Røntgenologiske erosioner er et karakteristisk fund ved RA. Erosionerne ses først i fingrenes eller tæernes små led eller i håndleddene. Røntgen af hænder, håndled og fødder kontrolleres derfor rutinemæssigt ved mistanke om RA. Ved MR-scanning eller reumatologisk UL-scanning kan knogleerosioner påvises lang tid før, de kan ses på røntgen. Desuden kan synovitter visualiseres ved MR og UL.

 

American College of Rheumatology (ACR) har udarbejdet klassifikationskriterier, som i dag anvendes rutinemæssigt i diagnostikken af RA (Tabel 1). Ved tidlig diagnostik anvendes ofte et flowchart (»trækriterierne«) (Fig. 1), og MR anvendes for at påvise erosioner, der ikke ses på røntgen. Hvis mistanken om RA er stor, indledes ofte behandling, også hvis klassifikationskriterierne ikke er opfyldt.

 

Tabel 1. ACR-listekriterier for RA.

Mindst 4 af de 7 kriterier skal være opfyldt. Kriterierne 1-4 skal have stået på i mindst 6 uger.

  1. Morgenstivhed i mindst 1 time
  2. Hævelse af mindst 3 led i forskellige ledregioner (observeret af læge).
  3. Hævelse af hånd- eller fingerled.
  4. Symmetri: Hævelse af led i samme ledregion (fx MCP) på begge sider.
  5. Reumatiske noduli.
  6. Forhøjet IgM-RF.
  7. Typiske røntgenforandringer (erosioner).

Sygdomsmodificerende behandling

Metotrexat, sulfasalazin (Salazopyrin), aurotiomalat (Myocrisin, »guldkur«), auranofin (Ridaura), penicillamin (Atamir), hydroxyklorokin (Plaquenil, Ercoquin), azatioprin (Imurel), ciklosporin (Sandimmun) og leflunomid (Arava) er alle langsomtvirkende sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler eller DMARD (Disease Modifying AntiRheumatic Drugs). Metotrexat, sulfasalazin og hydroxyklorokin har gunstigst effekt/bivirkningsratio (4).

 

I de sidste år er behandlingsarsenalet udvidet med lægemidler, der specifikt modvirker tumor necrosis factor-α (TNF-α).

I de fleste undersøgelser er effekten målt som ACR-respons, hvor henholdsvis ACR 20, 50 og 70 forenklet kan beskrives som 20 %, 50% og 70 % reduktion af sygdomsaktiviteten (målt som antal af hævede og ømme led, patientfunktion, smerte-score, CRP m.v.). Røntgenologiske erosioner er en anden vigtig effektmarkør.

Metotrexat

Metotrexat er i dag referencebehandlingen ved RA. Det nedsætter sygdomsaktiviteten med 50 % (ACR50) hos ca. 35 % af patienterne, sammenlignet med 10 % ved placebobehandling (1, 5). NNT er således 4 for mindst 50 % forbedring. I disse studier gik doseringen typisk kun op til 15 mg/uge, mens man i dag ofte doserer op til 25 mg/uge.

 

På lang sigt er effektiviteten, målt som »drug survival« bedre for metotrexat end for andre DMARD, dvs. over en årrække stopper færre patienter med metotrexat pga. enten bivirkninger eller utilstrækkelig effekt (6).

 

Metotrexat anvendes både i monoterapi og indgår i alle de gængse kombinationer. Tabletter på 2,5 mg indtages en gang per uge på en fast ugedag. Initialdosis er 7,5-10 mg (dvs. 3-4 tabletter) en gang per uge, og hvis der ikke er bivirkninger, optrappes dosis med 2-4 ugers interval til 15-25 mg per uge. Effekten indtræder efter 6-8 uger.

 

Der suppleres rutinemæssigt med folinsyre, ca. 1 mg per dag, hvilket reducerer risikoen for bivirkninger fra gastrointestinalkanal, lever og slimhinder (7). Folinsyre bør dog ikke tages samme dag som metotrexat. For enkeltheds skyld vælges ofte folinsyre 5 mg ugentlig, taget som engangsdosis dagen efter metotrexatindtagelsen. Folinsyretabletter på 1 mg og 5 mg fremstilles magistralt på Glostrup Apotek.

 

Ved gastrointestinale bivirkninger, leverpåvirkning eller utilstrækkelig effekt af oral behandling kan metotrexat også gives parenteralt. Der findes en færdigpakket sprøjte til subkutan injektion (Metoject). Injektionssprøjten er væsentligt dyrere end tabletterne (Tabel 2).

 

Bivirkninger. Den vigtigste bivirkning til metotrexat er akut hypersensitivitets-pneumonit, som rammer 1-5 % af RA-patienterne (8). Risikoen er størst i det første behandlingsår og uafhængig af dosis. Debutsymptom er akut eller subakut indsættende dyspnø. Tilstanden forveksles ikke sjældent med pneumoni, hvilket forsinker diagnosen. Det er vigtigt, at patienten umiddelbart ophører med metotrexat og kontakter sin reumatolog. Diagnosen stilles primært anamnestisk og bekræftes sikrest ved high-resolution CT-scanning.

 

Medicineringsfejl med metotrexat sker ikke helt sjældent pga. den anderledes dosering. »Ugentlig« kan let forveksles med »daglig«. Hvis den ugentlige dosis indtages hver dag, er der risiko for svær knoglemarvpåvirkning med betydelig mortalitet (9, 10). Risikoen er særlig stor ved sektorskifte, fx når patienten bliver indlagt på sygehus pga. en helt anden sygdom. Det er en god idé altid specifikt at angive hvilken ugedag, metotrexat skal indtages.

 

Hyppige, men mindre alvorlige bivirkninger er kvalme i dagene efter tabletindtagelsen og ALAT-stigning. Disse bivirkninger er dosisafhængige og kan ofte forsvinde ved justering af folinsyredosis. Pga. risikoen for leverpåvirkning bør den ugentlige alkoholindtagelse ikke overstige 2-5 genstande.

22 % af patienterne ophører med behandlingen pga. bivirkninger - oftest leverenzymstigning (7).

 

Bivirkningsmonitorerering. Hgb, Lkc, Trc, Differentialtælling, ALAT, BASP, Albumin, Kreatinin og CRP 14 dage efter dosisstigning, ellers hver 6. uge. Desuden folat samt røntgen af thorax før behandlingsstart.

Sulfasalazin

Effekten af sulfasalazin er på samme niveau som for metotrexat i studier af op til 1 års varighed (1, 4, 11), mens langtidseffektiviteten er lavere (6).

 

Pga. stor risiko for kvalme optrappes behandlingen forsigtigt. Der indledes med 500 mg om aftenen. Med interval på en uge øges døgndosis med 500 mg til måldosis 1.000 mg ×2. Effekt forventes efter 8-12 uger. Ved manglende effekt kan dosis øges til 1.500 mg ×2.

 

Bivirkninger. Den alvorligste bivirkning til sulfasalazin er agranulocytose. Det er en hypersensitivitetsreaktion, som kan optræde når som helst i forløbet, men risikoen er størst i de første 3 måneder. Patienten bør orienteres om, at Hgb, Lkc og Trc skal kontrolleres ved hver feberepisode. 2 % af patienterne får hæmatologiske bivirkninger, der medfører seponering (11). Allergisk hududslæt ses hos 10-15 %.

 

Kvalme, mavesmerter og hovedpine er almindelige dosisafhængige bivirkninger.

 

Bivirkningsmonitorerering. Hgb, Lkc, Trc, Differentialtælling, ALAT, BASP, Albumin, Kreatinin og CRP hver tredje uge i tre måneder. Herefter samme blodprøver hver tredje måned. Hgb, Lkc, Trc, Differentialtælling ved hver feberepisode.

Hydroxyklorokin

Effekten af hydroxyklorokin ved RA er dokumenteret ved dosering 200 mg ×2 (12). Effekten er på kort sigt svagere end for metotrexat, og man kan først forvente effekt efter 4-6 måneder (1, 13). Den lidt svagere effekt bliver opvejet af færre bivirkninger (13).

 

Bivirkninger. Retinopati er den alvorligste bivirkning, men forekommer meget sjældent (<0,02 %). Ellers er bivirkningerne milde og medfører normalt ikke behandlingsophør (12). Lette gastrointestinale gener, allergisk udslæt og soleksem forekommer. Patienter bør anbefales solfaktorcreme eller hat i solrigt vejr.

 

Bivirkningsmonitorerering. Undersøgelse ved øjenlæge ca. en gang per år. Løbende blodprøvekontrol er ikke nødvendig.

Øvrige DMARD

Anvendelsen af parenteralt guld, penicillamin, azatioprin og ciklosporin begrænses af toksicitet. Auranofin er mindre effektivt end andre DMARD. Leflunomid er nogenlunde lige så effektivt og tolereret som metotrexat og sulfasalazin, men der er begrænset viden om langtidsbivirkninger.

TNF-α-hæmmere

Infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel) og adalimumab (Humira) er bioteknologisk fremstillede proteiner, der hæmmer TNF-α. Den kliniske effekt indtræder allerede efter 1-4 uger. NNT for halvering af sygdomsaktiviteten (ACR50) hos patienter med utilstrækkelig effekt af DMARD er 3-4 (14-17). Præparaterne opfattes som ligeværdige, men der er ikke sammenlignende studier (18-19). I monoterapi er den kliniske effekt efter 6-12 måneder på niveau med metotrexat, mens effekten på røntgenologiske erosioner er bedre (15, 17). TNF-α-hæmmerne er meget dyre (se tabel 2) og anbefales kun til de RA-patienter, der har høj sygdomsaktivitet på trods af behandling med traditionelle DMARD (1).

 

Infliximab gives som infusion hver 8. uge. Etanercept og adalimumab injiceres subkutant - oftest af patienten selv.

 

Bivirkninger. De alvorligste bivirkninger hænger sammen med præparaternes hæmning af immunforsvaret. I en metaanalyse over TNF-α-antistofferne infliximab og adalimumab er der vist en øget risiko for malignitet (odds ratio (OR) 3,3, NNH 154) og antibiotikakrævende infektioner (OR 2,0; NNH 59) ved behandling af RA i 6-12 måneder (20). Risikoen for reaktivering af latent tuberkulose er høj, men problemet er ikke så stort i Danmark, hvor tuberkuloseprævalensen er lav. Forværring eller udvikling af hjertesvigt og multipel sklerose kan forekomme (18). Der er utilstrækkelig viden om langtidsbivirkninger. Ca. 16 % af patienterne ophører med TNF-α-hæmmere inden for det første behandlingsår pga. bivirkninger (21).

 

Bivirkningsmonitorerering. Før behandlingsstart screenes for tuberkulose og kronisk viral hepatit. Blodprøver i øvrigt som for
metotrexat.

Kombinationsbehandling

De TNF-α-hæmmende lægemidler skal helst kombineres med metotrexat. Kombinationen har langt bedre effekt end stofferne hver for sig (14-17).

 

Kombinationsbehandling med metotrexat, sulfasalazin og hydroxyklorokin (»3-stofbehandling«) har i et par studier vist god effekt med NNT < 2 for mindst 50 % symptomreduktion (22, 23). Der mangler studier, der sammenligner 3-stofbehandling og TNF-α-hæmmere.

Glukokortikoider

Glukokortikoider har en hurtig symptomatisk effekt ved aktiv RA (24, 25). Tidligere betragtedes behandlingen som rent symptomatisk, men det er nu dokumenteret, at glukokortikoider har effekt på udviklingen af erosioner (26). Intraartikulære injektioner foretrækkes som regel frem for systemisk behandling. I et dansk studie er det vist, at man ved at kombinere metotrexat med en systematisk anvendelse af intraartikulære glukokortikoidinjektioner hurtigt kan opnå en god sygdomskontrol og forhindre udvikling af erosioner (27).

 

Glukokortikoider bør pga. bivirkninger ikke anvendes i monoterapi, men kan kombineres med alle andre sygdomsmodificerende behandlinger. Ved langtidsbehandling bør oral prednisolondosis ikke overstige 7,5 mg per døgn.

 

Bivirkningerne er dosisafhængige. Ved prednisolondosis op til 7,5 mg daglig er osteoporose den vigtigste bivirkning, hvorfor der altid bør suppleres med calcium og D-vitamin. Ved højere dosering øges risikoen for bl.a. hjerte-karsygdom og pneumoni (28, 29).

 

Bivirkningsmonitorering. P-glukose. Blodtryk. DXA-scanning ved behandlingsvarighed > 3-6 måneder.

 

Figur 1: Bearbejdet efter ACR's trækriterier for RA. Bemærk: Alle patienter med atraumatisk ledhævelse i mere end 6 uger bør henvises til en reumatolog.

 

Tabel 2. Priser per dag. 
Præparat  »Normal« dosering  Pris per dag
Prednisolon 5 mg daglig 0,69 kr.
Metotrexat 17,5 mg ugentlig 1,02 kr.
Sulfasalazin 1 g ×2 daglig 3,76 kr.
Hydroxyklorokin 200 mg ×2 daglig 4,62 kr.
Leflunomid 20 mg ×1 daglig 23,47 kr.
Inj. metotrexat (Metoject) 20 mg s.c. ugentlig 40,57 kr.
Infliximab 3 mg per kg / 8 uger. 237,38 kr.*
Etanercept 25 mg s.c. ×2 ugentlig 462,60 kr.
Adalimumab 40 mg s.c. / 2 uger 461,84 kr.
Priser fra www.medicinpriser.dk den 9. august 2006. Billigste synonympræparat.
* Ved 70 kg.

Anden farmakologisk behandling

Smertebehandling ved RA følger de almindelige retningslinjer. Det er vigtigt at skelne mellem inflammatorisk smerte pga. sygdomsaktivitet (morgenstivhed, aktivitetslindring) og ikke-inflammatorisk, degenerativ smerte (værre ved belastning) pga. sekundær artrose. NSAID bør kun anvendes, når paracetamol ikke har tilstrækkelig effekt. Til ældre og ved samtidig prednisolonbehandling bør NSAID undgås (eller i det mindste kombineres med en protonpumpehæmmer).

 

RA medfører øget risiko for osteoporose og lavenergifrakturer. Alle patienter, der behandles langvarigt med kortikosteroider, bør ordineres calcium og D-vitamin og henvises til DXA-scanning. Bisfosfonater er ofte indiceret.

 

Mats Lindberg, Kong Chr. X’s Gigthospital, Gråsten. Institut for Rationel Farmakoterapi

 

Giftinformationen på Bispebjerg Hospital

 

 

Referencer

  1. Sundhedsstyrelsen, Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering. Leddegigt – medicinsk teknologivurdering af diagnostik og behandling. Medicinsk Teknologivurdering 2002; 4(2). Kapitel 2 og 3; 53-91.
  2. Emery P, Breedveld FC, Dougados M et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61:290-7.
  3. Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006;65:845-51.
  4. Emery P, Suarez-Almazor M. Rheumatoid arthritis. Clin Evid 2003 Jun;(9):1349-71. Gratis tilgængelig på: http://www.aafp.org/afp/20031101/british.html
  5. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea BJ et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1998, Issue 2. Art. No.: CD000957. DOI: 10.1002/14651858.CD000957.
  6. Maetzel A, Wong A, Strand V et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2000;39:975-81.
  7. Ortiz Z, Shea B, Suarez Almazor M et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 4. Art. No.: CD000951. DOI: 10.1002/14651858.CD000951.
  8. Institut for Rationel Farmakoterapi. Lægemiddelspørgsmål. Methotrexat og udvikling af interstitiel lungesygdom. 27. april 2006. Publiceret i samarbejde med Center for Klinisk Farmakologi i Odense. http://www.irf.dk/dk/temaer/laegemiddelspoergsmaal/svar_methotrexat_og_udvikling_af_interstitiel_lungesygdom.htm
  9. Moore TJ, Walsh CS, Cohen MR. Reported medication errors associated with methotrexate. Am J Health-Syst Pharm 2004; 61:1380-4.
  10. Harris W. Methotrexate-associated medication errors. Am J Health Syst Pharm 2004;61:2635.
  11. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea BJ et al. Sulfasalazine for treating rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1998, Issue 2. Art. No.: CD000958. DOI: 10.1002/14651858.CD000958.
  12. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea BJ et al. Antimalarials for treating rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD000959. DOI: 10.1002/14651858.CD000959.
  13. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of published clinical trials. Arthritis Rheum 1992;35:1117-25.
  14. Blumenauer B, Judd M, Wells G et al. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD003785. DOI: 10.1002/14651858.CD003785.
  15. Blumenauer B, Judd M, Cranney A et al. Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD004525. DOI: 10.1002/14651858.CD004525.
  16. Navarro-Sarabia F, Ariza-Ariza R, Hernandez-Cruz B et al. Adalimumab for treating rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD005113. DOI: 10.1002/14651858.CD005113.pub2.
  17. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37.
  18. Hochberg MC, Lebwohl MG, Plevy SE et al. The benefit/risk profile of TNF-blocking agents: findings of a consensus panel. Semin Arthritis Rheum 2005;34:819-36.
  19. Hochberg MC, Tracy JK, Hawkins-Holt M et al. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor alpha blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62 Suppl 2:ii13-6.
  20. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85.
  21. Flendrie M, Creemers MC, Welsing PM et al. Survival during treatment with tumour necrosis factor blocking agents in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2003;62 Suppl 2:ii30-3.
  22. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med. 1996;334:1287-91
  23. O'Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:1164-70.
  24. Gøtzsche PC, Johansen HK. Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 1. Art. No.: CD000189. DOI: 10.1002/14651858.CD000189.pub2.
  25. Criswell LA, Saag KG, Sems KM et al. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1998, Issue 3. Art. No.: CD001158. DOI: 10.1002/14651858.CD001158.
  26. Jones G, Halbert J, Crotty M et al. The effect of treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Rheumatology (Oxford) 2003;42:6-13.
  27. Hetland ML, Stengaard-Pedersen K, Junker P et al. Combination treatment with methotrexate, cyclosporine, and intraarticular betamethasone compared with methotrexate and intraarticular betamethasone in early active rheumatoid arthritis: an investigator-initiated, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:1401-9.
  28. Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med 2004;141:764-70.
  29. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2006;54:628-34.

 

Siden sidst opdateret: 25. september 2007 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top