Du er her: IRF Publikationer Månedsbladet Rationel Farmakoterapi Årgange 2006 Godkendelse af generika

Print

Godkendelse af generika

Fra Rationel Farmakoterapi nr. 3 2006

 

Blandt læger såvel som patienter eksisterer en lang række udokumenterede myter om generika. I den forbindelse er betegnelsen "kopimedicin" uheldig, da den af nogle bruges som synonym med forfalsket medicin. Her gennemgås proceduren for godkendelse af generika, der sikrer, at kvaliteten af generika er på højde med alle andre lægemidler. Generika vil være et terapeutisk ligeværdigt alternativ til langt de fleste patienter - oftest til en lavere pris. Skulle lægemidlet - såvel originalt som generikum - udvise uhensigtsmæssige virkninger (inkl. terapisvigt ved skift af behandlingen), er dette en bivirkning, som bør indberettes. Hvis det kan godtgøres, at forskelle i bivirkninger eller effekt med overvejende sandsynlighed skyldes forskelle mellem to substituerbare lægemidler, kan der søges om forhøjet tilskud (se næste artikel om reglerne for forhøjet tilskud).

 

Lægemiddelgodkendelse er harmoniseret inden for EU. Hjørnestenen i godkendelsesprocessen er dokumentation af kvalitet, sikkerhed og effekt. Med kvalitet menes den kemiske og farmaceutiske kvalitet af såvel det aktive stof som selve det færdige lægemiddel. Sikkerhed refererer til den dyreeksperimentelle sikkerhed samt uønskede effekter observeret i undersøgelser på mennesker. Effekt henviser til den ønskede kliniske effekt i mennesker.

 

Betingelsen for at opnå markedsføringstilladelse er, at de gældende retningslinjer for ovennævnte tre punkter er tilfredsstillende dokumenteret af ansøgeren, samt at forholdet mellem potentielle risici opvejes af den forventede effekt. Vurdering af lægemidlets pris indgår aldrig i godkendelsesprocessen.

 

Dokumentationskrav til generika

Nye originale lægemidler må tilvejebringe fuld dokumentation for såvel kvalitet, sikkerhed og effekt. Sådanne lægemidler er belagt med en databeskyttelsestid (8 år), hvor producenten har rettighederne til al dokumentation. Når databeskyttelsestiden er udløbet, kan producenter af generika indsende en forkortet ansøgning, hvori der henvises til den kendte dokumentation for effekt såvel som for sikkerhed. Ansøgeren må dog indsende fuld dokumentation for lægemidlets kvalitet og her opfylde samme krav som ethvert andet lægemiddel. Hvad angår den kliniske effekt, anses denne for fuldt dokumenteret (for de indikationer, som det originale lægemiddel i den pågældende formulering allerede har fået godkendt). Generikaproducenten må dog kunne dokumentere, at det generiske lægemiddel i en given lægemiddelform er bioækvivalent med det originale lægemiddel i samme lægemiddelform. Ved bioækvivalens forstås, at de to lægemidler optages i samme mængde og med samme hastighed samt opnår samme maksimale plasmakoncentration.

 

For lægemidler, hvor der er en dårlig korrelation mellem den absorberede mængde og effekten (fx topikale lægemider), eller hvor plasmakoncentrationen vanskeligt lader sig nøjagtigt bestemme, kan påvisning af bioækvivalens ikke anvendes. I sådanne tilfælde er ansøgeren henvist til at levere dokumentation for terapeutisk ækvivalens. Dette opnås ofte i mindre sammenlignende forsøg i relevante patientpopulationer med bestemmelse af veletablerede farmakodynamiske parametre for den pågældende sygdom. Disse parametre er ofte fastlagt i regulatoriske EU guidelines for den pågældende sygdom eller efter rådgivning fra en eller flere lægemiddelmyndigheder i EU.

 

Bioækvivalens

Bioækvivalensundersøgelser foretages typisk som enkeltdosis-overkrydsningsforsøg i et mindre antal forsøgspersoner. Afhængigt af lægemidlets farmakokinetik vil undersøgelsen blive suppleret med dokumentation for interaktion med føde samt eventuelt undersøgelser efter gentagen dosering (fx depotpræparater eller lægemidler med dosisafhængig kinetik). De primære farmakokinetiske parametre, som bestemmes og sammenlignes, er:

 

  • arealet under plasmakoncentrations tidskurven (AUC)
  • maksimal plasmakoncentration (Cmax)
  • tiden til maksimal plasmakoncentration (tmax).

 

For hver af disse farmakokinetiske parametre beregnes ratio for test versus reference med tilhørende 90% konfidensintervaller. Efter gældende EU guideline anses de to lægemidler for bioækvivalente, hvis 90% konfidensintervallet for disse ratios ligger mellem 0,8 og 1,25. En udvidelse af acceptgrænserne sker kun efter en case-by-case vurdering, og såfremt det kan dokumenteres, at den pågældende farmakokinetiske parameter ikke har korrelation til lægemidlets effekt eller sikkerhed. Omvendt har Lægemiddelstyrelsen opsat indsnævrede grænser (90% CI: 0,9-1,11) for godkendelse af eksempelvis generiske immunsuppressiva.

 

Bioækvivalensundersøgelser af generika foretages altid med det originale lægemiddel som reference. Herved sikres, at det store flertal af patienter vil opnå en plasmakoncentration, som er sammenlignelig med den, der opnås efter det originale lægemiddel. Ligesom det originale lægemiddel ikke virker i alle patienter, vil generika heller ikke kunne forventes at virke i alle patienter. Da der endvidere tillades mindre forskelle i sammensætningen og anvendte hjælpestoffer, vil enkelte patienter kunne opleve, at de ikke kan tåle alle versioner af det samme lægemiddel. Til sådanne patienter kan lægen som anført i indledningen søge om forhøjet tilskud.

 

Mærkning med henblik på substitution

Lægemiddelstyrelsen afgør, hvilke lægemidler der er omfattet af generisk substitution. En vigtig forudsætning for, at en gruppe lægemidler med samme aktive indholdsstof mærkes med henblik på substitution, er, at disse er indbyrdes bioækvivalente eller terapeutisk ækvivalente. En anden forudsætning er, at lægemiddelformerne er terapeutisk udskiftelige. Eksempelvis kan suppositorier ikke substitueres med sugetabletter - uanset om disse måtte være bioækvivalente eller terapeutisk ækvivalente. Indbyrdes substitution af tabletter og kapsler tillades. Tabletter, som enten kan opløses, anvendes som smeltetabletter eller tygges, kan sjældent frit terapeutisk udskiftes med almindelige tabletter og er derfor som hovedregel ikke substituerbare. Forhold som tablettens form, farve eller tilstedeværelse af delekærv indgår sjældent i vurderingen.

 

For en række lægemidler med snævert terapeutisk bredde (fx antiepileptika) har Lægemiddelstyrelsen besluttet kun at mærke med henblik på substitution, såfremt der er påvist bioækvivalens inden for snævre acceptgrænser (90% CI: 0,9-1,11).

 

Originaler kan godt være generika

Ikke kun producenter af generika indsender ansøgninger baseret på dokumentation af bioækvivalens. Også original producenter anvender denne procedure. I forbindelse med ændringer i den farmaceutiske formulering af et originalt lægemiddel anvendes om muligt påvisning af bioækvivalens som et surrogat for terapeutisk ækvivalens. Således vil skift fra almindelig tablet til eksempelvis smeltetablet ofte være baseret på påvisning af bioækvivalens. Den indsendte dokumentation for disse »nye« originale lægemidler adskiller sig således ikke fra, hvad der kræves for et generikum. Hvis der er tale om en anden lægemiddelform end hidtil anvendt, kan disse sjældent mærkes med henblik på generisk substitution jf. ovenstående.

 

Lægen bør derfor nøje overveje, om den eventuelle terapeutiske gevinst ved den ændrede formulering står mål med prisen, eller om patienten kan opnå samme behandlingsmål med et ofte billigere generikum. I sidstnævnte tilfælde må lægen skrive det generiske lægemiddel på recepten, da apoteket i disse tilfælde ikke kan foretage automatisk substitution.

 

Steffen Thirstrup
Lægemiddelgodkendelse
Lægemiddelstyrelsen

 

Referencer

  1. Europa-parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF. 6. november 2001. pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-1/ home.htm.
  2. Kommissionens direktiv 2003/63/EF. 25. juni 2003. pharmacos.eudra.org/ F2/eudralex/vol-1/home.htm.
  3. Committee for Proprietary Medicinal Products. Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98. www.emea.eu.int.
  4. www.laegemiddelstyrelsen.dk.

 

Forhøjet tilskud

 


 

Siden sidst opdateret: 20. marts 2006 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top