Du er her: IRF Publikationer Månedsbladet Rationel Farmakoterapi Årgange 2006 Behandling af type 2-diabetes - en kort vejledning

Print

Behandling af type 2-diabetes - en kort vejledning

Fra Rationel Farmakoterapi nr. 8 2006

 

Livskvaliteten er alvorligt truet, når en person får stillet diagnosen type 2-diabetes.

 

Livslængden bliver reduceret med i gennemsnit 5-10 år, og den sidste del af livet kan blive præget af senfølgesygdomme. Disse inddeles i de makrovaskulære (AMI, apopleksi, arteriosklerose af specielt underekstremiteter med sår og amputationer til følge) samt i de mikrovaskulære, som resulterer i retinopati, neuropati og nefropati. Ca. 40 % udvikler mikro- eller makroalbuminuri (1,2). For type 2-diabetikere med mikroalbuminuri er prognosen for tidlig død at sammenligne med brystkræft.

 

Det anslås, at der er mellem 100.000 og 150.000 erkendte patienter med type 2-diabetes samt et tilsvarende antal med uerkendt type 2-diabetes. Hyppigheden af type 2-diabetes er stigende og relaterer sig til øget indtagelse af energirige fødevarer, manglende fysisk aktivitet og overvægt. Hyppigheden af type 2-diabetes stiger med alderen, således har ca. 1 % af < 40-årige sygdommen, mens 10-15 % har sygdommen blandt +60-årige (1,2).

 

Ved type 2-diabetes findes insulinresistens i muskel- og leverceller samt nedsat insulinproduktion. Sidstnævnte forværres med tiltagende diabetesvarighed.

Screening

Befolkningsscreening er ikke indiceret (3). Personer bør udredes for type 2-diabetes, hvis de opfylder blot 1 af følgende kriterier:

  • Tørst, hyppig vandladning, vægttab, recidiverende infektioner, kroniske sår.
  • Iskæmisk hjertesygdom, hypertension og/eller dyslipidæmi.
  • Tidligere gestationel diabetes eller førstegradsslægtninge med diabetes.
  • 2 eller flere af følgende kendetegn: Svær overvægt (BMI ≥ 30), ryger, mikroalbuminuri eller førstegradsslægtninge med hjerte-kar-sygdom.

Til udredning af ovennævnte personer kan benyttes en tilfældigt målt kapillær plasma-glukoseværdi (mmol/l). Er den:

  • < 6,1 er type 2-diabetes usandsynlig
  • 6,1-12,1 bør patienten udredes for diabetes
  • ≥ 12,2 foreligger der en diabetisk værdi.

Udredning og diagnose

Diagnosen kræver enten en diabetisk værdi og symptomer eller diabetiske værdier på 2 forskellige dage.

 

Sikre diabetiske værdier er for prøver målt på:

  • Laboratorium: Fastende venøs plasmaglukose ≥ 7,0 og 2 timer efter glukosebelastning (OGTT) ≥ 11,1
  • Godkendte bordmodeller i almen praksis: Fastende kapillær plasmaglukose ≥ 8,6 og 2 timer efter glukosebelastning ≥ 14,0. For at øge sikkerheden måles såvel fastende som 2 timers værdien på 2 blodprøver, og gennemsnittet benyttes.

For bordmodeller med høj præcision fx HemoCue og ved at benytte gennemsnittet af 2 målinger kan man benytte samme plasmaglukoseværdier som for plasma indsendt til et laboratorium (5).

 

Personer med fasteværdier mellem 6,1 og 8,5 eller ikke-fastende værdier/2 timers værdier efter OGTT mellem 8,9 og 14,0 skal tilbydes vurdering af risiko for hjerte-kar-sygdom i henhold til DSAMs vejledning samt årlig undersøgelse for diabetes.

 

Patienter med fasteværdier mellem 6,1 og 8,5 kan evt. tilbydes en OGTT, som kan foretages i almen praksis ved at give 75 g glukose eller 82,5 g glukosemonohydrat opløst i 250 ml vand. Den afkølede opløsning drikkes umiddelbart efter, at der er taget fasteglukose. 2 timer senere måles glukoseværdien igen. Patienten skal sidde roligt i de mellemliggende 2 timer. Husk at der skal foreligge 2 sikre diagnostiske værdier på 2 forskellige dage.

Har patienten type 1- eller type 2-diabetes?

Dette afgøres næsten altid ud fra en simpel klinisk vurdering. Er patienten overvægtig, upåvirket, over 30 år og uden ketonstoffer drejer det sig med opvejende sandsynlighed om en patient med type 2-diabetes. Yngre alder, påvirket almentilstand, hurtigt udviklet vægttab med klassiske diabetiske symptomer og ketonuri taler for type 1-diabetes.

 

Det er meget sjældent nødvendigt med akut indlæggelse af patienter med nydiagnostiseret type 2-diabetes. Hvis der er tale om en slank person med ketonuri eller en af anden grund medtaget person, må indlæggelse overvejes.

Mål for behandlingen

  • Når diagnosen er stillet, er målet for behandling:
  • HbA1c ≤ 6,1 %
  • BT uden mikroalbumiuri < 130/80 mmHg
  • BT med mikroalbuminuri < 125/80 mmHg
  • Total kolesterol < 4,5 mmol/l
  • LDL < 2,5 mmol/l.

Disse værdier er efterstræbelsesværdige ideelle værdier. For alle værdierne gælder det populært sagt: "jo lavere jo bedre", idet det dog er helt centralt at undgå bivirkninger. Man skal også erindre, at den største risikosænkende effekt fås ved at sænke meget høje værdier. Gevinsten ved at sænke HbA1c er fx større, når den sænkes fra 10 % til 9 % end fra 8 % til 7 %. Det tilrådes åbent at diskutere målene med patienterne og opsætte individuelle og realistiske mål. Intensiv livsstilsbehandling og polyfarmaci til patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri reducerer risikoen for retinopati, neuropati, nefropati og tidlig død pga. hjertekarsygdom betydeligt; Number Needed to Treat (NNT) er 3-4 per 10 år (6).

 

Behandlingen består af livsstilsændringer og medicin, som er ligeværdige midler til opnåelse af behandlingsmålene. Generelt gælder for valg af medicin, at målet er vigtigere end præparatvalg. Der findes meget få undersøgelser, som sammenligner præparaterne indbyrdes. Tag derfor hensyn til pris, bivirkninger og compliance, som ofte kan øges ved grundig information, motivation og ved valg af kombinationstabletter. Husk at behandlingen hovedsageligt er forebyggede, hvorfor bivirkningerne må minimeres ved at mindske dosis, skifte præparat eller helt seponere en given behandling. Diskuter fordele og ulemper åbent med patienterne.

Non-farmakologisk behandling

Livsstilsintervention - diæt, fysisk aktivitet, vægttab og rygeophør - kan reducere forekomsten af hjertekarsygdom og tidlig død (7). Det synes rimeligt at henvise patienterne til en diabetesskole med henblik på pædagogisk formidling af viden, oplæring i basale færdigheder som fx selvmåling af blodglukose samt motivation til livsstilsændringer og polyfarmaci. Nogle praksis har sygeplejersker, som kan formidle den samme viden på pædagogisk og systematisk vis. Opstil sammen med patienten individuelle og realistiske mål, fx er et vægttab på 3-5 kg ofte opnåeligt og har signifikant indflydelse på blodglukose, blodtryk og lipider. Vægttab opnås ved ændrede kost- og motionsvaner.

 

Farmakologisk og kirurgisk behandling af overvægt er generelt ikke indiceret (8). Der mangler langtidsstudier, som kan dokumentere effekten af disse tiltag på følgesygdomme og tidlig død.

Motion

Motiver patienterne til en aktiv livsstil. En energiforbrugende aktiv livsstil kan bygges ind i de daglige aktiviteter (se Tabel 1). Generelt anbefales ½ times rask gang dagligt.

 

Tabel 1: Energiforbrug (KJ) 

Passiv livsstil   Aktiv livsstil  

Bruger elevator 3 etager

Bil til / fra arbejde

Fjernbetjening

Rengøringshjælp

Lukker hunden ud i haven

Sidder foran tv

65

3

0

8

68

Trappe op/ned

Cykle på arbejde 20 min × 2

Rejse + skift af tv-kanal

Rengøring × 1 ugentlig

Gå med hunden 30 min

eller gå 45 min

45

600

15

187

459

675

Total

147

Total med hund

Total uden hund

1.306

1.522

Tobak

Tobak er en af de vigtigste risikofaktorer ved type 2-diabetes. Tobak er relateret til øget risiko for hjertekarsygdom, mikroalbuminuri, neuropati og død (9).

Farmakologisk behandling

Behandling af hyperglykæmi er vigtig og har 2 formål:

  1. Livskvaliteten bedres her og nu, når blodglukoseværdierne normaliseres (10,11).
  2. Livskvaliteten bedres på sigt, idet risikoen for mikrovaskulære og sandsynligvis også makrovaskulære komplikationer mindskes (12,14).

Afvent først effekten af diæt og motion. Opnås målet for HbA1c ikke inden for 3 måneder, behandles med perorale antidiabetika og / eller insulin i henhold til nedenstående behandlingsprogram:

  • Er HbA1c < 6,1 % eller mindre end det individuelle mål: Forsæt uændret med kost og motion Mål HbA1c med ca. 12 ugers interval.

Hvis ovenstående mål ikke nås:

  • Oplær patienten i hjemmemåling af blodglukose. Mål - se nedenfor
  • Initier tabletbehandling, se nedenfor
  • Se patienten ugentligt med optrapning af tabletbehandling til mål for hjemmemålt blodglukose er nået, suppler med insulin om nødvendigt, se nedenfor.

Mål for blodglukose:

  • Før måltider og før sengetid BG < 7 mmol/l.
  • 1½ time efter måltider BG < 10 mmol/l.

Bed patienten måle blodglukose i 3 døgn inden en konsultation.

  • Ideelt tages hjemme BG før hvert måltid, 1½ time efter og før sengetid
  • Ofte er måling før og 1½ time efter morgenmad og inden sengetid tilstrækkeligt
  • Bed patienten medbringe og måle BG på eget apparat ved konsultationerne. Afvigelser på ± 1 mmol er acceptable.

Gratis strimler ved:

  • Tabletbehandling: Maks. 150 strimler årligt, intet tilskud til BG-apparat
  • Insulinbehandling: Ubegrænset antal strimler, 50 % tilskud til BG-apparat.

Tabletbehandling

Ved overvægt (BMI > 25) gives metformin. Initialt 500 mg × 2 dgl. til måltider. Optrapning bør ske med 2 ugers interval til blodglukosemål er nået (HbA1c tages hver 3. måned). Maksimal dosis er 1 g × 3 dgl.

 

Ved normal vægt begyndes med sulfonylurinstof, som ligeledes optrappes til maksimal dosis med 2-4 ugers interval i henhold til blodglukosemåling. I klinisk praksis benytter mange dog også metformin til ikke-overvægtige.

 

Hvis de opsatte mål for hjemmeblodglukose ikke nås, kan metformin og sulfonylurinstof kombineres, eller man kan påbegynde insulin.

 

Bivirkninger til metformin er hyppige - ca. 30 % ved indtagelse på tom mave og i høj dosering, ellers 5-20 %. Der kan opleves appetitløshed, kvalme, opkastning, diaré samt metalsmag i munden. Ved alder over 70 år og inkompenseret hjertesygdom ses yderst sjældent udvikling af lactatacidose. Ved sulfonylurinstof og insulin er den hyppigeste bivirkning hypoglykæmi.

 

Der er kommet præparater (glitazoner) på markedet, som teoretisk set har mange gode egenskaber, men der findes ikke dokumentation for, at de bedrer patienternes prognose på sigt. Præparaterne er dyre og kan være forbundet med væsentlige bivirkninger (fx vægtøgning, ødemer og hjerteinsufficiens). Præparaterne kan udsætte tidspunktet for insulinbehandling (15). Glitazoner må i Europa ikke gives sammen med insulin.

Insulinbehandling

Ønskes optimal blodglukosebehandling vil ca. halvdelen af alle type 2-diabetikere have behov for insulin efter 6 års diabetesvarighed (16).

 

Patienterne bliver sædvanligvis glade for insulinbehandling, når de først har prøvet den. Det skyldes, at patienterne har vænnet sig til de hyperglykæmiske symptomer, som først erkendes, når behandlingen sænker blodglukosen.

 

Generelt anbefales det at fortsætte den perorale behandling, når insulinbehandlingen påbegyndes. Når den glykæmiske behandling er optimeret, kan man forsøge at seponere evt. sulfonylurinstof.

 

Begynd med protraheret insulin 10 IE til natten eller blandingsinsulin 10 IE før aftensmaden. Vælg 8 mm lang nål, løft subcutis og injicer med en vinkel på 45 grader.

 

Protraheret insulin gives i låret. Blandingsinsulin gives i låret (langsom virkning fremhæves) eller i abdomen (hurtigere virkning fremhæves). Hvis dosis overstiger 40 IE, deles dosis (morgen og aften). Det kan blive nødvendigt at give insulin 3-4 gange dagligt. Reducer dosis ved hypoglykæmi.

 

Patienten ses dagen efter første injektion og derefter hver 3.-7. dag, indtil målet for hjemmeblodglukose er nået.

 

Fastende plasmaglukose (fpg) måles dagligt af patienten i 3 dage før dosisjustering:

  • Ved fpg < 7 mmol/l: Forsæt uændret
  • Ved fpg = 7-10 mmol/l: Øg dosis med 2 IE
  • Ved fpg > 10 mmol/l: Øg dosis med 4-6 IE.

Dosis justeres hver 3. dag, til målet er nået.

Behandling af forhøjet blodtryk

Behandlingen reducerer såvel mikro- som makrovaskulære komplikationer (17 og 18). Patienterne bør tilbydes en aggressiv behandling, hvilket betyder, at der ofte bliver tale om at kombinere 2-4 forskellige præparater. Alle randomiserede undersøgelser er foretaget på baggrund af konsultationsblodtryk, så det er dette, som er vejledende for behandlingen. Behandlingen opbygges som følger:

 

Begynd med trin 1 og suppler med trin 2 til 4, indtil behandlingsmålet er nået:

  1. ACE-hæmmer, ved bivirkninger angiotensin II-receptor-antagonist
  2. Suppler med diuretika: thiazid eller loop-diuretikum
  3. Suppler med calciumantagonist
  4. Suppler med betablokker.

Betablokkerbehandling er rykket ned ad rangstien, idet nylige studier har vist en mindre reduktion i risikoen for apopleksi sammenlignet med de øvrige midler (19).

 

På de enkelte trin begyndes med en lav dosering, denne øges til maksimal dosis, hvis der ikke opstår bivirkninger. Opstår der bivirkninger, må dosis reduceres, eller præparatet seponeres / erstattes med et andet præparat.

 

Ved mikroalbuminuri er angiotensin II-receptor-antagonister bedst dokumenteret med hensyn til den nyrebeskyttende virkning (21 og 22). En meta-analyse konkluderer imidlertid, at den nyrebeskyttende effekt af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptor-antagonister ud over den blodtrykssænkende effekt ikke er tilstrækkeligt dokumenteret. Det hævdes således, at blodtrykssænkningen er vigtigere end præparatvalg (23). Et enkelt studie har endvidere vist en ligeværdig nyrebeskyttende virkning af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptor-antagonist (24). En synergistisk nyrebeskyttede effekt er påvist ved kombination af en ACE-hæmmer og angiotensin II-receptor-antagonist (25), men erfaringerne med en sådan kombinationsbehandling er sparsomme. Denne kombinationsbehandling kan derfor ikke anbefales i almen praksis.

Behandling af dyslipidæmi

Behandlingen reducerer risikoen for makrovaskulær sygdom blandt alle med total kolesterol ≥ 3,5 mmol/l. (26), dvs. behandling med statin er relevant at overveje hos alle type 2-diabetikere med et total kolesterol > 3,5 mmol/l.

 

Behandlingsmålet er et total kolesterol < 4,5 mmol/l samt LDL < 2,5 mmol/l.

 

Generelt anbefales simvastatin 40 mg dagligt. Såfremt behandlingsmålet ikke nås på denne behandling, kan mere effektive kolesterolsænkende midler overvejes (fx atorvastatin), alternativt kombinationsbehandling med simvastatin og en kolesterolhæmmer (ezetemibe). Det skal dog understreges, at der kun findes surrogatdata på denne behandling og ikke data på hårde endepunkter.

 

Ved stærkt forhøjede triglyceridværdier, som ikke er betinget af alkoholmisbrug, kan man overveje at supplere med fibrat. Statinbehandling synes at have mindst lige så stor betydning som hos patienter med hjerte-kar-sygdom og bør således gives til stort set alle diabetikere (27).

Behandling med ASA

Patienter med hjertekarsygdom anbefales 75 mg acetylsalicylsyre dagligt (ca. 25 personer skal behandles i 10 år for at undgå ét nyt tilfælde af åreforkalkningssygdom)(28 og 29). Effekten er langt mindre blandt patienter uden hjertekarsygdom, og der er ikke enighed om, hvorvidt disse patienter skal tilbydes behandlingen. Bivirkningerne er gastrointestinal blødning og hæmoragi.

Kontroller

Normalt tilrådes rutinekontrol hver 3. måned. Er patienten velreguleret, dvs. patienten har nået de ideelle behandlingsmål eller nået individuelle, ikke intensiverbare behandlingsmål, kan rutinekontroller planlægges med 6 måneders interval. Møder patienten ikke til de planlagte kontroller, indkaldes patienten.

 

Øjenlægen kan ved ingen eller let retinopati vælge at se patienten med ca. 1-2 års intervaller. Skriv en henvisning til øjenlægen på diagnosetidspunktet, så får du svar på status og indsigt i, hvornår patienten fremover skal til kontrol.

 

Regelmæssig fodundersøgelse kan nedsætte risikoen for fodsår og amputation (30). Der gives tilskud til fodterapi ved statsautoriseret fodterapeut.

 

Torsten Lauritzen, Afd. for Almen Medicin, Institut for Folkesundhed, Aarhus Universitet.

Referencer

  1. Beck-Nielsen H, Henriksen JE, Hermansen K, Olivarius N de F, Mandrup-Poulsen TR. Type 2-diabetes og det metaboliske syndrom - diagnostik og behandling. Ugeskr Læger 2000;Klaringsrapport nr. 6.
  2. Type 2-diabetes. En evidensbaseret vejledning. Dans selskab for almen medicin, 2004.
  3. Borch-Johnsen K, Lauritzen T, Glumer C, Sandbaek A. Screening for Type 2 diabetes--should it be now? Diabet Med 2003;20:175-81.
  4. Forebyggelse af iskæmisk hjertesygdom i almen praksis. 2. reviderede udgave. Dansk selskab for almen medicin, 2002.
  5. Sandbaek A, Lauritzen T, Borch-Johnsen K, Mai K, Christiansen JS. The comparison of venous plasma glucose and whole blood capillary glucose in diagnoses of Type 2 diabetes: a population-based screening study. Diabet Med 2005;22:1173-7.
  6. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2003;348:383-93.
  7. Denke MA. Diet, lifestyle, and nonstatin trials: Review of time to benefit. American Journal of Cardiology 2005;96:3F-10F.
  8. Type 2-diabetes. Medicinsk teknologivurdering af screening, diagnostik og behandling. København: Sundhedsstyrelsens Center for Evaluering og medicinsk Teknologivurdering (CEMTV); http://www.sst.dk/publ/publ2003/type_2_diabetes.pdf, 2003.
  9. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, Other Risk-Factors, and 12-Yr Cardiovascular Mortality for Men Screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434-44.
  10. VanderDoes FEE, DeNeeling JND, Snoek FJ, Kostense PJ, Grootenhuis PA, Bouter LM et al. Symptoms and well-being in relation to glycemic control in type II diabetes. Diabetes Care 1996;19:204-10.
  11. Lauritzen T SA. Barriers to insulin therapy in Type 2 diabetes: a qualitative focus group research among patients. European Union of General Practitioners Clinical Journal 2001;1:36-40.
  12. Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, Matthews DR, Manley SE, Cull CA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. British Medical Journal 2000;321:405-12.
  13. Turner RC, Holman RR, Cull CA, Stratton IM, Matthews DR, Frighi V et al. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
  14. Turner RC, Holman RR, Stratton IM, Cull CA, Matthews DR, Manley SE et al. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
  15. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Kmoules IK et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
  16. Wright A, Burden ACF, Paisey RB, Cull CA, Holman RR. Sulfonylurea inadequacy - Efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care 2002;25:330-6.
  17. Stearne MR, Palmer SL, Hammersley MS, Franklin SL, Spivey RS, Levy JC et al. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. British Medical Journal 1998;317:703-13.
  18. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62.
  19. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545-53.
  20. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2001;345:870-8.
  21. Parving HH, Arner P, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Lehnert H, Frangin G. Irbesartan in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria (IRMA II): Design and baseline characteristics. Diabetologia 2001;44:A275.
  22. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2001;345:851-60.
  23. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S, Vallance P, Smeeth L, Hingorani AD et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet 2005;366:2026-33.
  24. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. New England Journal of Medicine 2004;351:1952-61.
  25. Rossing K, Jacobsen P, Pietraszek L, Parving HH. Renoprotective effects of adding angootensin II receptor blocker to maximal recommended doses of ACE inhibitor in diabetic nephropathy - A randomized double-blind crossover trial. Diabetes Care 2003;26:2268-74.
  26. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
  27. Costa J, Borges M, David C, Vaz CA. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2006;332:1115-24.
  28. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
  29. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. N.Engl.J Med 1989;321:129-35.
  30. McCabe CJ, Stevenson RC, Dolan AM. Evaluation of a diabetic foot screening and protection programme. Diabet Med 1998;15:80-4.

 

Siden sidst opdateret: 26. oktober 2006 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top