Peroral antitrombotisk behandling med K-vitaminantagonister og trombocythæmmere

Fra Rationel Farmakoterapi nr. 11 2005

Peroral antitrombotisk behandling har til formål at hæmme eller reducere trombedannelse i hjerte, arterier eller vener uden samtidig at medføre en for stor risiko for blødning.

Brugen af trombocythæmmere og perorale K-vitaminantagonister (AK-midler) er steget betydeligt i de seneste år, dels på grund af bedre videnskabelig dokumentation for behandlingseffekt, og dels fordi flere patienter sættes i behandling nu end tidligere (1,2,3,4). Denne udvikling skyldes især en væsentligt øget hyppighed af ballon- og stentbehandling af patienter med iskæmisk hjertesygdom og et øget antal AK-behandlede patienter med atrieflimren (5). Det bliver derfor mere og mere almindeligt at møde patienter, der er i forskellige former for kombinationsbehandling med de ovennævnte præparater (5).

Formålet med denne artikel er at give en kort oversigt over indikationerne for peroral AK-behandling og trombocythæmmere samt give en beskrivelse af de forskellige kliniske situationer, hvor kombinationsbehandling med præparaterne kan komme på tale.

Trombedannelse

Trombedannelse i et blodkar op står typisk som følge af endotelcellebeskadigelse, der medfører en lokal kraftig aktivering af det hæmostatiske system. Aktiverede trombocytter spiller størst rolle ved arterielle tromboser, mens trombin og den efterfølgende omdannelse af fibrinogen til fibrin spiller størst rolle ved dannelsen af venøse tromber. Trombocythæmmere påvirker i væsentlig grad førstnævnte del, mens AK-behandling i højere grad påvirker sidstnævnte del (1).

Trombocythæmning

Trombocytter aktiveres fortrinsvis via receptorer på overfladen. Den aktiverede trombocyt frigiver substanser, der yderligere stimulerer trombocytten til aggregation, herunder tromboxan A2 (TXA2) og adenosindifosfat (ADP). Trombocytaggregationen kan hæmmes af lægemidler, der blokerer TXA2-syntesen (acetylsalicylsyre (ASA)), samt af lægemidler, der blokerer ADP-induceret aggregation (clopidogrel) (1).

Trombocythæmmere

Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre (ASA) er den mest udbredte perorale trombocythæmmer. Den blokerende effekt opnås ved lave vedligeholdelsesdoser af ASA, men for at få en hurtigt indsættende effekt kræves, at første dosis er mindst 300 mg. Anbefalet vedligeholdelsesdosis er 75-150 mg dagligt. I Danmark anbefales oftest 75 mg (Tabel 3). Der opnås ikke større effekt ved doser over 150 mg, men blødningsrisikoen øges. Præparatet er klinisk effektivt, men er kun en forholdsvis svag hæmmer, idet trombocytter fortsat kan stimuleres til aggregation af fx trombin, adenosindifosfat, adrenalin og serotonin (1).

Clopidogrel

Clopidogrel hæmmer trombocytaggregationen ved at blokere ADP-receptoren irreversibelt. Doseringen er 75 mg dagligt. Hvis fuld effekt ønskes inden for de første 24 timer, skal der gives en støddosis på 300 eller 600 mg. Efter seponering af såvel ASA som clopidogrel, normaliseres koagulationen først, når der er dannet nye trombocytter i en periode, hvor der ikke længere er aktivt medikament i cirkulation. I praksis er koagulationen normaliseret efter 3-7 dage. Hvis seponering forud for kirurgiske indgreb overvejes, skal risikoen uden clopidogrelbehandling altid opvejes mod betydningen af den øgede kirurgiske blødningsrisiko - dvs. en individuel vurdering. Eventuelt kan anden antitrombotisk behandling vælges peri- og umiddelbart postoperativet (fx lavmolekylært heparin). Generelt skal der udvises stor forsigtighed ved seponering af clopidogrel hos patienter, der nyligt har fået indsat stents i hjertets kransårer (specielt inden for første måned ved almindelige stents og inden for de første 6 måneder ved medicinafgivende stents - se senere). Seponering er næppe nødvendig ved tandekstraktion og lignende mindre indgreb.

Dipyridamol

Dipyridamol i kombination med ASA bruges herhjemme fortsat som sekundær profylakse efter cerebral iskæmi (ikke-hæmorragisk apopleksi inkl. transitorisk cerebral iskæmi (TCI)). Dipyridamol hæmmer optagelsen af adenosin i trombocytter. Herved opnås en hæmning af funktionen og en kardilaterende virkning. Den anbefalede dosis af dipyridamol er 200 mg×2 dagligt. (Der kan søges om individuelt tilskud hos Lægemiddelstyrelsen). Imidlertid bygger anbefalingen kun på en post-hoc sub gruppeanalyse i et større europæisk studie (6). Effekten har ikke kunnet bekræftes i andre undersøgelser(7). Præparatet har en udtalt bivirkningsprofil i form af kvalme og hovedpine hos en ikke ubetydelig del af patienterne (i nogle materialer op til 30%) og bør under alle omstændigheder seponeres hos patienter, der har indikation for clopidogrelbehandling, så de to stoffer ikke gives i kombination (1,3).

K-vitaminantagonister

I Danmark er der registreret to præparater til peroral AK-behandling (fenprocoumon og warfarin). Præparaterne virker ved at hæmme leversyntesen af de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer. Warfarin er det hyppigst anvendte præparat. Følsomheden for K-vitaminantagonister øges med alderen, og vedligeholdelsesdosis er typisk ca. halveret ved alder > 70 år sammenlignet med yngre (1).

Ny steady-state efter ændret vedligeholdelsesbehandling kan - på grund af forskelle i halveringstiderne - først vurderes efter 7 dage ved warfarinbehandling og efter 28 dage ved behandling med fenprocoumon. Andre forskelle på de to præparater fremgår af Tabel 1 (5).

Lægemiddelinteraktioner ved K-vitaminantagonister kan inddeles i interaktioner, der skyldes en ændret metabolisering, og i interaktioner, der skyldes en ændring i den antitrombotiske aktivitet (fx kombination med andre "blodfortyndende" præparater). Ved ændringer i metaboliseringen, vil der ofte være en vis tidsforskydning fra tillæg af et nyt interagerende lægemiddel, til effekten ses på koagulationsstatus. Der er mange interaktioner med K-vitaminholdige fødemidler, men hvis blot kosten er varieret og stabil, er det ikke et betydende klinisk problem. Derimod bør fænomenet haves in mente ved vurdering af AK-behandlingen hos svært regulerbare patienter. Det anbefales, at alle medicinændringer, inklusiv start på naturmedicin oplyses til den læge, der har ansvaret for AK-behandlingen. Ved tillæg af et kendt eller potentielt interagerende lægemiddel til en igangværende AK-behandling, tages ny INR efter en uge, og dosis justeres herefter. Dette gælder både for warfarin og fenprocoumon. I øvrigt henvises til interaktionsdatabasen på www.interaktionsdatabasen.dk.

I sjældne tilfælde giver præparaterne bivirkninger i form af erytem, hårtab, diaré, hudnekrose og evt. feber. Overdosering medfører blødningsrisiko og behandles med ophør/pause af behandlingen og evt. indgift af K-vitamin. En god og sikker AK-behandling forudsætter en omhyggelig behandlingskontrol, der omfatter bestemmelse af INR, en vurdering af om den målte INR-værdi ligger inden for det ønskede terapeutiske interval, og en klinisk patientkontrol, hvor risikofaktorer, bivirkninger og komplikationer vurderes.

AK-behandling gennemføres bedst ved at undgå hyppige dosisændringer, der ofte blot øger risikoen for, at INR bringes uden for terapeutisk interval (ping-pong-effekt). Enkeltstående INR-værdier over terapeutisk interval (men under INR-værdi 4,5) kan ofte blot ses an. I stedet afventes en ny INR-værdi efter 1-2 uger. Hvis INR-værdien fortsat er uden for terapeutisk interval, ændres dosis. Behandling af børn og gravide er en specialist opgave. Ved laktation bør warfarin foretrækkes (1,5). Der er defineret terapeutiske INR-intervaller og optimale behandlingsvarigheder for langt de fleste indikationer for K-vitaminantagonister, jf. Tabel 2. Indikationerne for perorale trombocythæmmere fremgår af Tabel 3.

Kombinationsbehandling

AK-behandling og ASA

Anbefales hos patienter i igangværende ASA-behandling, som udvikler indikation for AK-behandling og vice versa. AK-behandling er mere effektiv end ASA til patienter med kunstig hjerteklap, dyb venetrombose, lungeemboli og atrieflimmer. Udvikler disse patienter cerebrovaskulær sygdom eller iskæmisk hjertesygdom, er der oftest indikation for kombinationsbehandling fx med lavdosis ASA (75-100 mg dagligt) og moderat AK-behandlingsintensitet (INR 2-3). Kombinationen øger næppe risikoen for alvorlig blødningskomplikation, men der mangler undersøgelser.

AK-behandling, ASA og clopidogrel

Som det fremgår af Tabel 3, anbefales clopidogrelbehandling til mange forskellige typer hjertepatienter, hyppigst som stabiliserende behandling under og efter akutte koronare syndromer og som sekundær profylakse efter stentimplantation. Imidlertid er den videnskabelige dokumentation for effekten af clopidogrelbehandlingen ved disse tilstande opnået i studier, hvor AK-behandling har været kontraindiceret. Der er således ingen sikker viden om effekten af at kombinere disse behandlingsprincipper. Valg af antitrombotisk behandling i disse tilfælde er således pragmatisk og bør nøje vurderes i forhold til risiko.

Blødningsrisikoen er stort set ens for ASA og clopidogrel. Kombineres behandlingerne, er der en moderat øget blødningsrisiko i forhold til ASA eller clopidogrel i monoterapi. Hvis der samtidig gives protonpumpehæmmer, kan risiko for gastrointestinal blødning mindskes for begge stoffer og for kombinationen. Der er ingen interaktion mellem warfarin og clopidogrel. Hvis clopidogrel gives som profylakse mod stenttrombose efter implantation af stents i koronarkarrene hos en patient, som samtidig har en stærk indikation for AK-behandling (se Tabel 2), bør de tre stoffer gives i kombination. Kombinationsbehandlingstiden kan dog sandsynligvis nedsættes til 1 måned ved almindelige metalstents og til 6-9 måneder ved medicinafgivende stents. Derefter fortsættes AK-behandling og ASA livslangt. Stents er trombogene, indtil de er epiteldækkede. Medicin afgivende stents beskytter mod arvævsdannelse og genforsnævring ved at hæmme celledeling. Dermed hæmmes epitelialiseringen, hvilket nødvendiggør en længere behandlingstid med clopidogrel.

Tabel 1. K-vitaminantagonister
	Fenprocoumon Marcoumar)	Warfarin Marevan)
Maksimal effekt efter indtagelse	47-72 timer	36-72 timer
Plasmahalveringstid	6-8 døgn (168 timer)	1-2 døgn (36 timer)
Vedligeholdelsesdosis (spredning)	3 (0,5-10,0) mg/dag	5 (1,0-20,0) mg/dag
Ny steady-state efter ændret dosis eller tillæg af interfererende lægemiddel	28 dage	7 dage
Evalueret i klinisk kontrollerede undersøgelser	Kun få	Ja
Udskilles i modermælk	Ja	Nej

Tabel 2. Indikationer for K-vitaminantagonister med terapeutiske INR-intervaller og behandlingsvarigheder
Indikation	INR/niveau	Behandlingsvarighed
Dyb venetrombose (DVT)	2,0-3,0	6 måneder, evt. livslang
Lungeemboli (LE)	2,0-3,0	6 måneder, evt. livslang
Recidiv af DVT og LE	2,0-3,0	12 måneder, oftest livslang
Venøs tromboemboli ved familiær trombofili	2,0-3,0	12 måneder, oftest livslang
Kronisk atrieflimmer	2,0-3,0	Livslang
Post-AMI (anteriore infarkter)	2,0-3,0	3 måneder*
Mekaniske mitralklapper, mekaniske aortaklapper kombineret med risikofaktorer (fx atrieflimren)	2,5-3,5	Livslang
Mekaniske aortaklapper uden risikofaktorer	2,0-3,0	Livslang
Biologiske hjerteklapproteser	2,0-3,0	3 måneder
Klapplastik	2,0-3,0	3 måneder
* I Danmark anvendes i stedet ofte kombinationen ASA/clopidogrel.

Tabel 3. Indikationer for perorale trombocythæmmere
Iskæmisk hjertesygdom	Anbefaling	Kommentar
Primær profylakse	Generelt ingen behandling.	Blødningsrisiko større end gevinst. Kan overvejes ved tilstedeværelse af risikofaktorer.
Stabil angina	75 mg ASA livslangt.	Henvisning til KAG.
Ustabil angina + non-ST-elevationsinfarkt	Bolus: Clopidogrel 300 mg. Efterbehandling: 75 mg ASA livslangt og 75 mg clopidogrel i 1 år (herefter sep.).	KAG hurtigst muligt, helst inden 48 timer.
ST-elevationsinfarkt	Bolus: 300-500 mg ASA i.v. (alternativt 300 mg ASA, der tygges) og clopidogrel 300mg. Efterbehandling: ASA 75 mg livslangt og clopidogrel 75 mg i 1 år (herefter sep.).	Akut overflyttelse til primær PCI (ballonbehandling er førstevalg i Danmark). Trombolyse bør kun undtagelsesvist anvendes.
Efter stentbehandling	ASA 75 mg livslangt og clopidogrel 75 mg i 1 år (herefter sep.).	Clopidogrel kan evt.* seponeres allerede efter 1 måned ved alm. stents og efter 6 måneder ved medicinafgivende stents.
Efter CABG	ASA 75 mg dagligt livslangt.
Iskæmisk apoplexi/TCI	ASA 75-150 mg, evt. dipyridamol.	Dipyridamol har næppe stor effekt, men derimod generende bivirkninger.
Claudicatio	ASA 75-150 mg til alle.
Carotisstenose	ASA 75-150 mg til alle.
NB: Ved ulcus eller dyspepsi suppleres ASA med protonpumpehæmmer (8), og ved ASA-allergi gives i stedet clopidogrel 75 mg med samme indikationer og varighed som ASA.

Jens Flensted Lassen

Steen Dalby Kristensen

Hjertemedicinsk afdeling B, Skejby Sygehus. 

Referencer

1. Antitrombotisk behadling ved Kardiovaskulære sygdomme "Trombokardiologi" Udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Cardiologisk Selskab (www.cardio.dk) og Dansk Selskab for Klinisk Kemi.
2. Akut koronart syndrom – retningslinier for diagnostik og behandling. Udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Cardiologisk Selskab (www.cardio.dk).
3. Behandling af atrieflimren og atrieflagren. Udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Cardiologisk Selskab (www.cardio.dk).
4. Underekstremitetsiskæmi, forebyggelse og behandling. Konsensusrapport no. 2. 2005, ISSN: 1398-1560, Lægeforeningens Forlag, København.
5. Praktiske aspekter ved peroral antikoagulationsbehandling. Klaringsrapport udfærdiget af en arbejdsgruppe under Dansk Selskab for trombose og hæmostase. Ugeskrift for Læger 2001; suppl. nr. 13:1-35.
6. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1-13.
7. De Schryver ELLM, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular disease. The Cochrane Database of  Systematic Reviews 2002, issue 2. Art. No.: CD001820.DOI10.1002/14651858. CD001820.
8. Francis K.L. Chan et al: Clopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to Prevent Recurrent Ulcer Bleeding. N Engl J Med 2005;352:238-44.