Behandling af systolisk hjerteinsufficiens

Fra månedsbladet Rationel Farmakoterapi nr. 9 september 2002

Den farmakologiske behandling af kronisk hjerteinsufficiens (CHF) er ændret meget gennem de seneste ti år. Fra at være en ren symptomatisk behandling med diuretika som det væsentligste element fokuserer nye behandlingsprincipper i stigende grad på at begrænse sygdomsprogression og reducere mortalitet.

Prævalensen af CHF opgøres i Europa til 0,4-2% svarende til, at der i Danmark findes ca. 100.000 patienter med behandlingskræ­ vende CHF. Nok så forurolig­ ende er det imidlertid, at incidensen af hjertesvigt fortsat stiger i den vestlige verden. Omkring 10.000 pa­ tienter hospitaliseres årligt i Danmark pga. CHF (ca. 5% af de medicinske indlæggelser). Sygdommen ses overvejende i den ældre del af befolkningen, idet 6-10% af ældre over 65 år har CHF, og 80% af patienter hospitaliseret med CHF er ældre end 65 år. Prognosen er generelt dårlig, idet 50% af patienterne i en blandet CHF-population dør inden for 5 år, og hos pa­ tienter med mere alvorlig hjerte­ - insuffi­ ciens er 50% døde inden for 1 år.

Figur 1. New York Heart Association (NYHA) klassifikation af patienter med hjerteinsufficiens.
Organisk hjertesygdom, ubehandlet eller behandlet klassificeret efter funktionskapacitet i 4 grupper:
Gruppe I:	Uden nogen begrænsning af fysisk aktivitet
Gruppe II:	Begrænsning ved tungt fysisk arbejde. Ingen symptomeri hvile eller ved let legemeliganstrengelse. Ved sværere fysisk aktivitet dyspnø, træthed og/eller palpitationer.
Gruppe III:	Begrænsning ved let fysisk anstrengelse. Ingen symptomer i hvile.
Gruppe IV:	Symptomer i hvile: Dyspnø, træthed og/eller palpitationer, som forværres ved enhver form for aktivitet.

Diagnose

Hjerteinsufficiens er ikke en distinkt sygdom, men snarere et komplekst klinisk syndrom, der kan opstå som følge af enhver hjertelidelse. CHF er relateret til progression af venstre ventrikel dysfunktion og en patologisk remodellering af venstre ventrikel. Remodellering er karakteriseret ved ændring i størrelse og form af myokardiet og fører ultimativt til arytmi, hjertepumpesvigt og død.

De klassiske symptomer og tegn på hjerteinsufficiens er åndenød, ødemer og træthedsfornemmelse.

For den typiske patient skyldes disse symptomer en overvejende systolisk dysfunktion med nedsat venstre ventrikel uddrivningsfraktion (EF=ejection fraction < 45%), men også patienter med bevaret systolisk funktion og i stedet kompromitteret diastolisk fyldning af ventriklen, som det fx kan ses ved venstre ventrikel hypertrofi, kan opleve de samme symptomer.

Disse to typer af hjerteinsuffi­ ciens (systolisk/diastolisk) er formentlig omtrent lige hyppige, og begge har en dårlig prognose. Det er dog væsentligt at bemærke, at vores nuværende viden om den medicinske behandling af CHF alene kan relateres til behandling af patienter med nedsat systolisk funktion.

Ekkokardiografi er en nødvendig del af udredningsprogrammet for patienter mistænkt for hjerteinsufficiens, men diagnosen stilles på kombinationen af symptomer og objektive fund.

Graduering af hjerteinsufficiens

Der er en relativt dårlig sammenhæng mellem symptomer og årsagen/graden af venstre ventrikel dysfunktion og prognosen. Konventionelt har man karakteriseret CHF-patienter afhængigt af funk­ tionsniveau. Behandlingen har efterfølgende været indrettet efter denne vurdering baseret på den såkaldte NYHA-klassifikation (figur 1). Imidlertid svinger de subjektive symptomer over tid, og en behandling bestemt af funktionsniveauet afspejler ikke nødvendigvis behand­ lingsbehovet. I de amerikanske retningslinjer for graduering af CHF har man derfor - i lighed med andre sygdomme som fx cancer - indført en egentlig stadieinddeling, som tager hensyn til udvikling og progression af sygdommen. Denne graduering fastslår, at hjertesvigt - ligesom iskæmisk hjertesygdom ­- har veldefinerede risikofaktorer, strukturelle forudsætninger og varierende symptomer, samt at behandling målrettet til de bestemte stadier kan reducere morbiditet og mortalitet.

I henhold hertil er spektret af hjertesvigtpatienter inddelt i 4
stadier (figur 2 og 3).

Denne stadieinddeling betragter CHF-sygdommen som et konti­ nuum og inkluderer i stadium A patienter med risikofaktorer, men som endnu ikke har nogen subjektive eller objektive fund svarende til CHF. Gradueringen supplerer, men erstatter ikke NYHA-funk­ tionsklasse, som primært relaterer sig til graden af symptomer hos patienter i stadium C eller D. Begge gradueringer baseres på en lægelig vurdering, men mens NYHA-klassen ofte ændres, evt. bedres over kortere perioder (og dermed danner grundlag for ændringer i den symptomatiske CHF-behandling), udgør stadieinddelingen en mere objektiv vurdering af patientens placering i det samlede progre­ di­ erende sygdomsforløb.

Figur 2. Stadieinddeling af patienter med hjertesvigt.
Satdium A:	Patienten uden symptomer på hjertesvigt og uden strukturel hjertesygdom, men med høj risiko for udvikling af CHF.
Stadium B:	Patienten uden symptomer, men med kendt strukturel hjertesygdom.
Stadium C:	Patienten med nuværende og/eller tidligere symptomer og strukturel hjertesygdom.
Stadium D:	Patienten med behandlingsrefraktær CHF, som kræver spicialiseret intervention.

Stadium A

Flere sygdomstilstande som fx iskæmisk hjertesygdom, arteriel hypertension eller diabetes mellitus er forbundet med en øget risiko for udvikling af CHF. Behandling af disse tilstande og/eller modificering af ledsagende risikofaktorer vil reducere risikoen for sygdomspro­ gression til egentlig CHF. Da hovedparten af patienter med CHF udvikler hjertesvigt på baggrund af iskæmisk hjertesygdom, bør modificering af denne sygdoms risiko­ faktorer (fx rygning og hyperlipidæmi) have særdeles høj prioritet, ligesom der bør fokuseres på opsporing og evt. korrektion af hypertension, klapsygdomme og kongenitte hjertesygdomme.

Stadium B

Asymptomatiske patienter med tidligere AMI eller med venstre ventrikel dysfunktion af anden årsag har en betydelig risiko for at udvikle CHF. Denne risiko reduceres ved at forebygge yderligere myokardiebeskadigelse og dermed yderligere venstre ventrikel dysfunktion. Patienten med tidligere AMI med eller uden nedsat systolisk funktion (EF < 45%) og uden symptomer bør af denne årsag behandles med betablokker, formodentlig livslangt. Også ACE-hæmmere har dokumenteret effekt på post-AMI, men pga. en større behandlingsgevinst er behandlingen oftest reserveret patientgruppen med samtidig nedsat EF. Det samme gælder patienter uden AMI i anam­ nesen, men med nedsat EF.
Stadium B indbefatter ikke asymptomatiske patienter, som tidligere har haft subjektive sym­ p­ tomer på CHF. Denne patientkategori er rubriceret i stadium C.

Stadium C

Patienter i stadium C er karakteriseret ved nuværende og/eller tidligere symptomer på CHF og samtidig tilstedeværende strukturel hjertesygdom. Generelle forholdsregler anbefalet for stadium A og B hjerteinsufficiens anbefales også for patienter i stadium C. De fleste patienter i denne kategori kan behandles med en kombination af tre farmaka: Et diuretikum (symptomatisk hurtigtvirkende behandling), en ACE-hæmmer og en betablokker (overvejende mhp. at forhindre sygdoms­ progression). Tre andre typer af medikamenter bør almindeligvis und­ - gås, nemlig calciumantagonister (fraset amlodipin og felodipin), antiarytmika (fraset amiodaron og digoxin) og NSAID præparater (pga. væskeretention). Patienter i stadium C bør influenzavaccineres.

Stadium D

De fleste patienter med CHF med baggrund i systolisk venstre ventrikel dysfunktion responderer på den non-farmakologiske og farmakologiske behandling anført ovenfor. En gruppe af  patienter, der typisk har symptomer i hvile og ofte hospitaliseres med tilbagevend­ ende, akut forværrede symptomer, har behov for specialiseret behandling. Sådanne behandlinger omfatter intravenøs positiv inotrop behandling, mekanisk cirkulatorisk støtte og hjertetransplantation.

De tre vigtigste præparatgrupper

Diuretika er hjørnestenen i behandling af CHF-relaterede sym­p­ tomer. Præparaterne anvendes pri­ mært til at reducere væskereten- tion og har en umiddelbar og betydelig effekt på symptomerne. Hertil kommer, at de er effektive ved næsten alle grader af hjerteinsufficiens, og at de generelt er veltolererede. Dosis af diuretika bør justeres nøje og ofte revurderes for at optimere det intravaskulære volumen og undgå bivirkninger. CHF-sym­ p­ tomer er tæt korreleret til væske­ status, og patienten skal oplæres i vægtkontrol og evt. selvdosering af diuretika for at undgå store vægt­ svingninger. De potentielle problemer ved diuretikabehandling er hyppigst elektrolytforstyrrelser, hypotension og nyrepåvirkning. Diuretikas virkning på overlevelsen ved CHF er ikke undersøgt og bliver det formentlig heller ikke. Det kaliumbesparende diuretikum og (måske vigtigere) aldosteronantagonisten spironolakton er dog en undtagelse. Stoffet har i lav dosis (25 mg×1) vist sig at reducere risikoen for død og hospitalisering hos moderat til svært symptomatiske patienter. Bivirkninger er hyperka­ liæmi og gynækomasti, der optræder hos ca. 10% af patienterne.

Det er væsentligt at gøre sig klart, at ingen CHF-patienter er velbehandlede på et diuretikum
alene. Behandlingen skal suppleres med ACE-hæmmer og betablokker for at forhindre sygdomsprogression.

Figur 4.Hyppigt anvendt farmaka til behandling af kronisk hjertesvigt.
Lægemiddel	Startdosis	Maksimal daglig dosis	Pris for maks. daglig dosis
Loop-diuretikum
Furosemid	20-40 mgx2	Titreres til tør vægt
Bumetanid	0,5-1 mgx2	Titreres til tør vægt
ACE-hæmmere
Benazepril	2,5-1 mgx1	10-20 mgx1	5,80-11,60 kr
Captopril	6,25 mgx2	25-50 mgx2	1,80-2,90 kr
Enalapril	2,5 mgx2	10-20 mgx2	1,70-2,15 kr
Fosinopril	10 mgx1	10-40 mgx1	5,45-15,85 kr
Lisinopril	2,5-5 mgx1	20-40 mgx1	2,50-5,00 kr
Perindopril	2 mgx1	4 mgx1	6,70 kr
Quinapril	5 mgx1	20-40 mgx1	6,10-12,15 kr
Ramipril	1,25-2,5 mgx1	5-10 mgx1	4,35 - 8,75 kr
Trandolapril	0,5 mgx1	2-4 mgx1	5,10 - 10,20 kr
Betablokkere
Bisoprolol	1,25 mgx1	10 mgx1	1,75 kr
Carvedilol	3,125 mgx2	25 mgx2	8,65 kr
Metoprolol	12,5-25 mgx1	200 mgx1	4,70 kr
Spironopol	25 mgx1	25 mgx1	0,55 kr
Priser per 15.8.2002. Thiazid-diuretika er ikke inkluderet, men kan anvendes til patienter med let CHF, ved samtidig hypertension eller som et tillægs-diuretikum ved manglende effekt af loop-diuretikum.Betablokker optitreres efter følgende retningslinjer: 1) Metoprolol (kun depottabletter) 12,5-25 mg×1, fordobling af dosis med minimum 2 ugers interval. 2) Carvedilol 3,125 mg×2, fordobling af dosis med minimum 2 ugers interval og 3) Bisoprolol 1,25 mg×1, øges med 1,25 mg ugentligt til 5 mg, herefter med 2,5 mg hver 4.uge.

Renin-angiotensin systemet udgør et af de centrale neurohormonale systemer, der aktiveres ved CHF, og suppression af angiotensin II ved hæmning af omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II er en vigtig del af behandlingen af CHF. I et stort antal placebokontrollerede undersøgelser har ACE-hæmmere vist sig at have nogen symptomatisk effekt, men vigtigst at reducere risikoen for død og/eller hospitalisering hos patienter med både let, moderat og svær CHF med eller uden baggrund i iskæmisk hjertesygdom. ACE-hæmmer behandling er derfor indiceret hos alle patienter med venstre ventrikel dysfunktion, medmindre der har været alvorlige bivirkninger til behandlin­ - gen i form af angioneurotisk ødem og anurisk nyresvigt eller ved graviditet. Effekten anses for at være en klasseeffekt, og der er ikke belæg for, at den ene ACE-hæmmer er bedre end den anden.

Praktisk indledes ACE-hæmmer behandling med lave doser (figur 4) med gradvis dosisøgning.

Nyrefunktion og kaliumkoncentration bestemmes inden for 1-2 uger efter behandlingsstart og herefter afhængigt af samtidig tilstedeværende hypotension, hyponatriæmi, diabetes eller ved samtidig kaliumtilskud. De fleste patienter (85-90%) med CHF tolererer ACE-hæmmer behandlingen. Behandlingseffekten indtræder normalt inden for uger eller måneder. Bivirkningsfrekvensen synes ikke højere ved optimal versus lav dosering og man bør derfor stile mod optitrering til anbefalede doseringer (figur 4).

Vigtige bivirkninger ved ACE-hæmmer behandling

1.  Hypotension er den vigtigste bivirkning ved ACE-hæmmer behandling og optræder specielt ved behandlingsstart. Det anbefales at starte med lav dosis af et præparat med lang halveringstid.
2.  Nyrepåvirkning. Nyrefunktionen forbedres ofte efter reduktion af diuretikadosis, men det kan være nødvendigt at acceptere en vis grad af nyrepåvirkning for at opretholde ACE-hæmmer behandlingen.
3.  Hyperkaliæmi, der specielt forekommer ved samtidigt indtag­ else af kalium eller kaliumbesparende diuretika.
4.  Hoste optræder hos 6-20% af patienterne. Hoste kan også være et tegn på lungestase, og kun såfremt hosten persisterer efter udelukkelse af lungestase, bør man overveje seponering.

Der er ingen vægtig dokumentation for en positiv effekt af angiotensin II antagonister ved CHF. Angiotensin II receptor antagonister er ikke »det samme som en ACE-hæmmer« og skal kun anvendes til patienter, som med sikkerhed ikke tolererer ACE-hæmmer behandling.

I tillæg til diuretikum og ACE-hæmmer har nogle betablokkere vist sig dramatisk at reducere morbiditet og mortalitet hos patienter med systolisk dysfunktion og symptomer på CHF. I modsætning til ACE-hæmmere er imidlertid kun carvedilol (Dimitone), metoproplol (Selo-Zok og substituerbare præparater) og bisoprolol (Emconcor og substituerbare præparater) registreret til behandling af CHF. Andre betablokkere har været undersøgt i placebokontrollerede studier med negative eller neutrale resultater. Som for ACE-hæmmer behandling er den væsentligste gevinst tilsyneladende en opbremsning af sygdomsprogression. Behandlingen indledes med meget små doser (figur 4) i en klinisk stabil fase af sygdommen (hjertefrekvens > 60, BT > 100 mmHg) og optitreres afhængig af evt. bivirkninger, specielt væskeretention. Patienterne skal veje sig jævnligt, og det kan i en overgangsperiode være nødvendigt at øge den diuretiske behandling. Det er vigtigt, at patienterne samtidig gøres opmærksom på mulig­ heden af initial forværring og alligevel motiveres til at fortsætte betablokkeroptitreringen. Ved forsigtig optitrering over måneder kan op mod 85% af patienterne optitreres til doser anvendt i klinisk kontrollerede undersøgelser.

1.  Væskeretention og forbigående forværring af symptomer.
2.  Svaghedsfornemmelse. Generelt ophører problemet efter ugers behandling, men ved fortsatte symptomer må dosis af beta-blokker reduceres.
3.  Bradykardi og blok. Ved symptomatiske bradykardi og blokepi­ soder reduceres dosis af betablokker.
4.  Hypotension. Svinder ofte med tiden. Kan nødvendiggøre dosisreduktion og evt. ændringer i anden medicinering.

Øvrig medicinering

Digoxin har ikke nogen mortalitetsreducerende effekt og anvendes primært i kombination med ACE-hæmmer og betablokker ved fort­ - satte symptomer (og seponeres såfremt der ikke opnås symptomatisk effekt over nogle uger) samt ved atrieflimren i de formentlig få tilfælde, hvor ventrikelaktionen ikke er kontrolleret ved den iværksatte betablokkerbehandling.

Konklusion

Behandlingen af systolisk hjerteinsufficiens er multifaktoriel med fokus på risikoreduktion, behandling af symptomer samt opbremsning af sygdomsprogression. Ingen af disse tiltag kan stå alene. En bred neurohormonal hæmning af renin-angiotensin systemet (ACE-hæmmere), sympatikussystemet (betablokkere) og aldosteron (spironolakton) har vist sig at kunne reducere morbiditeten og forlænge livet ved CHF. Selvom diuretika fortsat udgør det væsentligste symptomatiske behandlingstilbud, skal behandling med ACE-hæmmer og betablokker institueres ved strukturel hjertesygdom og systolisk dysfunktion.

Jørn Carlsen & Søren Boesgaard
Medicinsk Afdeling B, Hjertecentret
H:S Rigshospitalet

Litteraturliste fås på www.irf.dk eller ved henvendelse til Instituttet.

Oversigt til Rationel Farmakoterapi nr. 9 (september 2002)
Referencer
Erratum