Angiotensin II antagonister: Sjældent indiceret

Fra månedsbladet Rationel Farmakoterapi nr. 2 april 2000

Der er i Danmark markedsført seks angiotensin II receptor antagonister: Candesartan (Atacand), eprosartan (Teveten), irbesartan (Aprovel), losartan (Cozaar), telmisartan (Micardis) og valsartan (Diovan). Om end der er mindre, klinisk ubetydelige forskelle i præparaternes farmakokinetik og -dynamik, må disse – anvendt i ækvieffektive doser – betragtes som særdeles analoge.

Virkningsmekanisme
Aktivering af renin-angiotensin-aldosteron systemet (RAAS) spiller en væsentlig rolle i patofysiologien bag hypertension og hjerteinsufficiens. Renin frisættes fra nyrerne, og spalter plasmapeptidet angiotensinogen til angiotensin I. Sidstnævnte omdannes til det biologisk aktive angiotensin II via enzymet angiotensin converting enzyme (ACE), som hidtil har været målet for farmakologisk påvirkning af RAAS. Angiotensin II udøver sine biologiske effekter via binding til specifikke receptorer (AT1 og AT2). Alle markedsførte præparater er selektive AT1-receptor antagonister.

Farmakokinetik
Præparaterne administreres peroralt én gang dagligt. Alle præparaterne kan tages sammen med føde, om end absorptionen af valsartan og eprosartan herved nedsættes, uden dette dog ændrer deres kliniske effekt. Halveringstiderne varierer mellem 2 og 24 timer. Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre og patienter med lettere til moderat lever- eller nyreinsufficiens, dog anbefales laveste dosis som initialdosis hos disse.

Interaktioner
Der er få rapporterede lægemiddelinteraktioner. Telmisartan medfører ca. 20% stigning i S-digoxin, hvorfor dette evt. kan monitoreres ved samtidig behandling. Interaktionen er ikke påvist for de øvrige præparater. Ud fra teoretiske betragtninger forventes samtidig behandling med angiotensin II antagonisterne og kaliumbesparende diuretika eller kaliumtilskud at kunne medføre stigning i S-kalium, ligesom eliminationen af litium forventes nedsat. Disse interaktioner er imidlertid ikke rapporteret.

Bivirkninger
I kliniske undersøgelser udviser præparaterne generelt bivirkninger på placeboniveau. Gastrointestinale bivirkninger inkl. blødning er rapporteret for telmisartan, særligt hos patienter med kendt gastrointestinal lidelse. Symptomgivende hypotension kan især ses hos salt- og volumendepleterede patienter, men »første dosis« hypotension ses sjældent. Der er ingen »re-bound hypertension« ved pludselig seponering. Reversibel nyrefunktionsnedsættelse med stigning i S-kreatinin og S-kalium forventes at kunne forekomme hos patienter, som i forvejen har reduceret nyrefunktion. Angioødem og andre allergiske manifestationer forekommer sjældent. I modsætning til behandling med ACE-inhibitorer forekommer hoste med samme frekvens som ved placebo.

Kontraindikationer og forsigtighedsregler
Præparaterne er alle kontraindiceret ved graviditet, og behandlingen bør ophøre, så snart graviditeten erkendes. Udskillelsen i modermælken kendes ikke. Patienter med svær nyre- og leverfunktionsnedsættelse samt patienter med nyrearteriestenose bør heller ikke behandles. Forsigtighed skal udvises ved behandling af patienter med lettere og moderat nyre- og leverfunktionsnedsættelse samt hos patienter med risiko for hyperkaliæmi. Behandling af patienter med svær hjerteinsufficiens kan muligvis medføre svigtende nyrefunktion, og sikkerheden ved behandling af denne patientgruppe er endnu ikke klarlagt.

Anvendelse ved hjerteinsufficiens
ACE-inhibitorer og loop-diuretika, oftest i kombination med ß-blokkere og eventuelt digoxin, betragtes aktuelt som standardbehandlingen af patienter med selv lettere grader af hjerteinsufficiens. Både ACE-inhibitorer alene og i kombination med ß-blokkere har i flere store kontrollerede undersøgelser vist at bedre såvel morbiditet og livskvalitet som mortalitet hos patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens. Digoxin påvirker ikke mortaliteten, men har symptomatisk og forebyggende effekt, hvorimod tillæg af spironolacton 25 mg dgl. er dokumenteret at kunne bedre overlevelsen med op til 30% hos patienter med svær hjerteinsufficiens.

På baggrund af kendskabet til den centrale betydning af RAAS i patofysiologien bag hjerteinsufficiens og ovenstående veldokumenterede effekt af ACE-inhibitorerne synes det nærliggende at forvente samme gunstige effekt af angiotensin II antagonisterne. Flere undersøgelser med enten angiotensin II antagonister alene eller som tillæg til ACE-inhibitor behandling har kunnet dokumentere gunstige virkninger på hæmodynamik, symptomer og neuroendokrine parametre hos patienter med hjerteinsufficiens, hvorimod undersøgelser med mortalitet som det primære endepunkt indtil videre har manglet. En undersøgelse over 48 uger (ELITE I) af losartan 50 mg × 1 versus captopril 50 mg × 3 hos patienter over 65 år med moderat til svær hjerteinsufficiens (n = 722) viste, at losartan blev bedre tolereret og medførte færre bivirkninger, samt at mortaliteten i losartan-gruppen var mindre end i captopril-gruppen (4,8% versus 8,7%). Undersøgelsen var designet med tolerabilitet og ikke mortalitet som det primære endepunkt, hvorfor resultatet må tolkes med forsigtighed. I modsætning til dette fund står resultatet fra RESOLVD undersøgelsen, som heller ikke var designet med mortalitet som det primære endepunkt. I denne undersøgelse sammenlignedes effekten på bl.a. venstre ventrikels funktion, symptomer og neurohormonelle parametre mellem forskellige doser af candesartan (4, 8 og 16 mg dgl.) og enalapril 10 mg × 2. Efter 43 uger var den samlede mortalitet i de tre candesartan-grupper større end i enalapril-gruppen (6,1% versus 3,7%), dog uden at forskellen var statistisk signifikant.

På baggrund af disse modstridende resultater og den generelle mangel på kontrollerede mortalitetsstudier er der inden for de seneste år påbegyndt fem store kliniske undersøgelser af angiotensin II antagonisterne. Undersøgelserne vil i alt omfatte mere end 30.000 patienter med hjerteinsufficiens eller dysfungerende venstre ventrikel efter AMI, og har alle mortalitet uanset årsag som det primære endepunkt.
Den aktuelle farmakoterapi ved behandling af hjerteinsufficiens hviler på solide videnskabelige undersøgelser med mortalitet som endepunkt. Angiotensin II antagonisternes effekt på mortaliteten er indtil videre uafklaret, og resultaterne af ovennævnte undersøgelser må afventes. Indtil da bør behandlingen af hjerteinsufficiens med angiotensin II antagonister begrænses til patienter, som ikke har tålt behandlingen med ACE-inhibitorer.

Anvendelse ved hypertension
Alle angiotensin II antagonister nedsætter blodtrykket dosisrelateret uden at påvirke hjertefrekvensen. Effekten er uafhængig af køn, alder eller race. Angiotensin II antagonisterne har relativt flade dosis-respons kurver, dvs. store dosisøgninger giver som regel kun en lille yderligere effekt, og de fleste patienter, der responderer på disse midler, kan behandles sufficient med de i Tabel 1 anførte doser. Den blodtryksnedsættende effekt synes af samme størrelsesorden for de 6 markedsførte midler og også sammenlignelig med, hvad der kan opnås med andre antihypertensiva som thiazider, ß-blokkere, calcium-antagonister og ACE-inhibitorer. Der findes i øjeblikket ingen undersøgelser, der viser en gunstig virkning på andet end selve blodtrykket, dvs. der findes ingen undersøgelser, der viser en gavnlig effekt på sygelighed eller mortalitet. Dette skyldes formentlig stoffernes korte udviklingstid, men står i kontrast til de fleste andre antihypertensiva, hvor der specielt for thiazider og ß-blokkere er faste beviser for en reel gavnlig virkning på sygelighed og død.

Der er kun få undersøgelser over angiotensin II antagonisternes virkningsvarighed, men de synes at give en acceptabel døgndækkende blodtryksreduktion ved dosering kun én gang daglig. 

Ved manglende antihypertensiv effekt ved behandling med en angiotensin II antagonist, dvs. hos ca. 50% af patienterne, kan enten forsøges et andet præparat (hvilket allerede skulle være gjort), eller der kan adderes en lille dosis thiazid. Flere undersøgelser har vist, at der herved som regel kan opnås en yderligere blodtryksnedsættende virkning – ganske som ved kombination af ACE-inhibitorer og diuretika. Der er kun få undersøgelser af kombination med andre antihypertensiva, specielt kan der ikke forventes yderligere effekt ved kombination med ACE-inhibitorer.

Konklusion
Angiotensin II antagonisterne er en gruppe farmakologisk interessante lægemidler, der svækker eller ophæver den kardiovaskulære virkning af angiotensin II, dvs. sænker blodtrykket, og reducerer aldosteronproduktionen. Alle markedsførte midler reducerer i lige stort omfang blodtrykket, men der er endnu ikke belæg for en egentlig gavnlig virkning på selve hypertensionssygdommens følgetilstande, specielt apoplexi og død. Præliminære undersøgelser synes at vise en effekt på hjerteinsufficiens på linie med ACE-inhibitorerne, men endnu er beviskraften så svag, at midlerne kun skal anvendes på denne indikation, når ACE-inhibitorer fx fremkalder uacceptable bivirkninger som hoste og angioødem. Brugen ved hypertension begrænses pga. en høj pris til situationer, hvor patienten enten har bivirkninger fra næsten alle andre midler eller ikke responderer på denne behandling. Angiotensin II antagonisterne er almindeligvis ikke førstevalgspræparater.

Jens Peter Kampmann
Steffen Thirstrup
Institut for Rationel Farmakoterapi

REFERENCER
Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000; 355: 637-45.
Ibsen H, Rasmussen S. Angiotensin II-receptorantagonister. Ugeskr Læg 1999; 161: 5332-6.
McKelvie RS et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 1999; 100: 1056-64.
Pitt B et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747-52.

Willenheimer R et al. AT1 receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experien

Rationel Farmakoterapi nr. 2 (april 2000)
Perikon: Alvorlige interaktioner