Du er her: IRF Nyheder Tromboemboliske bivirkninger ved p-piller

Print

Tromboemboliske bivirkninger ved p-piller


Bemærk at denne nyhed er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.

 

Bivirkninger ved p-piller har fået betydelig omtale. Formålet med denne artikel er at give en oversigt over de tromboemboliske bivirkninger ved p-piller.

 

Østrogen

Alle p-piller indeholder østrogenet ætinyløstradiol. På det danske marked blev p-piller med højt østrogenindhold (> 50 μg ætinyløstradiol) trukket tilbage for mere end 20 år siden, da man blev opmærksom på, at der var øget tromboembolisk risiko blandt brugere af p-piller med højt østrogenindhold. Der findes nu kun et enkelt præparat på det danske marked med 50 μg ætinyløstradiol. Markedet domineres af p-piller med 20-30 μg ætinyløstradiol.

 

Gestagen

p-piller inddeles efter typen af gestagen. Man taler om 1., 2. og 3. generations p-piller.

  1. generation indeholder norethisteron
  2. generation indeholder norgestrel eller levonorgestrel. Det senere tilkomne norgestimat metaboliseres til levonorgestrel og regnes derfor til 2. generation.
  3. generation indeholder desogestrel og gestoden

Senest er tilkommet gestagenet drospirenon (Yasmin og Yasminelle), som kan kaldes for 4. generation.

 

P-piller med gestagenet cyproteronacetat må rubriceres udenfor generationerne (jf tabel 1).

Der blev i 2006 solgt 1.604.761 pakker p-piller 3 x 21 stk. Det svarer til 370.329 brugere eller 33% af alle kvinder i alderen 15-44 år.

 

16 % af de solgte p-piller indeholdt 2. generations gestagen. De øvrige indeholdt 3. og 4. generations gestagen. Der er tale om 39 forskellige mærker.

 

Fordelingen af p-piller ses i Tabel 1.

 

Risiko for tromber

Det er vanskeligt at få eksakte oplysninger om hyppigheden af arterielle og venøse tromber hos kvinder i 15-44 års alderen. Der ser ud til at være enighed om:

 

  Hyppighed af tromboemboli
Kvinder, der ikke tager p-piller 10-20   per 100.000 kvinder per år
Gravide kvinder 60-80 per 100.000 kvinder per år
Kvinder, der tager p-piller 20-40 per 100.000 kvinder per år

 

Risikoen for venøse blodpropper er størst i det første år, man tager p-piller.

 

Der er ingen erfaringer med skift til et andet mærke p-piller efter tromboemboliske bivirkninger.

 

Følgende forhold øger risikoen for venøs trombose:

  • Familiær disposition,
  • Rygning
  • Tidligere tilfælde af årebetændelse
  • Imobilisering og fedme.

Risikoen for arterielle blodpropper er øget ved:

  • Rygning
  • Hypertension
  • Diabetes
  • Hyperkolesterolæmi
  • Familiær disposition.

Langt de fleste blodpropper findes i venesystemet. Mindre almindeligt forekommer arterielle blodpropper i hjerte og hjerne.

 

Venøs tromboembolisme er omkring dobbelt så hyppig som arterielle komplikationer hos kvinder i 15-29 års alderen.

 

Hos kvinder i alderen 30-44 år er der ca. 50 % flere arterielle komplikationer end venøse (2). Mortaliteten af arteriel sygdom er 3,5 gange større end af venøs sygdom hos kvinder under 30 år og 8,5 gange større hos kvinder i alderen 30-44 år.

 

Hyppigheden af arterielle og venøse tromber hos kvinder fremgår af Øjvind Lidegaards opstilling på  fig.1, hvor CTA står for cerebral trombose, VTE for venøs tromboemboli, DVT for dyb venetrombose og PE for lungeemboli.

 

Figur 1. CTA, AMI and VTE in DK 1980-03

Figur 1.

 

Man har specielt fokuseret på forskelle i bivirkninger ved 2. og 3. generations p-piller, idet det har tydet på, at 2. generations p-piller giver anledning til færre venøse tromboembolier end 3. generations p-piller.

 

Omvendt så det ud til, at 3. generations p-piller gav færre arterielle komplikationer med AMI og cerebral trombose, end 2. generations p-piller.

 

Det har været kutyme at ordinere 2. generations p-piller til kvinder med øget risiko for venøs sygdom: fedme, varicer, familiær disposition til tromboemboli og faktor V Leiden mutation.

 

3. generations p-piller ordinerer man til kvinder med øget risiko for arteriel sygdom: rygning, diabetes, behandlet hypertension, migræne uden aura og familiær disposition for AMI og trombotisk apopleksi (2).

 

Det er værd at bemærke, at det med hensyn til tromboemboliske fænomener er lige så risikabelt at være en 40 år gammel kvinde, som ikke tager p-piller, som at være en 20 årig kvinde, som taget p-piller.

 

Venøs tromboemboli

Forholdene vedrørende venøs tromboemboli (VTE) er undersøgt nøje. Man har set på 2. og 3. generations p-piller. En arbejdsgruppe under WHO har foretaget en case-control undersøgelse af data fra 9 lande (3). Undersøgelsen omfatter 769 tilfælde og 1979 matchede kontroller.

I skemaet står OR for odds ratio og CI for sikkerhedsgrænser.

 

 

  VTE
OR i forhold til ikke-brugere af p-piller (95 % CI)
VTE
OR i forhold til levonorgestrel
Levonorgestrel (2. generation) 137 VTE, 203 kontrolpersoner  3,5 (2,6 til 4,7)  
Desogestrel (3. generation) 35 VTE, 28 kontrolpersoner  9,1 (4,9 til 17,0)  2,6 (1,4 til 4,8)
Gestoden (3. generation) 36 VTE, 28 kontrolpersoner  9,1 (4,9 til 16,7)  2,6 (1,4 til 4,8)

 

 

Når der blev justeret for body mass index, var risikoestimaterne i sammenligning med ikke-brugere af p-piller:

Levonorgestrel: 3,4

Desogestrel:      7,3

Gestoden:        10,2


Odds ratio i forhold til levonorgestrel var:

Desogestrel:  2,2
Gestoden:     3,0

 

På samme måde er desogestrel og gestoden undersøgt overfor levonorgestrel i 2 undersøgelser af data fra UK General Practice Research Database (4):

 

Der var 15 tilfælde af uventet idiopatisk kardiovaskulær død blandt 303.470 raske kvinder, som anvendte p-piller med levonorgestrel, desogestrel eller gestoden.

 

Estimated incidence rate: Levonorgestrel: 8/184.536 svarende til 4,3 per 100.000 kvindeår
  Desogestrel:     2/135.567 svarende til 1,5 per 100.000 kvindeår
  Gestoden:         5/105.201 svarende til 4,8 per 100.000 kvindeår
   
Relativ risiko: Levonorgestrel: 1
  Desogestrel:     0,4 (95% CI: 0,1 til 2,1)
  Gestoden:        1,4 (0,5 til 4,5) dvs. ikke statistisk forskellig fra levonorgestrel på 5 % niveau.
   
De samme forskere så på 80 tilfælde af ikke-letal VTE i en kohorte på 238.130 raske kvinder (4). 
Incident rate:   Levonorgestrel: 16,1 per 100.000 kvindeår
  Desogestrel:     29,3 per 100.000 kvindeår
  Gestoden:         28,1 per 100.000 kvindeår
   
Relativ risiko i forhold til levonorgestrel var: 
  Desogestrel: 1,9 (1,1 til 3,2)
  Gestoden:     1,8 (1,0 til 3,2)
   
I en nested case-control undersøgelse fandtes den relative risiko for venøs VTE i forhold til levonorgestrel at være:
  Desogestrel: 2,2 (1,1 til 4,4)
  Gestoden:     2,1 (1,0 til 4,4)

 

 

Incidensen af VTE er vurderet på basis af informationer fra PharMetrics, et USA baseret selskab, der indsamler informationer on claims paid by managed care plans (5).

 

Der er foretaget et nested case-control study designet til at vurdere relativ risiko for ikke-letale tilfælde af VTE blandt kvinder i alderen 15–39 år, som anvender p-piller som indeholder norgestimat + 35 mikrog etinylestradiol (EE) eller desogestrel + 30 mikrog EE eller levonorgestrel + 30 mikrog EE. 

 

Kvinder med veldokumenteret VTE af ukendt årsag indgik i undersøgelsen. Op til 4 matchede kontrolpersoner per tilfælde indgik i analysen.

Odds ratio for ikke-fatal VTE blev beregnet med conditional logistic regression ved sammenligning af risiko for VTE blandt brugere af de 3 p-piller. Incidensrater for de 3 p-piller blev også beregnet.

 

På basis af 281 nydiagnostiserede tilfælde af VTE og 1055 kontrolpersoner fandtes odds ratio for ikke-letal VTE sammenlignet med levonorgestrel:

Norgestimat:  1,1 (95 % CI: 0,8 til 1,6)

Desogestrel:  1,7 (1,1 til 2,4)

 

Incidens rater for VTE:

Norgestimat:     30,6 (25,5 til 36,5) per 100.000 kvindeår.

Desogestrel:      53,5 (42,9 til 66,0) per 100.000 kvindeår.

Levonorgestrel:  27,1 (21,1 til 34,3) per 100.000 kvindeår.

 

Sammenlignet med levonorgestrel var forholdet mellem incidensraterne:

Norgestimat:  1,1 (0,8 til 1,5) dvs. ikke statistisk forskellig fra levonorgestrel på 5 % niveau. 

Desogestrel:  2,0 (1,4 til 2,7).

 

Farmer og medarbejdere har foretaget en undersøgelse af 540.000 kvinder fra 134 praksis i UK (6).

 

Alle kvinder, født mellem 1941 og 1981, som havde haft venøs trombose eller lungeemboli blev identificeret.

 

Man foretog en kohorteanalyse for at vurdere og sammenligne incidensen af venøs tromboemboli (VTE) og en nested case-control undersøgelse for at beregne odds ratio for VTE associeret med forskellige typer p-piller efter justering for potentielle confounding factors.

 

85 kvinder havde haft VTE. 2 kvinder havde anvendt p-piller kun indeholdende gestagen.

Den samlede rate af VTE var 4,10 per 10.000 kvindeår hos brugere af p-piller.

For brugere af 2. generations p-piller var raten 3,10.

For brugere af 3. generations p-piller var raten 4,96.

 

Den relative rate for 3. generation i forhold til 2. generation var 1,68 (95 % CI: 1,04 til 2,75), hvorimod logistisk regression ikke viste nogen signifikant forskel på risikoen for VTE hos brugere af 2. og 3. generations p-piller.

 

Hannaford og medarbejdere har foretaget en kohorteundersøgelse af p-pillebrugere, som er fulgt i 28 år (7). Data fra 335.181 kvindeår af p-pillebrugere blev sammenlignet med 228.727 kvindeår af ikke-brugere. Der fandtes samlet en øget risiko for cerebrovaskulær sygdom, lungeemboli og VTE. Relativ risiko 1,17 (95 % sikkerhedsgrænser 1,09 til 1,25). Risikoen var størst hos kvinder, som tog ældre p-piller med 50 μg østrogen eller mere.

 

Samlet kan man sige, at selv om ikke alle undersøgelser er entydige, er der evidens for, at p-piller medfører risiko for VTE og at 3. generations p-piller har større risiko end 2. generation.

 

I skemaet ses relativ risiko (RR) for udvikling af VTE i forhold til levonorgestrel med 95 % sikkerhedsgrænser i parentes.

 

  RR VTE (WHO) RR VTE (H Jick) RR VTE (H Jick) RR VTE (Farmer)
Levonorgestrel
(2. generation) 
1 1 1 1
Desogestrel
(3. generation) 
2,6 (1,4 til 4,8)  0,4 (0,1 til 2,0)  1,9 (1,1 til 3,2)  2,0 (1,4 til 2,7)
Gestoden
(3. generation)
2,6 (1,4 til 4,8) 1,4 (0,5 til 4,5)  1,8 (1,0 til 3,2)  
Norgestimat
(2. generation)
      2,0 (1,4 til 2,7)

 

 

P-piller i Danmark

I Danmark er der de sidste 6 år anmeldt 78 tilfælde af VTE og 20 tilfælde med arterielle bivirkninger (tabel 2).

 

Det sidste år er der indberettet 17 tilfælde med tromboemboliske bivirkninger (tabel 3).

 

Hyppigheden af tromboemboliske tilfælde blandt ikke-p-pillebrugere forventes at være 5-10 per 100.000 kvinder per år. I 2006 var der 370.329 p-pillebrugere. Det svarer til 18,5 - 37 forventede tilfælde, hvis de 370.329 kvinder ikke tog p-piller.

 

Hyppigheden af tromboemboliske tilfælde blandt p-pillebrugere forventes at være 20-40 tilfælde per 100.000 kvinder per år. Det forventede antal for 370.329 p-pillebrugere er 74 – 148 tilfælde.

 

Selv med en betydelig underrapportering er de 17 anmeldte tilfælde i 2006 et lavt antal.

 

P-pillen Yasmin indeholder 30 μg ætinyløstradiol og 3 mg af gestagenet drospirenon.

 

Bivirkninger i forbindelse med Yasmin er undersøgt i The European Active Surveillance study (EURAS) (8). 58.674 kvinder er fulgt i 142.475 kvindeår. Alvorlige og letale bivirkninger var sjældne. Cox regression analysis of cardiovascular outcomes gav hazard ratio for VTE på 1,0 (95 % sikkerhedsgrænser: 0,3 til 1,8) og for arteriel tromboembolisme 0,8 (0,3 til 1,3) sammenlignet med p-piller med levonorgestrel. Der var således ikke statistisk forskel på 5 % niveau på Yasmin og p-piller med levonorgestrel.

 

Bivirkninger ved Yasmin er undersøgt i en tidligere svensk undersøgelse (9), hvor man anvendte indberettede bivirkninger ved Cilest (norgestimat) og Yasmin (drospirenon) og sammenlignede det med bivirkninger ved Follimin (levonorgestrel) og Desolett (desogestrel).

Man fandt, at incidensen af VTE var:

 

Yasmin:  4,6 per 10.000 brugere per år

Cilest:    3,7 per 10.000 brugere per år

Follimin: 1,9 per 10.000 brugere per år

Desolet: 2,9 per 10.000 brugere per år.

 

Forskellene var ikke statistisk signifikante på 5 % niveau.

 

Pearce og medarbejdere har gennemført en ukontrolleret kohorteundersøgelse (10), som er baseret på indberetninger fra praktiserende læger i England vedrørende bivirkninger hos brugere af p-pillen Yasmin. Halvdelen (50,9 %) af de inviterede læger responderede på forespørgslen. De fandt 5 tilfælde af dyb venetrombose (DVT) og 8 tilfælde af lungeemboli (LE). I alle tilfælde fandtes 1 eller flere mulige risikofaktorer for VTE. Ingen af tilfældene havde både DVT og LE. Der var ingen dødsfald.

 

De 13 tilfælde af VTE optrådte i løbet af 9.482 Yasmin-brugerår. Det svarer til 13,7 (95 % CI: 7,3 til 23,4) tilfælde per 10.000 brugerår. Der var ingen kontrolgruppe. Praktiserende læger, der havde oplevet VTE blandt deres Yasmin-brugere, kan tænkes at have været mere tilbøjelige til at indberette, end de der ikke havde. På den måde overvurderes hyppigheden af VTE. Dette punkt fremhæves i artiklen, ligesom det pointeres, at det er en svaghed ved undersøgelsen, at kun halvdelen af de inviterede læger svarede.

 

Konklusion

Opgørelser tyder på, at hyppigheden af VTE er større ved 3. generations p-piller end ved 2. generation. Det er endnu ikke muligt sikkert at afgøre, hvad hyppigheden af VTE er for 4. generations p-piller (Yasmin/drospirenon), om end resultaterne fra EURAS tyder på, at det er på niveau med 2. generation.

 

Risikoen for tromboemboliske komplikationer hos gravide er større end hos kvinder, der tager p-piller.

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 17. juli 2007.

 

Referencer:

  1. Øjvind Lidegaard, Anne Vibeke Schiødt & Erik Fangel Poulsen. P-piller og trombose.
    Ugeskr Læger 2001;163:4544.
  2. Lidegaard O, Bygdeman M, Milsom I, Nesheim BI, Skjeldestad FE, Toivonen J. Oral
    contraceptives and thrombosis. From risk estimates to health impact.
    Acta Obstet Gynecol Scand. 1999;78:142-9.
  3. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous
    thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular
    Disease and Steroid Hormone Contraception.
    Lancet. 1995;346:1582-8.
  4. Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C. Risk of idiopathic cardiovascular
    death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with 
    differing progestagen components.
                Lancet. 1995;346:1589-93.
  5. Jick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick H. Risk of nonfatal venous thromboembolism with oral
    contraceptives containing norgestimate or desogestrel compared with oral contraceptives
    containing levonorgestrel.
                Contraception. 2006;73(6):566-70.
  6.  Farmer RD, Lawrenson RA, Thompson CR, Kennedy JG, Hambleton IR. Population-based
    study of risk of venous thromboembolism associated with various oral contraceptives.
    Lancet. 1997;349(9045):83-8.
  7. Hannaford PC, Kay CR. The risk of serious illness among oral contraceptive users: evidence
    from the RCGP's oral contraceptive study.
    Br J Gen Pract. 1998;48(435):1657-62.
  8. Dinger JC, Heinemann LA, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation.
    Contraception. 2007;75:344-54.
  9. Kieler H, Persson I, Odlind V. Venous thromboembolism and combined oral contraceptives.
    Reported adverse reactions indicate at least similar risk with the most recent contraceptive 
    Pills
    Läkartidningen. 2003;100:3050-2.  
  10. Pearce HM, Layton D, Wilton LV, Shakir SA. Deep vein thrombosis and pulmonary  
    embolism reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin.
    Br J Clin Pharmacol. 2005;60:98-102.

Tabeller

 

Tabel 1. Fordelingen af p-pillesalget (antal solgte pakker) i 2006 (firmanavn og gestagenindhold):   
1. generation gestagen:    
Mini-Pe norethisteron 1,4 % af salget
Noriday norethisteron (mini p) <1 %
Trinovum norethisteron <1 %
     
2. generation gestagen:  
Cilest norgestimat ≈ levonorgestrel 9 %
Malonetta levonorgestrel 3 %
Triminetta levonorgestrel  2 %
Neogynon levonorgestrel 1,02 %
Triquilar levonorgestrel <1 %
Microgyn levonorgestrel <1 %
Trinordiol levonorgestrel <1 %
     
3. generation gestagen:    
Lindynette gestoden 15 %
Novynette desogestrel 14 %
Gestonette gestoden 14 %
Desorelle desogestrel 4 %
Mercilon desogestrel 2 %
Milvane gestoden 2 %
Minulet gestoden 1,8 %
Cerazette desogestrel 1,3 %
Harmonet gestoden 1,2 %
Gestoden/ ethinylestradiol   1,04 %
Miligest gestoden 1,03 %
Gracial desogestrel <1 %
Gestoden/ ethinylestradiol   <1 %
Marvelon desogestrel <1 %
Gestoden/ ethinylestradiol   <1 %
Marvelon desogestrel <1 %
Gestoden/ ethinylestradiol   <1 %
Gynera 28 gestoden <1 %
Meloden 28 gestoden <1 %
     
4. generation gestagen:  
Yasmin drospirenon

16 %

Yasminelle drospirenon <1 %
     
     
     

5. Gestagener udenfor generationer:

     
Dianova cyproteronacetat <1 %
Feminil mite cyproteronacetat 1,5 %
Diane mite cyproteronacetat <1 %
Vreya cyproteronacetat <1 %
Cyproteronacetat/ethinylestradiol   1,04 %
Zyrona cyproteronacetat

<1 %

 

 

 

Tabel 2. P-pillebivirkninger anmeldt 05.01.01 til 06.02.07 dvs. de sidste 6 år:   
Venøse bivirkninger  
Lungeemboli: 42 fordelt på følgende måde:
4. generation: Yasmin 11
3. generation: Gynera 6
Desorelle 3
”  Gestonette  3
”  Meloden 3
Mercilon 3
Marvelon  2
”  Gracial 2
Minulet 1
”  Novynette 1
Lidynette 1
2. generation: Cilest 1
Triquilar 1
  Microgyn 1
Neogynon 1
Udenfor generation Diane mite 2
Dyb venetrombose: 29 fordelt som:    
4. generation: Yasmin 4
3. generation: Gynera  5
”  Meloden  2
”  Desorelle 2
Novynette 2
Mercilon  2
Milvane 1
Minulet 1
Triminulet  1
Meloden 1
Lidynette  1
2. generation: Cilest  2
Neogynon 2
Malonetta  1
Udenfor generation Diane mite 2
     
Andre venøse bivirkninger:   
Trombophlebitis:    
3. generation: Gynera 2
”  Meloden 1
4. generation: Yasmin 1
     
”Venøs trombose”     
3. generation: Gracial 1
2. generation: Cilest 1
     
”Venøs embolisme”    
2. generation: Cilest 1
     
Arterielle bivirkninger    
AMI:    
3. generation: Microgyn 1
Meloden  1
Udenfor generation Diane mite 
Cerebral trombose:    
4. generation: Yasmin 4
3. generation: Gynera 4
Desorelle 3
Triquilar 1
2. generation:  Neogynon  1
Cilest 3
Udenfor generation Diane mite 1

 

 

Tabel 3. Indberettede tromboemboliske bivirkninger ved p-piller indberettet i 2006 (i en del tilfælde er bivirkningerne ikke præcist defineret):   
Cerebrovaskulære tilfælde:  
4. generation: Yasmin  1
3. generation: Novynette 1
2. generation: Cilest 2
”  Neogynon 1
Hemiparesis  
3. generation: Novynette 1
”Infarction”   
2. generation: Cilest 1
Lungeemboli:
4. generation: Yasmin  2
3. generation: Mercilon 2
”   Gracial  1
”  Gestonette  1
Marvelon  1
Dyb venetrombose:
2. generation:  Malonetta  1
”Thrombosis”  
3. generation: Mercilon  2
Novynetta 1

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 29. april 2014 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top