Du er her: IRF Nyheder Overbehandles mild hypertension?

Print

Overbehandles mild hypertension?


Den bedste evidens er, at antihypertensiv behandling til hjerteraske patienter med mild (”grad 1”) hypertension - systolisk BT (SBT) 140 til 159 og diastolisk BT (DBT) 90 til 99 - er uden effekt. Det er konklusionen i et nyt og heftigt debatteret Cochrane-review (1). Spørgsmålet er selvfølgelig, om indikationen for fortsat antihypertensiv behandling skal genovervejes hos en stor gruppe patienter (2).

 

Kort om metaanalysen

Metaanalysen baserede sig på 4 randomiserede, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede undersøgelser (RCT) publiceret mellem 1978 og 1991. Forfatterne havde fået adgang til individuelle patientdata fra 3 af disse 4 studier. Det samlede antal patienter var 8.912. Syv andre studier fra perioden 1966 til 2005 blev ikke medtaget i analysen, da de ikke opfyldte Cochrane-samarbejdets kvalitetskrav. Siden da er der som følge af etiske overvejelser ikke gennemført placebo-kontrollerede RCTer i den nævnte patientpopulation.


Analysen viste, at antihypertensiv behandling i 4 til 5 år sammenlignet med placebo ikke reducerede den samlede dødelighed (Risiko Ratio 0,85 (95 % confidensinterval (CI) 0,63 til 1,15)), samt risiko for iskæmisk hjertesygdom (RR 1,12, CI 0,8 til 1.57), slagtilfælde (RR 0,51, CI 0,24-1,08) og alle kardiovaskulære hændelser samlet (RR 0,97, CI 0,72 til 1,32).

 

Forfatterne bedømte styrken af evidensen (3) som meget svag. Konfidensintervallerne var så brede, at de kunne skjule en eventuel effekt. Den uddybede konklusion blev derfor, at en mulig effekt ikke var udelukket, men at den var højst usandsynlig.

 

Forfatterne foreslog nye og større RCT.

 

Det mener IRF

  • Evidensen for en klinisk relevant effekt af antihypertensiv behandling hos hjerteraske patienter med SBT 140 til 159 og DBT 90 til 99 (mild hypertension) er svag
  • Beregninger i det aktuelle Cochrane-review tyder på, at det mest optimistiske skøn over effekten af 5 års behandling med ”nutidens” antihypertensiva – ”best case scenario”- er en absolut risikoreduktion for død af alle årsager på 0,25 %, og for alle kardiovaskulære hændelser på 0,78 %. Det svarer til NNT 400 og 128 
  • Rekommanderede behandlingsgrænser og behandlingsmål ved hypertension bør genovervejes, også hos type 2 diabetikere.

 

Baggrund

I løbet af de sidste tiår er WHO’s grænser for hypertension flyttet fra BT ≥ 160/95 til ≥ 140/90 og de rekommanderede grænser for farmakologisk behandling tilsvarende fra ≥ 160/100 til ≥ 140/90, lavere hos patienter med diabetes, nyre- og hjerte-kar-sygdom. I de nyeste internationale guidelines har man indført begreber som »optimalt« blodtryk < 120/80, »normalt« blodtryk 120-129/80-84 og »højt normalt« blodtryk eller »præ-hypertension« 130-139/85-89 (Tabel 1) (4).

 

Tabel 1: Klassificering af hypertension og risikostratificering ved beregning af absolut 10 års risiko for apopleksi eller myokardieinfarkt: meget høj (>30 %, rød), høj (20-30 %, rød), middel (15-20 %, gul) og lav (<15 %, grøn) efter (4). Målgruppen i det aktuelle Cochrane-review (1) er markeret i den blå boks.

 

 

 * Risikofaktorer: mænd > 55 år eller kvinder > 65 år, rygning, total kolesterol > 5,0 mmol/l eller LDLkolesterol > 3,0 mmol/l, øget abdominalomfang (mænd 102 cm, kvinder88 cm) og familiær disposition til kardiovaskulær sygdom.

** Organpåvirkning: venstre ventrikelhypertrofi (EKG), forhøjet s-kreatinin, kreatininclearance < 60 ml/min og mikroalbuminuri.

*** Hjertekarsygdom: cerebrovaskulær sygdom, iskæmisk hjertesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, perifer vaskulær sygdom eller fremskreden retinopati (fundus hypertonicus III-IV).

 

Parallelt hermed er antallet af personer i vedvarende behandling med blodtryksmidler steget markant. Blandt danskere over 50 år er andelen steget med 64 % fra 2001 til 2009. I absolutte tal drejer det sig nu om 36,5 % af befolkningen over 50 år (Figur 1). I samme aldersgruppe er andelen, der er i behandling med tre eller flere blodtryksmidler, i samme periode tredoblet og er nu i alt 8,9 %. En del af de behandlede kan dog være i behandling for andet end hypertension, da samtlige antihypertensiva som bekendt har andre indikationer, primært iskæmisk hjertesygdom og hjerteinsufficiens.

 

Figur 1: Procentandele af personer på 50 år og derover i vedvarende behandling med blodtryksmidler.

 

 


Epidemiologiske undersøgelser viser en tæt relation mellem forhøjet blodtryk og risiko for apopleksi og iskæmisk hjertesygdom. Relationen er påvist helt ned til SBT 115. Det er beregnet, at for hver 2 mm reduktion i SBT vil befolkningens risiko for død af apopleksi falde med 10 % og for død af iskæmisk hjertesygdom med 7 % (4). I kliniske studier (RCT) har man dog ikke kunnet bekræfte disse resultater i det nærnormale blodtryksniveau hos hjerteraske.

 

I det hyppigt refererede HOT-studie (Hypertension Optimal Treatment study) blev 18.790 hypertensionspatienter uden hjerte-kar-sygdom randomiseret til tre forskellige behandlingsmål: DBT hhv. ≤ 90, ≤ 85 og ≤ 80. Det initiale DBT var på 100 til 115. Man opnåede ingen signifikant forskel i hyppigheden af kardiovaskulære hændelser i de tre behandlingsgrupper efter 3,8 år, men større medicinforbrug og færre patienter, der nåede behandlingsmålet, jo lavere målblodtrykket var (5).

 

I et Cochrane-review fra 2009 blev det konkluderet, at blodtryksbehandling mod et lavere målblodtryk end ≤ 140-160/90-100 ikke fører til yderligere reduktion i sygelighed og mortalitet af kardiovaskulær sygdom (6). Den

aktuelle metaanalyse fra Cochrane-samarbejdet underbygger denne skepsis. Behandling hos hjerteraske patienter med SBT 140 til 159 og DBT 90 til 99 har tilsyneladende kun marginal eller ingen effekt (1).

 

Diskussion

Kritikere af den nye Cochrane metaanalyse har selvfølgelig ret, når de hævder, at de inkluderede studier afspejler en forældet behandlingstradition (2). De anvendte lægemidler var langt overvejende thiazid diuretika eller betablokkere og som 2. eller 3. valg methyldopa, hydralazin, clonidin eller reserpin (1). Men de nyere antihypertensiva – calciumantagonister og midler med virkning på renin-angiotensinsystemet – har først og fremmest færre bivirkninger og ikke bedre effekt end thiazid diuretika eller betablokkere hvis spørgsmålet er ”hårde” endepunkter. Man må antage, at det er den blodtrykssænkende effekt per se, der betinger antihypertensivas effekt, og alle præparatgrupper er stort set ligeværdige (4,7). Atenolol er dog vist mindre effektivt til at forebygge apopleksi.

 

Et andet argument er, at behandlingsstrategien i dag er baseret på risikostratificering jf. Tabel 1 og ikke kun på målinger af BT. Men risikostratificeringen siger først og fremmest noget om, hvor længe man kan tillade sig, at vente på eventuel effekt af non-farmakolgiske tiltag, når diagnosen hypertension er sikret. Ved høj eller meget meget høj risiko er det timer til dage, ved middel risiko 3 til 6 måneder og ved lav risiko 6 til 12 måneder eller mere. For et behandlingsforløb der stækker sig over årtier har dette mindre klinisk relevans. Herudover er risikofaktorerne så bredt definerede, at de fleste patienter med mild (”grad 1”) hypertension har mindst 1 risikofaktor (Tabel 1) og relativt hurtigt vil blive behandlet med antihypertensiva, hvis rekommandationerne følges (4).

 

Man skal være opmærksom på, at den aktuelle metaanalyse rummede patienter i hele risikointervallet fra lav risiko til høj (eller meget høj) risiko. Patienter med samtidig diabetes var ikke udelukket (Tabel 1).

 

Hvad med NNT ?

Et mere væsentligt spørgsmål er størrelsen af den eventuelle effekt, hvis forklaringen på det negative udfald i metaanalysen er, at behandlingseffekten er så beskeden, at den ligger under detektionsgrænsen (type 2 fejl). Forfatterne giver nogle tal herfor (Tabel 2). Beregningerne bygger på den antagelse, at den relative risikoreduktion ved antihypertensiv behandling hos patienter med moderat (”grad 2”) hypertension (Tabel 1) er den samme hos patienterne med mild hypertension i metaanalysen og dermed hos alle hjerteraske med SBT 140 til 159 og DBT 90 til 99 (”best case scenario”).

 

Tabel 2: Det mest optimistiske skøn (”best case scenario”) over effekten af 5 års antihypertensiv behandling hos hjerteraske patienter med SBT 140 til 159 og DBT 90 til 99 ved behandlingens start (1).

 Effektmål

Absolut risikoreduktion

NNT (Numbers Needed to Treat)

 Død af alle årsager

0,25 %

400

 Kardiovaskulære hændelser

0,78 %

128

 

Det er i virkeligheden tallene i Tabel 2, patienter og læger skal forholde sig til. Overslagsregning på data fra det tidligere omtalte HOT-studie har samstemmende vist, at ændring af behandlingsblodtryk 160/90 til 140/90 ved tillæg af yderligere 1 eller 2 antihypertensiva vil reducere den absolutte risiko for kardiovaskulær død de følgende 5 år med 0,10 % og for kardiovaskulære hændelser med 0,55 % svarende til NNT på henholdsvis 1000 og 182 (8).

 

Hvis man ekstrapolerer fra den nyligt justerede algoritme for European Heart Score varierer de tilsvarende NNT for død af alle årsager efter antihypertensiv behandling i 5 år fra > 5000 hos patienter uden risikofaktorer til 194 hos patienter med 3 risikofaktorer jf. Tabel 1 (65-årig mandlig ryger, totalkolesterol 7, SBT 160) (9).

 

Diabetes og hypertension

Et aktuelt registerstudie i BMJ antyder, at der også er problemer med behandlingsgrænsen BT ≥ 130/85 hos patienter med type 2 diabetes (10). Studiet, der baserede sig på data fra 126.092 patienter med nydiagnosticeret diabetes, viste at BT omkring 145/85 var forbundet med den laveste risiko for død af alle årsager efter 3,5 år. Der var ingen reduceret risiko ved BT under 130/80 og lavt BT, især under 110/75, var forbundet med overdødelighed, uanset om patienterne havde samtidig hjerte-kar-sygdom eller ej. IRF vil senere vende tilbage med en anmeldelse af dette studie.

 

Referencer

  1. Diao D, Wright JM, Cundiff DK, Gueyffier F. Pharmacotherapy for mild hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2012; DOI: 10.1002/14651858.CD006742.pub2.
  2. Rasmussen LI. Professorer: Cochrane-analyse er “farlig”. Ugeskr Læger 2012; 174: 2418-19
  3. http://www.gradeworkinggroup.org/
  4. Bang LE, Bruun NE, Christensen KL et al. Hypertensio arterialis – behandlingsvejledning. København: Dansk Hypertensionsselskab, 2009.
  5. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62
  6. Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Treatment blood pressure targets for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009(3): CD004349. DOI:10.1002/14651858
  7. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/blodtryksbehandling_og_forebyggelse_af_kardiovaskulaer_sygdom.htm
  8. Krølner B. Optimal hypertensionsbehandling i almen praksis. Månedsskr Prakt Lægegern 1998; 76: 1573-76.
  9. Støvring H, Harmsen CG, Wisløff T et al. A competing risk approach for the European Heart SCORE model based on cause-specific and all-cause mortality. Eur J Prev Cardiol 2012, Apr 12. (Epub ahead of print)
  10. Vamos EP Harris M Millett C et al. Association of systolic and diastolic blood pressure and all cause mortality in people with newly diagnosed type 2 diabetes: retrospective cohort study. BMJ 2012; 345: e5567 doi: 10.1136/bmj.e5567 (Published 30 August 2012)

 

Kontaktperson på IRF: læge Bjørn Krølner bjk@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 16. oktober 2012.


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 6. december 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top