Du er her: IRF Nyheder Biologiske antirheumatika - spiller antistoffer mod medicinen en rolle?

Print

Biologiske antirheumatika - spiller antistoffer mod medicinen en rolle?


Der er de seneste år udviklet flere biologiske lægemidler, rettet mod inflammationsfremmende celler, celleoverflader, markører og celleprodukter.

 

Tumornekrosefaktor-α (TNF α) er et cytokin, som fremkalder inflammation.

 

Der findes nu 3 lægemidler: adalimumab (Humira), etanercept (Enbrel) og infliximab (Remicade), som specifikt binder TNF-α, og dermed hindrer stimulation af immunologiske målceller og udvikling i den autoimmune inflammation.

 

Ved reumatoid artrit (RA)medfører binding af TNF-α en hurtigt indsættende (dage til uger) sygdomskontrol hos en stor del af patienterne.

Der er ikke foretaget direkte sammenligninger mellem de 3 lægemidler.

 

Der er foretaget en beregning af number needed to treat (NNT) for i løbet af 1 år at opnå 50 % respons (American College of Rheumatology 50 % response (ACR50)) (1). Man sammenlignede patienter i behandling med adalimumab, etanercept og infliximab og samtidig metotrexat med patienter, som alene fik metotrexat.

 

  NNT (95 % CI)
Infliximab (Remicade) 3 mg per kg/8 uger
                                 3 mg per kg /4 uger 
8 (4 til 66)
4 (3 til 11)
Etanercept (Enbrel) 2x25 mg/uge 4 (3 til 6)
Adalimumab (Humira)  40 mg /2 uger  4 (3 til 6)

 

Sammenligningen er foretaget på grundlag af en enkelt undersøgelse for hvert præparat, og det har været vanskeligt at eliminere confounders. Data stammer fra forskellige studier, så patientpopulationen har været forskellig. Resultaterne skal tages med forbehold.

 

Oversigtsartiklen har ikke medtaget målinger af antistof mod medicinen hos respondere og ikke-respondere.

 

Antistoffer mod biologiske antirheumatika

Adalimumab, etanercept og infliximab er proteiner, som administreres parenteralt. Det giver mulighed for antistofdannelse. Antistofdannelsen er bedst undersøgt for infliximab.

 

Der er foretaget en åben, prospektiv, observationel undersøgelse af 51 patienter, som blev behandlet med infliximab 3 mg/kg ved uge 0, 2 og 6 og herefter hver 8. uge (2). Kun 3 patienter fik ikke samtidig immunnosuppressiv medicin. Efter 1 år kunne 28 (55 %) klassificeres som responders i henhold til European League Against Rheumatism’s kriterier. De havde ikke behov for øget dosis af infliximab.

 

2 patienter stoppede behandlingen pga. infusionsrelaterede allergiske reaktioner.

 

Man fandt, at 22 patienter havde dannet antistoffer. Hos de fleste af disse patienter steg anti- infliximab antistoftiteren under behandlingen. Hos 5 patienter med lav titer kunne antistoffer efterhånden ikke påvises.

 

Patienter uden påviselige anti-infliximab antistoffer blev oftere klassificeret som responders end patienter med antistoffer.

 

Udviklingen af anti-infliximab antistoffer faldt sammen med nedsat serumkoncentration af infliximab.

 

Dyreeksperimenter har vist, at induktion af immun response mod terapeutiske antistoffer er associeret med accelereret clearance af antistoffet. Det tyder på, at antistofdannelsen accelererede clearance af infliximab i blodbanen.

 

Hos nogle patienter med anti-infliximab antistoffer og inadækvat respons på behandling resulterede fortsat behandling med større dosis infliximab i nedsættelse af antistof niveau. Det kan skyldes induktion af immun-tolerance.

 

Det har givet anledning til overvejelser, om fortsat behandling med øget dosis infliximab hos patienter med lavt antistofniveau kan være effektiv, mens patienter med højt antistofniveau har større gavn af skift til anden TNF-blokerende behandling.

 

Det er rapporteret, at 45-73 % af patienterne har brug for øgning af dosis af infliximab for at opretholde effekt af behandling. Det kan skyldes udvikling af antistoffer mod infliximab. Det er også iagttaget, at behandling med større dosis infliximab ser ud til at kunne blokkere for antistofdannelsen.

 

Der er foretaget en retrospektiv undersøgelse af 51 patienter med RA, som ikke responderede på Disease Modifying AntiRheumatic Drugs (DMARD) (3). Omkring ¼ af patienterne havde tidligere fået biologisk terapi. De blev alle sat i behandling med infliximab. Over 90 % af patienterne fik samtidig metotrexat og flere fik prednison, da behandling med infliximab blev startet.

 

19 patienter kunne nøjes med standarddosis infliximab (gruppe 1). 32 måtte have større dosis for at opnå effekt af behandling (gruppe 2).

 

 

  Gruppe 1 – 19 patienter Gruppe 2 – 32 patienter
Maximal infliximab dosis 100 % 153 %
Informative prøver 14 19
Med antistof 4 9

 

 

Koncentrationen af antistof var mere end dobbelt så høj i gruppe 2 end i gruppe 1 (18,3 ± 8,9 versus 7,5 ± 4,8 μg/ml).

 

Det minimale serumniveau (trough) af infliximab var lavest hos patienter, der havde anti-infliximab antistoffer.

 

Antistoffer fandtes hos 47 % af de patienter, der havde behov for øget dosis infliximab.

 

Patienter, der udviklede anti-infliximab antistoffer, var omkring 10 år yngre og fik mindre prednison end patienter, der ikke udviklede antistoffer. 

 

I en undersøgelse af 106 patienter i behandling med infliximab fandt man, at infliximabdosis måtte øges hos 57 patienter (4). Der forekom 23 infusionsreaktioner, som medførte behandlingsophør hos 15.

 

Efter 6 måneder havde 44 % af patienterne dannet anti-infliximab antistoffer, og samtidig fandtes reduceret S- infliximab. I de fleste tilfælde af antistof-positive sera var TNF-bindingen umålelig.

 

Hos mange patienter med lavt S- infliximab forekom terapisvigt parallelt med udvikling af anti-infliximab antistoffer.

 

Patienter med høj sygdomsaktivitet udviklede højere antistofniveauer.

 

Artiklen fremhæver, at biologiske lægemidler er kostbare, og at behandling kan blive en økonomisk belastning, hvis patienterne fortsætter en unødig behandling, på trods af at de er i remission. Derfor er behovet for farmakologisk monitorering ifølge forfatterne stigende.

 

Problemet med antistofudvikling mod biologiske antirheumatika er genstand for øget international interesse, dog ofte uden at der er fundet en klar relation mellem induktion af antistoffer og terapisvigt.

 

Der er foretaget få undersøgelser af antistofdannelse ved behandling med adalimumab og etanercept.

 

I en undersøgelse af 121 patienter med RA, som blev behandlet med adalimumab (5), fandt man anti-adalimumab antistoffer hos 21 (17 %) 28 uger efter start på behandling. Non-respondere havde hyppigere antistoffer end respondere – 34 % versus 5 %, p = 0,032. Patienter med anti-adalimumab antistoffer havde lavere serumkoncentration af adalimumab.

 

222 patienter med RA blev behandlet med etanercept. Hos dem fandtes anti-etanercept antistoffer hos 12 af 214 patienter (5,6 %) (6). Hos 7 af de 12 var der tale om borderline tilfælde (antistof titer <1:50). Der var tale om ikke-neutraliserende anti-etanercept antistoffer, som ikke påvirkede sikkerhed eller effekt. 4,5 % udgik af behandlingen pga. bivirkninger.

 

Patienter i behandling med biologiske antirheumatika kan inddeles i respondere og non-respondere, idet sidstnævnte både kan forekomme som primært og sekundært non-responders. Der er et betydende men ikke et fuldstændigt overlap mellem non-responders og antistofdannelse mod anti- TNFmedicin, og flere undersøgelser skal foretages for at afklare fx, om neutraliserende antistoffer kan skelnes fra de øvrige.

 

Antistoffer behøver ikke at blokere for effekt af behandlingen. Der tales også om antistoffer mod biologiske antirheumatika, som kan virke potenserende for behandlingen.

 

Konklusion

  • De biologiske antirheumatika giver ofte anledning til dannelse af antistoffer. Måske er problemet større for infliximab (Remicade) end for adalimumab (Humira) og etanercept (Enbrel).
  • I nogle tilfælde med antistofdannelse har man ved at øge dosis af infliximab kunnet vedligeholde behandlingseffekten.
  • Bestemmelse af antistof-titre mod biologiske antirheumatika anvendes ikke rutinemæssigt. Der mangler endnu undersøgelser, som kan sandsynliggøre nytten af antistofbestemmelse.

 

Litteratur

  1. Kristensen LE, Christensen R, Bliddal H, Geborek P, Danneskiold-Samsøe B, Saxne T. The number needed to treat for adalimumab, etanercept, and infliximab based on ACR50 response in three randomized controlled trials on established rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Scand J Rheumatol. 2007;36:411-7.
  2. Wolbink GJ, Vis M, Lems W, Voskuyl AE, de Groot E, Nurmohamed MT, Stapel S, Tak PP, Aarden L, Dijkmans B. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:711- 5.
  3. Haraoui B, Cameron L, Ouellet M, White B. Anti-infliximab antibodies in patients with rheumatoid arthritis who require higher doses of infliximab to achieve or maintain a clinical response. J Rheumatol. 2006;33:31-6.
  4. Bendtzen K, Geborek P, Svenson M, Larsson L, Kapetanovic MC, Saxne T. Individualized monitoring of drug bioavailability and immunogenicity in rheumatoid arthritis patients treated with the tumor necrosis factor alpha inhibitor infliximab. Arthritis Rheum.
         2006;54:3782-9.
  5. Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, Stapel S, Lems WF, Aarden L, Dijkmans BA, Tak PP, Wolbink GJ. Clinical response to adalimumab: relationship to anti-adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.
         2007;66:921-6.
  6. Dore RK, Mathews S, Schechtman J, Surbeck W, Mandel D, Patel A, Zhou L, Peloso P. The immunogenicity, safety, and efficacy of etanercept liquid administered once weekly in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25:40-6

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 6. december 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top