Du er her: IRF Nyheder Nyhedsarkiv Falske forudsætninger for forsøgspersoner?

Print

Falske forudsætninger for forsøgspersoner?


Et aktuelt amerikansk studie har vist, at op mod hver tredje store randomiserede kliniske forsøg ikke bliver offentliggjort, og at ikke-offentliggørelse er næsten dobbelt så hyppig, hvis forsøget er sponsoreret af industrien frem for andre finansieringskilder (1).

 

Det mener IRF:

  • Manglende publicering af kliniske forsøg er uetisk
  • Rettidig offentlig adgang til resultater fra ethvert klinisk forsøg bør sikres
  • Publikationsbias er en barriere for rationel farmakoterapi

 

Baggrund

Resultater af kliniske lægemiddelforsøg danner grundlag for myndighedernes godkendelse af nye lægemidler (2). Forsøgene skal leve op til en række etiske og videnskabelige standarder for at sikre den bedst mulige beskyttelse af forsøgspersonerne, samt kvalitet af den indsamlede viden. Det indebærer blandt andet, at alle forsøg skal godkendes af myndighederne, før de kan sættes i gang. I Danmark skal godkendelse indhentes fra Sundhedsstyrelsen (3) og Det Videnskabsetiske Komitésystem. Herudover skal alle kliniske forsøg registreres i et offentligt anerkendt og offentligt tilgængeligt forsøgsregister som http://clinicaltrials.gov  eller www.clinicaltrialsregister.eu.

 

ClinicalTrials.gov administreres af ”United States National Library of Medicine” (NLM) og ”National Institutes of Health”. Det er det absolut største register. Lige nu rummer det oplysninger om mere end 160.000 forsøg i 185 lande heriblandt Danmark. EU's register administreres af den centrale europæiske lægemiddelmyndighed ”European Medicines Agency” (EMA). Det rummer ca. 22.500 forsøg.

 

Når et forsøg er afsluttet, skal de forsøgsansvarlige sikre, at resultaterne indberettes til det relevante register (i Danmark også til Sundhedsstyrelsen) og om muligt offentliggøres i et peer-reviewed internationalt tidsskrift. På denne vis kan forsøget gennemgå en kritisk granskning i det videnskabelige miljø og finde sin endelige placering i den videnskabelige virkelighed (4).

 

Et aktuelt amerikansk studie viser at disse intentioner langt fra efterleves (1)

 

Kort om studiet

Tværsnitsanalyse, som omfattede samtlige randomiserede kliniske forsøg med mere end 500 deltagere, der prospektivt var registreret i ClinicalTrials.gov og afsluttet før januar 2009. Med baggrund i en omfattende litteratursøgning blev det udredt, om forsøget var blevet offentliggjort, og hvis dette ikke var tilfældet, om der var indberettet forsøgsresultater til ClinicalTrials.gov. Det mediane tidsinterval fra forsøgets afslutning til den endelige litteratursøgning var 60 måneder for de ikke-offentliggjorte forsøg.

 

585 forsøg opfyldte inklusionskriterierne. 171 (29 %) var ikke offentliggjort. De ikke-publicerede forsøg omfattede i alt 299.763 patienter. Forsøg, der var sponsoreret af industrien, var hyppigere ikke-offentliggjort (150 af 468, 32 %) end forsøg med andre finansieringskilder (21 af 117, 18 %). Blandt de 171 forsøg, som ikke var offentliggjort, manglede der indberetning af forsøgsresultater til ClinicalTrials.gov fra 133 (78 %).

 

Diskussion

Studiet viser, at op mod hver tredje store randomiserede kliniske forsøg ikke blev offentliggjort, og at ikke-offentliggørelse var næsten dobbelt så hyppig, hvis forsøget var sponsoreret af industrien frem for andre finansieringskilder. Studiet gav ingen forklaring på disse fund.

 

Falske forudsætninger ?

Den skriftlige patientinformation til forsøgsdeltagere vil almindeligvis indeholde en sætning som:

”Selv om du ikke selv får nogen gavn af behandlingen, vil din deltagelse i forsøget være til gavn for fremtidige patienter og samfundet som helhed, ved at man får nye oplysninger omkring behandlingen af din sygdom”

 

Hvis forsøget ikke offentliggøres, holder disse forudsætninger selvfølgelig ikke. I det refererede studie (1) stillede 300.000 patienter deres krop til rådighed for videnskaben til ingen nytte, men med risiko for evt. alvorlige bivirkninger.

 

Publikationsbias

Et andet nok så væsentligt problem ved ikke-offentliggørelse er publikationsbias (5).

 

Det er flere gange vist, at der er større sandsynlighed for, at et studie med ”positivt” resultat bliver offentliggjort frem for et studie med ”negativt” resultat (se også eksempel 1). Hvis man derfor alene baserer sin opfattelse af en given intervention på baggrund af resultater fra tidsskriftsartikler, kan man i sin yderste konsekvens komme i den situation, at en behandling med ringe effekt bedømmes som god. Metaanalyser skal derfor læses med varsomhed.

 

Eksempel 1 – har antidepressiva en lille eller en moderat effekt ?

Introduktionen af de nyere antidepressive lægemidler, de såkaldte ”lykkepiller” fra starten af 1980’erne rummer et klassiske eksempel på publikationsbias som IRF tidligere har sat fokus på (6):

 

I forbindelse med den fortløbende godkendelse af 12 antidepressive lægemidler gennemgik ”Food and Drug Administration” (FDA) i USA 74 registrerede forsøg med i alt 12.564 patienter (7). 31 % var ikke offentliggjort. FDA klassificerede forsøgene som positive, hvis lægemidlet blev vurderet til at have en relevant klinisk effekt (38 forsøg), som tvivlsomme (12 forsøg) eller som negative (24 forsøg). 97 % af de positive forsøg var publiceret. Blandt de tvivlsomme eller negative forsøg var 39 % offentliggjort, og de fleste (79 %) med en konklusion, der var mere positiv end den, FDA var nået frem til. Blandt de publicerede forsøg var der således 94 %, som blev præsenteret som positive. Af alle forsøg var det i følge FDA kun 51 % som var positive.

 

Den samlede effektstørrelse (”standardized mean difference”) af antidepressiv medicin udtrykt som Hedges g var 0,31, hvis bedømmelsen var baseret på alle forsøg og 32 % bedre (0,41), hvis bedømmelsen kun var baseret på publicerede forsøg.

 

Det er ingen enighed om, hvorledes effektstørrelser skal vurderes (8). Efter den oprindelige graduering, som blev formuleret af Cohen i 1988, må en effektstørrelse på 0,2 anses for at være en lille effekt, 0,5 for en moderat effekt og over 0,8 for en stor effekt. Men det er efterfølgende blevet debatteret om disse grænser i virkeligheden er for optimistiske. I de nationale kliniske retningslinjer (9) anvendes den mere konservative graduering, som er foreslået i Cochrane samarbejdets metodehåndbog for meta-analyser (8). Ifølge Cochrane er en effektstørrelse < 0,40 som tommelfingerregel udtryk for en lille effekt, 0,40 til 0,70 en moderat effekt og > 0,70 en stor effekt.

 

Med denne tilgang har de nyere antidepressiva således en lille effekt, hvis bedømmelsen baseres på alle forsøg, og en moderat effekt, hvis bedømmelsen kun baseres på publicerede forsøg.

 

I 2011 indløste 1 ud af 12 danskere en recept på antidepressiv medicin.

 

 

Kontaktperson på IRF: læge dr. med Bjørn Krølner bjkr@sst.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 24. februar 2014.

 

Referencer

  1. Jones CV, Handler L, Crowell KE, Keil LG, Weaver MA, Platts-Mills TF. Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysis. BMJ 2013; 347: f6104
  2. http://www.lif.dk/Analyser/klinisk/Sider/ShowArticle.aspx?ArticleID=53c3ec21-9556-400e-8dda-4000a1a3559d&Loc=Root
  3. http://sundhedsstyrelsen.dk/da/medicin/regulering/kliniske-forsoeg/forsoeg-med-mennesker/vejledning-til-ansoegning-om-tilladelse-til-kliniske-forsoeg-med-laegemidler-paa-mennesker#rapport
  4. http://www.sdu.dk/bibliotek/fag/medicin/vejledning/peer+review
  5. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/studieanmeldelser_arkiv/reboxetin_edronax_ineffektivt_antidepressivum_med_bivirkninger.htm
  6. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/studieanmeldelser_arkiv/antidepressiva_negative_resultater_bliver_ikke_publiceret.htm
  7. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008; 358: 252-260
  8. http://handbook.cochrane.org/
  9. https://sundhedsstyrelsen.dk/da/sundhed/kvalitet-og-retningslinjer/nationale-kliniske-retningslinjer

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 26. februar 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top