Du er her: IRF Lægemiddelspørgsmål QT-forlængelse med antihistaminer og citalopram

Print

QT-forlængelse med antihistaminer og citalopram


Bemærk at indholdet på denne side er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Hvilke antihistaminer kan bruges samtidig med citalopram uden at øge risikoen for QT-forlængelse?


Spørgsmål fra en praktiserende læge og svar på baggrund af en litteratursøgning på Center for Klinisk Farmakologi i Odense.

 

Konklusion:

Ifølge Lægemiddelstyrelsen er brugen af citalopram og escitalopram sammen med anden medicin, der kan forlænge QT intervallet, kontraindiceret.

 

Hvis samtidig behandling med antihistaminer er nødvendig, er ikke-sederende at foretrække: Fexofenadin (Telfast, Fexofenadin mfl.), cetirizin (Alnok, Zyrtec mfl), levocetirizin (Xyzal, Levocetirizin mfl.), desloratadin (Aerius) eller acrivastin (Benadryl) forlænger ikke QT-intervallet og har ikke vist at forårsage arytmi.


Selvom loratadin (Clarityn, Mildin mfl) og ebastin (Kestine) lader til at medføre meget lille risiko for dysrytmi, bør disse stoffer undgås under samtidig behandling med citalopram.


Hvis samtidig behandling med sederende antihistaminer er nødvendig, bør promethazin (Phenergan) og diphenhydramin (Benylan) undgås, da disse stoffer potentielt kan give QT-forlængelse og arytmi. For de andre sederende antihistaminer er dokumentationen ringe, men ingen alarmerende data er fundet.

 

Litteraturgennemgang:

Baggrund om QT-interval og Torsades de Pointes
Forlængelse af QT-intervallet er relateret til en øget risiko for alvorlig ventrikulær arytmi (Torsade de pointes (TdP) og ventrikulær flimren). Blokering af kalium-ionkanalen, Humant Ether-a-gogo-relateret gen (HERG), lader til at være hovedansvarlig for blokering af repolariseringsstrømmen.

 

Selvom QTc forlængelse er kendt som en risikofaktor for ventrikulær arytmi, er det ikke den eneste determinant for et lægemiddels potentiale til at forårsage TdP. En anden EKG markør for torsadogen lægemiddelvirkning er forlænget transmural dispersion af repolarisering (TDR), hvilket er tiden mellem toppen af T-bølgen og slutningen af T-bølgen. Dette repræsenterer forskelle i repolariseringen af myokcardiale lag som epicardium, M-celler og endocardium (1).

 

 

SSRI og antihistaminer
SSRI er generelt forbundet med meget lav risiko for at forårsage torsade de pointes. Det bør bemærkes, at SSRI kan hæmme et eller flere leverenzymer og derved øge koncentrationen af medicin givet samtidig (2). For nyligt har Lægemiddelstyrelsen udsendt en advarsel omkring dosisafhængig QT-forlængelse af citalopram og escitalopram (3). Grundet risiko for QT-forlængelse bør citalopram ikke tages i dosere højere end 40 mg dagligt (escitalopram 20 mg) og brug af citalopram sammen med anden medicin, der har en kendt evne til at forlænge QT-intervallet, er kontraindiceret grundet risiko for QT-forlængelse og kardiale bivirkninger (torsade de pointes).


Lægemiddelinformationen har tidligere behandlet ikke-sederende antihistaminer og QT-forlængelse (4). Det er blevet rapporteret at terfenadin og astemizol, som begge nu er trukket tilbage fra det danske marked, kan forårsage forlængelse af QT-intervallet (4). Dette skyldes primært overdosering eller farmakokinetiske interaktioner med lægemidler, der hæmmer CYP3A4, det enzym der primært er involveret i metabolismen af ikke-sederende antihistaminer (1,5). Begge stoffer blokerer HERG kalium kanalen, hvilket resulterer i forlængelse af QT-intervallet (5).


De ikke-sederende antihistaminer, der er tilgængelige på det danske marked nu (loratadin, desloratadin, ebastadin, fexofenadin, levocetirizin og acrivastin), har en bedre sikkerhedsprofil inklusiv næsten ingen klinisk relevant QT forlængelse/hjertearytmier (1,6). Fexofenadin, cetirizin og desloratadin har ikke vist nogen blokerende effekt på HERG kanalerne, mens laoratadin og ebastin har vist en vis blokerende effekt på HERG kalium kanalerne (1).


Den danske nationale rekommandationsliste anbefaler loratadin og ebastin med forbehold, fordi de bliver metaboliseret af CYP3A4 og udgør en risiko for interaktion med QT-forlængende stoffer, der kan resultere i arytmier (7). De meget sjældent rapporterede tilfælde af torsade de pointes forbundet med laoratadin ser ud til hovedsagligt at involvere lægemiddelinteraktioner, især med amidaron og enzymhæmmere (1,8). Selvom ebastin (Kestine) kan interagere med kalium-kanalerne, er der generelt ikke rapporteret nogen kardiale bivirkninger (9). Overdosis (100 mg) af ebastin gav øget QT-forlængelse dog ikke signifikant i det korrigerede QTc-interval (10). Interaktionsstudier med ebastin i kombination med ketoconazol eller erythromycin viser farmakokinetisk og farmakodynamisk interaktion, selvom stigning i QTc kun var 10 ms (9). Kardiovaskulær toksicitet af acrivastin er usandsynlig. Ifølge et review er hjertedød eller arytmi forbundet med acrivastin aldrig rapporteret til den internale WHO database (2002) (11), og det er ikke nævnt i produktresuméet (12).


Evnen til at forårsage arytmi for de sederende antihistaminer på det danske marked (cinnarizin, clemastin, cyclizin, diphenhydramin/dimenhydrinat, meclozin og promethazin) er ringe dokumenteret. Selvom sederende antihistaminer generelt udviser en god sikkerhedsprofil, har kardiotoksiske bivirkninger resulteret i en reeksamination af visse lægemidler (13).


Diphenhydramin (Benylan) er i stand til at forlænge kardial repolarisering i mennesker (14). In vitro blokerer diphenhydramin i mikromolære koncentrationer HERG kalium kanaler. Koncentrationerne svarer til dem fundet i patienter forgiftet med stoffet (1). Ventrikulære arytmier er blevet rapporteret i forbindelse med overdosis af diphenhydramin (14,15,16). Antallet af tilfælde af livstruende ventrikulære arytmier og hjertestop er højere hos patienter, der tager antihistaminer i håndkøb, som f.eks. diphenhydramin, sammenlignet med dem, der får terfenadin (1) (terfenadin er ikke længere på det danske marked). CYP2D6 er involveret i metabolismen af diphenhydramim. Enzympolymorfisme, og samtidig brug af stoffer, der hæmmer CYP2D6, kan virke prædisponerende til bivirkninger (14). Nogle data tyder også på, at diphenhydramin selv hæmmer CYP2D6 (1).

In vitro udviser clemastin (Tavegyl) potent HERG kanal blokerende evner, selvom det lader til at ikke at give kardiale risici ved terapeutiske plasma-niveauer (17). HERG alene er altså ikke altid et pålideligt indeks for kardiotoksisk risiko.


Et in vitro studie har vist, at promethazin (Phenergan mfl.) blokerer HERG kanalerne (18). For promethazin er der blevet rapporteret torsade de pointes (14). Et studie vurderer promethazins torsadogene effekt ud fra parametrene for ventrikulær repolarisering: QTc interval og TDR af repolarisering. Fyrre mennesker blev tilfældigt fordelt til at modtage promethazin (25 mg) eller midazolam (Dormicum 2,5 mg). Signifikant forlængelse af QT intervallet blev set hos patienter, der modtog promethazin, men der var ingen indflydelse på TDR, hvilket tyder på, at risikoen for en torsadogen effekt er meget lille (19).


Evidensen for interaktioner mellem antihistaminer og SSRI er begrænset (20). Alt i alt er en farmakokinetisk interaktion mellem SSRI’erne og størstedelen af antihistaminerne ikke sandsynliggjort, hvis medicinen tages i terapeutiske doser. Fravær af en farmakokinetisk interaktion mellem desloratadin (Aerius) og fluoxetin er blevet vist.

 

Se andre lægemiddelspørgsmål fra de kliniske farmakologiske afdelinger her

 

Referencer:

  1. Keller GA, Di Girolamo G. Antihistamines: past answers and present questions. Curr Drug Saf. 2010 Jan;5(1):58-64
  2. Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka 2011. Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Psykiatrisk Selskab (cited 2012-01-18) www.cardio.dk
  3. Den europæiske lægemiddelstyrelse anbefaler lavere dosis af citalopram. The Danish Medicines Agency (cited 12-12-12 www. laegemiddelstyrelsen.dk
  4. LIWEB database. The Drug Information Center, Odense, Denmark. Case no 1669 (2005)
  5. Antihistamines. .In: Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Cited 12-02-09).
  6. Hulhoven R, Rosillon D, Letiexhe M, Meeus MA, Daoust A, Stockis A. Levocetirizine does not prolong the QT/QTc interval in healthy subjects: results from a thorough QT study. Eur J Clin Pharmacol. 2007 Nov;63(11):1011-7
  7. Antihistaminer. Den nationale rekommandationsliste.Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF) (Cited 12-02-09) http://www.irf.dk/
  8. Cetirizine and loratadine: minimal risk of QT prolongation. Prescrire Int. 2010 Feb;19(105):26-8 
  9. Dávila I, Sastre J, Bartra J, del Cuvillo A, Jáuregui I, Montoro J, Mullol J, Valero AL. Effect of H1 antihistamines upon the cardiovascular system. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006;16 Suppl 1:13-23.
  10. Kestine. Summary of Product Characteristics. The Danish Medicines Agency (Cited 12-02-09) http:// www.produktresume.dk
  11. Paakkari I. Cardiotoxicity of new antihistamines and cisapride. Toxicol Lett. 2002 Feb 28;127(1-3):279-84.
  12. Benadryl. Summary of Product Characteristics.The Danish Medicines Agency (Cited 12-02-14) http:// www.produktresume.dk
  13. Soldovieri MV, Miceli F, Taglialatela M. Cardiotoxic effects of antihistamines: from basics to clinics (...and back). Chem Res Toxicol. 2008 May;21(5):997-1004
  14. Taglialatela M, Timmerman H, Annunziato L. Cardiotoxic potential and CNS effects of firstgeneration antihistamines. Trends Pharmacol Sci. 2000 Feb;21(2):52-6
  15. Husain Z, Hussain K, Nair R, Steinman R. Diphenhydramine induced QT prolongation and torsade de pointes: An uncommon effect of a common drug. Cardiol J. 2010;17(5):509-11
  16. Sype JW, Khan IA. Prolonged QT interval with markedly abnormal ventricular repolarization in diphenhydramine overdose. Int J Cardiol. 2005 Mar 18;99(2):333-5.
  17. Ridley JM, Milnes JT, Hancox JC, Witchel HJ. Clemastine, a conventional antihistamine, is a high potency inhibitor of the HERG K+ channel. J Mol Cell Cardiol. 2006 Jan;40(1):107-18
  18. Jo SH, Hong HK, Chong SH, Lee HS, Choe H. H(1) antihistamine drug promethazine directly blocks hERG K(+) channel. Pharmacol Res. 2009 Nov;60(5):429-37
  19. Owczuk R, Twardowski P, Dylczyk-Sommer A, Wujtewicz MA, Sawicka W, Drogoszewska B, Wujtewicz M. Influence of promethazine on cardiac repolarisation: a double-blind, midazolamcontrolled study. Anaesthesia. 2009 Jun;64(6):609-14
  20. Baxter K (ed), Stockleys Drug interactions (electronic version). (Cited 12-02-02) http://www.medicinescomplete.com

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 28. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top