Du er her: IRF Lægemiddelspørgsmål Osteoporose-behandling ved atrieflimren

Print

Osteoporose-behandling ved atrieflimren


Bemærk at indholdet på denne side er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Spørgsmål og svar er publiceret efter aftale med Center for Klinisk Farmakologi i Odense.

 

Konklusion

Evidensen for en sammenhæng mellem bisfosfonater og atriemflimren indikerer, at den absolutte risiko er lille. Hvis den er til stede, er den muligvis kun associeret til bisfosfonater med høj knogleaffinitet og til parenteral administration af bisfosfonater. Med baggrund i den eksisterende evidens vil den gavnlige antifraktur-effekt derfor opveje den potentielle risiko for atrieflimren.

 

Hos en patient med allerede eksisterende atrieflimren kan det overvejes at skifte til risendronatbehandling, som indtil videre ikke har været associeret med atrieflimren. Afhængigt af indikation kan strontiumranelat også være et alternativ.

 

Spørgsmål

Kan alendronat forværre intermitterende atrieflimren?

 

Hvis det er tilfældet, hvilken osteoporosebehandling skal vælges?

 

En kvinde med intermitterende atrieflimren har læst, at bisfosfonater kan øge risikoen for atrieflimren. Da patienten efter en pause genoptog behandlingen med bisfosfonater oplevede hun en øgning i antallet af anfald af atrieflimren. Den praktiserende læge ønsker information omkring evidensen af denne sammenhæng.

 

Baggrund

Bisfosfonater er midler mod osteoporose, som har en høj affinitet overfor knogler. Bisfosfonater hæmmer osteoklastaktiviteten og dermed knogleomsætningen, hvorved knoglemineraltætheden øges. (1).  Nyere studier har sat spørgsmål ved, om bisfosfonater øger risikoen for atrieflimren.

 

I et studie over behandling af postmenupausal osteoporose med zoledronsyre en gang årlig, som inkluderede 7.765 kvinder med en gennemsnitsalder på 73 år, var antallet af patienter, der havde arrhytmi i zoledronsyre-gruppen, signifikant højere end i placebogruppen (2). Forekomsten af alvorlige tilfælde af atrieflimren (en undergruppe) var signifikant højere i zoledronsyre-gruppen, 1,3 % (50 ud af 3.892 patienter) sammenlignet med 0,5 % (20 ud af 3.852 patienter) i placebo-gruppen (p < 0,001). Der var ikke nogen signifikant forskel mellem den aktive behandling og placebo vedrørende alle tilfælde af atrieflimren (2,4 % mod 1,9 %, p = 0,12). Blandt de 50 patienter opstod hændelsen hos 47 efter mere end 30 dage efter infusion, et tidspunkt på hvilket zoledronsyre ikke kan detekteres i blodet.

 

I modsætning hertil kunne sammenhængen ikke vises i et randomiseret placebo-kontrolleret studie hvor en årlig intravenøs indgift af zoledronsyre blev administreret til patienter efter hoftefraktur (3). Denne  patientgruppe har i sig selv har en højere risiko for atrieflimren. Forekomsten af atrieflimren i zoledronsyre- og placebogruppen  var lige store (14 af 1.065 og 12 af 1.062).

 

I et retrospektiv analyse af et randomiseret studie fra 1997, som inkluderede 6.459 postmenopausale kvinder med lav mineraltæthed (gennemsnitsalder 69 år), blev der over en periode på gennemsnitligt 4 år rapporteret om alvorlige tilfælde af atrieflimren hos 1,5 % af patienterne, der fik alendronat sammenlignet med 1,0 % i placebogruppen (relativ hazard ratio (HR) 1,51, 95 % konfidensinterval 0,97-2,4, p = 0,07) (4). Igen var der ikke nogen øget risiko for episoder af alle tilfælde af atrieflimren.

 

I en analyse af data fra tre randomiserede studier af risendronat til behandling af osteoporose, der omfattede 15.000 patienter, var der ingen signifikant forskel i forekomsten af atrieflimren (5).

 

Nyeligt har det amerikanske lægemiddelagentur (FDA) indhentet oplysninger om placebokontrollerede kliniske forsøg fra producenterne af alendronat, ibandronat, risedronat og zoledronsyre for at kortlægge den potentielle risiko for atrieflimren (6). Data fra de 4 producenter omfattede 19.687 patienter behandlet med bisfosfonat og 18.358 placebo-behandlede patienter, der var blevet fulgt fra seks måneder og op til 3 år. Forekomsten af atrieflimren var lav, og de fleste af studierne have to eller færre tilfælde. Den absolutte forskel i antal af tilfælde mellem bisfosfonat- og placebogruppen varierede fra 0-3 per 1000.

 

Et case-control studie med 719 kvinder med atrieflimren og 966 kontroller fandt, at flere cases end kontroller havde anvendt  alendronat (6,5 % vs. 4,1 %, P = 0,03) (7). Der var flere hændelser af atrieflimen i gruppen som på et eller andet tidspunkt havde anvendt bisfosfonater i forhold til gruppen som aldrig havde anvendt bisfosfonater. Odds ratio var, efter justering for osteoporose diagnose og kardiovaskulær sygdom 1,86 (95 % konfidensinterval 1.09-3.15). Sammenhængen var væsentligt mere udtalt for tidligere brugere end for aktuelle brugere.

 

I modsætning til dette fandt et dansk case-kontrol studie ikke evidens for en sammenhæng mellem anvendelse af bisfosfonater og risiko for atrieflimren og atrieflagren (8). Studiet inkluderede 13.586 patienter med atrieflimren og flagren og 68.054 kontroller. Den justerede relative risiko for atrieflimren og flagren for aktuelle brugere i forhold til ikke-brugere var 0.95 (95% konfidensinterval 0.84-1.07). Case-kontrol-studierne har begrænsninger i form af indikations-bias, og det at osteoporose og koronar-sygdom i sig selv øger risikoen for atrieflimren (7,8).

 

Der er forskel på bisfosfonaters affinitet overfor knogler. Zoledronsyre har størst affinitet, herefter følger alendronat, ibandronat og risendronat (7). Yderligere studier er nødvendige for at kunne fastslå hvorvidt risikoen for atrieflimren varierer med den varierende affinitet af bisfosfonaterne. Virkningsmekanismen bag bisfosfonaternes mulige evne til at forårsage arytmier og atrieflimren er uklar. Ændringer i serumcalcium kan have sammenhæng med atrieflimren, men i et studie med zolendronsyre sås ingen eller kun meget små ændringer i koncentrationen af calcium 9-11 dage efter infusionen (2). En anden mulighed er, at parenteral administration af bisfosfonater stimulerer frigivelsen af inflammatoriske cytokiner, og et øget niveau af cytokiner synes at være forbundet med en øget risiko for atrieflimren. Det vides endnu ikke, om orale bisfosfonater øger cytokinniveauet (7).

 

Der er endnu ingen studier, der har undersøgt effekten af bisfosfonatbehandling i patienter med eksisterende atrieflimren. 

 

Baseret på de overnævnte resultater er den overvejende opfattelse, at fordelene ved behandling med bisfosfonater opvejer risikoen for atrieflimren, og at læger derfor ikke skal ændre deres ordinationsmønstre eller seponere behandling med bisfosfonater (6,9,10). I en enkelt artikel er holdningen dog, at hos kvinder, der kun har en lille forhøjet risiko for frakturer, og kvinder, der er i risiko for udvikling af atrieflimren, såsom patienter med diabetes, hjertesygdomme eller hjertefejl, er det vigtigt at veje fordele ved behandlingen op imod risikoen for atrieflimren (7).

 

Bisfosfonater er førstevalg ved sekundær og tertiær forebyggelse af osteoporose. De forskellige bisfosfonater adskiller sig ikke i den forebyggende effekt af frakturer, men dokumentationen herfor varierer. For postmenopausale kvinder, særligt ældre kvinder, kan strontiumranelat være en alternativ behandlingsmulighed. Strontium forebygger både rygmarvs- og perifere brud, men ikke hoftefrakturer i så høj grad og effekten af steroid-induceret osteoporose er ikke undersøgt.

 

Raloxifen, et østrogenmodulerende lægemiddel, er primært anbefalet til yngre postmenopausale kvinder, der har uønskede bivirkninger ved bisfosfonater. Raloxifen skal ikke anvendes i patienter, der er disponeret for tromboemboliske sygdomme.

 

Se tidligere spørgsmål fra læger til Klinisk Farmakologiske Afdelinger her.

 

Referencer:

  1. Alendronat. Medicin.dk (Cited 09-01-23) http://www.medicin.dk.
  2. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA et al. Once-yearly zoledronic acid for
    treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356:1809-22.
  3. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C et al. Zoledronic acid
    and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357:1799-1809.
  4. Cummings SR, Schwartz AV, Black DM. Alendronate and atrial fibrillation. N Engl J Med.
    2007;356(18):1895-6.
  5. Karam R, Camm J, McClung M. Yearly zoledronic acid in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med.
    2007;357:712-5.
  6. US Food and Drug Administration. Update of Safety Review Follow-up to the October 1, 2007. Early
    Communication about the Ongoing Safety Review of Bisphosphonates (Cited 2009-01-20)
    http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/bisphosphonates_update_200811.htm.
  7. Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM. Use of alendronate and risk of incident atrial
    fibrillation in women. Arch Intern Med. 2008;168:826-31.
  8. Sørensen HT, Christensen S, Mehnert F, Pedersen L, Chapurlat RD, Cummings SR, Baron JA. Use of
    bisphosphonates among women and risk of atrial fibrillation and flutter: population based case-control
    study. BMJ 2008;336:813-6.
  9. Majumdar SR. Oral bisphosphonates and atrial fibrillation. BMJ 2008;336:784-5.
  10. Cauley JA, Ensrud KE. Considering competing risks ... Not all black and white. Arch Intern Med.
    2008;168:793-5.
  11. Bisphosphonater. Medicin.dk (Cited 09-01-23) http://www.medicin.dk

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 28. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top