Du er her: IRF Lægemiddelspørgsmål Metadon dosis ved vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængige

Print

Metadon dosis ved vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængige


Bemærk at indholdet på denne side er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Med udgangspunkt i spørgsmål fra læger svarer Lægemiddelinformationen, Afd. for Klinisk Biokemi og Farmakologi ved Odense Universitetshospital på et spørgsmål om metadondosis ved vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængige.

 

Konklusion:

Metadon vedligeholdelsesdosis til opioidafhængige bør ifølge Sundhedsstyrelsen normalt ikke overstige 120 mg daglig men dosis er individuel, og en maximal dosis er ikke fastlagt. Der er god evidens for, at doser på 60-100 mg i døgnet er mere effektive end lavere doser, som oftere vil øge risikoen for misbrug. Nogle patienter kan have behov for større doser og vedligeholdelsesdosis op til 780 mg dagligt har været rapporteret i litteraturen. Der er kun få data for sikkerheden ved doser over 120 mg og ved doser  herover bør EKG jævnligt monitoreres pga. øget risiko for kardielle arytmier.

 

På grund af meget stor interindividuel variation kan måling af plasmakoncentration ikke anvendes til at bekræfte, at den pågældende mængde indtages. Pålidelig bestemmelse af dosisbehov fastlægges i praksis ud fra kliniske symptomer, (stoftrang/abstinenssymptomer/bivirkninger), og om patienten fortsat har opioid misbrug (specialistopgave).

 

Spørgsmål:

Hvad er den øvre dosisgrænse ved metadon vedligeholdelsesbehandling?

Kan plasmakoncentrationsmåling anvendes til at bekræfte at den ordinerede dosis indtages?

 

Baggrund:

Lægemiddelinformationen har fået flere henvendelser, hvor patienter i behandling for opioidafhængighed tilsyneladende har behov for betydelige højere metadon doser (over 700 mg) end de som anbefales i gængse opslagsværker. I forbindelse med mistanke om videresalg er vi også blevet spurgt om, hvordan man kan sandsynliggøre at dosis er korrekt.

 

Litteraturgennemgang:

Farmakokinetik

Metadon er et syntetisk opioid og ligesom morfin er det en my-opioid receptorantagonist (1).

Methadon absorberes let og med udbredt fordeling i mange væv. Metadon metaboliseres i leveren, primært ved N-demetylering og ringdannelse til inaktive metabolitter som udskilles via galden og urinen. Metabolismen er primært katalyseret af CYP3A4 omend andre cytochrom P-450 enzymer også deltager. Metadon har en lang halveringstid hvilket indebærer en risiko for akkumulering (2). Sammen med en betydelig interindividuel variation er der også forskel i farmakokinetikken ved enkeltdoser og multiple doser (2). Individuel forskel i enzymaktiviteten kan være en forklaring på den store variation i metadonkoncentration hos patienter som får identiske doser (3). Halveringstiden varierer mellem 15 og 60 timer og kan således være betydelig længere end de 18 timer som er rapporteret efter et enkelt dosis. Omhyggelig justering af dosis er nødvendig ved gentagne doser (2). Ligesom for andre opioider udvikles tolerance efter længere tids brug. En anden årsag til behov for stigende doser er, at der sker autoinduktion af leverenzymerne og dermed en øget clearence (1).

 

Dosering

Medicin.dk og en vejledning fra Sundhedsstyrelsen angiver at vedligeholdelsesdosis er individuel men normalt ikke skal overstige 120 mg (4,5). Produktresumeet angiver, at 40 mg oftest er tilstrækkelig som vedligeholdelsesdosis, men i nogle tilfælde er der behov for op til 180 mg daglig (1).

 

En meta-analyse af 11 randomiserede kliniske undersøgelser (n=2279) og 10 kontrollerede prospektive undersøgelser (n=3715) fandt at metadon i doser på 60-100 mg per dag var mere effektiv end lavere doser (1-39 mg/dag) til at fastholde patienterne i behandling og til at mindske sidemisbrug (6).

 

Et studie har undersøgt effekten af endnu større doser til 164 patienter som ikke responderede tilstrækkeligt på 100 mg/daglig (7).  Dosis blev øget til gennemsnitligt 211 mg/dag (variation på 120-780 mg/dag) hvilket resulterede i en signifikant bedre fastholdelse (86% vs 35%) af patienterne i behandlingen  og et langt mindre sidemisbrug  end hos en kontrolgruppe på 101 patienter som var tilfældigt udvalgt fra en gruppe af 1100 patienter. Kontrolgruppen fik i gennemsnit 69 mg/dag (10-100 mg). I højdosisgruppen var der flere i behandling med psykofarmaka end i kontrolgruppen (63% vs 28%) og det rapporterede heroinindtag før behandlingen var i højdosisgruppen ca. dobbelt så stort som i kontrolgruppen.

 

Et opfølgende studie fandt, at efter 152 uger var effekten faldet, men fastholdelsen i behandling var stadigvæk signifikant bedre (61% vs 46%) og antallet af positive sidemisbrugstest  lavere (16% vs 36%) end i kontrolgruppen (8). Der var ingen forskel i mortalitetsraten, og det blev konkluderet, at højdosisbehandling er en effektiv og sikker behandling og såfremt det kliniske billede ikke tyder på opioid overdosering synes der ikke at være en maximumgrænse for den optimale metadondosis.

 

En amerikansk konsensus guideline angiver ligeledes med baggrund i den store farmakokinetiske variation, at dosering er individuel og at der ikke er videnskabelige holdepunkter for at fastlægge en øvre grænse gældende for alle patienter (9). Data for sikkerhed ved doser over 120 mg er dog begrænset.  

 

Bivirkninger

Standarddosering for vedligeholdelsesbehandling (50-100 mg) kan hos et opioid-naivt individ give livstruende forgiftning (10). Ifølge en guideline har der været tilfælde hvor patienter havde behov for daglige dosering på mere en 2000 mg formentlig som følge af en metabolisk lægmiddelinteraktion eller organdysfunktion (9). Ingen nærmere kildeangivelse er dog angivet. Udledt heraf kan det toksiske dosis for patienter med høj tolerance være mere end 10 gange så højt som for en opioid-naiv (3,9).

 

Der er evidens for sammenhæng mellem metadondosis og QTc-forlængelse/torsade de pointes men andre risikofaktorer er normalt også tilstede. Død hos patienter i vedligeholdelsesbehandling forekommer oftest i de første uger af behandlingen (11). I Sundhedsstyrelsens vejledning angives det, at patienter der behandles med mere end 120 mg daglig pga. risikoen for arytmier, jævnligt skal EKG- monitoreres (5).

 

Måling af plasmakoncentration

Terapeutiske metadonkoncentrationer ved behandling for opioidafhængighed ligger normalt mellem 100-400 ng/ml (11) men varierer betydeligt både interindividuelt og intraindividuelt (2). For patienter som får den samme ækvivalente dosis (dvs. justeret for kropsvægt) kan plasmakoncentrationen variere op til 17 gange og formentlig mere ved samtidig behandling med potentielt interagerende lægemidler (3). Plasmakoncentrationen kan anvendes til at bekræfte at dosis er utilstrækkelig, men er ikke anvendelig til at bestemme en passende dosis (7). Dosis bør bestemmes ud fra kliniske fund dvs. abstinenssymptomer/stoftrang/bivirkninger og omfanget af fortsat opioidmisbrug (3).

 

Et nyligt studie fandt korrelation mellem metadondosis og plasmakoncentrationen hos patienter som fik lave til moderate doser (60-120 mg/dag) og høje doser (op til 290 mg/dag) (12). Variationen var dog stor for de 151 patienter. Ved 40-70 mg var plasmakoncentrationen 110-600 ng/ml, ved 80-150 mg: 170-1270 ng/ml; og ved 155-290 mg: 220-2350 ng/ml.

 

Referencer

  1. Metadon “DAK”. Summary of Product Characteristics.The Danish Medicines Agency (Cited 10-08-19) http:// www.produktresume.dk
  2. Methadone Hydrochloride. In: Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Cited 10-08-19).
  3. Leavitt SB, Shinderman M, Maxwell S, Eap CB, Paris P. When "enough" is not enough: new perspectives on optimal methadone maintenance dose. Mt Sinai J Med. 2000 Oct-Nov;67(5-6):404-11.
  4. Metadon. Medicin.dk (Cited 10-08-19) http://www.medicin.dk/
  5. Vejledning om ordination af afhængighedsskabende lægemidler og om substitutionsbehandling af personer med opioidafhængighed. 2007. Sundhedsstyrelsen
  6. Faggiano F, Vigna-Taglianti F, Versino E, Lemma P. Methadone maintenance at different dosages for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD002208
  7. Maxwell S, Shinderman M. Optimizing response to methadone maintenance treatment: use of higher-dose methadone. J Psychoactive Drugs. 1999 Apr-Jun;31(2):95-102
  8. Maxwell S, Shinderman MS. Optimizing long-term response to methadone maintenance treatment: a 152-week follow-up using higher-dose methadone. J Addict Dis. 2002;21(3):1-12
  9. Guideline Summary NGC-4672. Medication-assisted treatment for opioid addiction in opioid treatment program: Clinical pharmacoterapy. National Guideline Clearinghouse (cited 10-08-19) http://www.guideline.com
  10. Methadone. Klasco RK (Ed): POISINDEX(R) System (electronic version). Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Cited 10-08-19)
  11. Latowsky M. Methadone death, dosage and torsade de pointes: risk-benefit policy implications. J Psychoactive Drugs. 2006 Dec;38(4):513-9
  12. Adelson M, Peles E, Bodner G, Kreek MJ. Correlation between high methadone doses and methadone serum levels in methadone maintenance treatment (MMT) patients. J Addict Dis. 2007;26(1):15-26.

 

Siden sidst opdateret: 11. februar 2011 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top