Kognitive bivirkninger ved statinbehandling?

Konklusion

Store kliniske forsøg viser, at statiner ikke har effekt på kognitive funktioner. Kasuistikker medgiver dog muligheden for, at der i nogle sjældne tilfælde er sammenhæng mellem statinbehandling og kognitiv forringelse samt hukommelsestab.

Forskningsresultater omkring serum kolesterols påvirkning af hukommelsen er inkonstistente.  

Spørgsmål

Er opmærksomhedsforstyrrelser og hukommelsestab kendte bivirkninger ved behandling med statin? Eller er det alternativt forbundet med lavt LDL-kolesterol?

Case beskrivelse

En 50-årig mand med velreguleret type 2 diabetes har i fem år været behandlet med simvastatin 40 mg dagligt. I løbet af behandlingen har hans totale kolesteroltal ligget mellem 5.0-6.0 mmol/l og LDL- tallet omkring 3.0 mmol/l. Det sidste halve år har han lidt af kortvarige opmærksomhedsforstyrrelser og hukommelsestab. LDL er samtidig faldet til 1.6 mmol/l og det totale kolesteroltal til 3.1 mmol/l. Patienten er også i behandling med metformin og glimepirid.

Baggrundsinformation

Simvastatin er en HMG-CoA reduktase hæmmer. CNS-bivirkninger fundet i kliniske forsøg vedrørende simvastatinbehandling er sjældne (> 1/10000 og <1/1000) og omfatter svimmelhed, hovedpine, paræstesi og perifer neuropati (1).

Hukommelsestab forbundet med atorvastatin-behandling er anført som en sjælden bivirkning (> 1/1000 og < 1/100) i produktresumeet (2), men denne bivirkning nævnes ikke i produktresumeerne for simvastatin og pravastatin (1,3).

I Lægemiddelstyrelsens bivirkningsdatabase findes to rapporter om opmærksomhedsforstyrrelser (atorvastatin) i relation til statin-behandling og en rapport omhandlende hukommelsestab (simvastatin) (4).  

I en oversigtsartikel om medicinrelaterede bivirkninger foretaget af FDA blev der i 60 rapporter fundet en sammenhæng mellem behandling med et statin (atorvastatin (23), simvastatin (36) og pravastatin (1)) og kortvarigt hukommelsestab (5). I ca. halvdelen af tilfældene forekom de kognitive bivirkninger indenfor de første to måneder af statin-behandlingen. Fjorten af 25 patienter (56%) oplevede en forbedring af symptomerne efter ophørt behandling. Fire patienter oplevede, at hukommelsestabet vendte tilbage ved reeksponering. Patienterne var i aldersgruppen 30-84 år (gennemsnitligt 62 år). Den gennemsnitlige dgl. dosis var 25 mg for atorvastatin og 18 mg for simvastatin (dosis for pravastatin var ikke specificeret). De 60 rapporter inkluderet i studiet blev anset for at være repræsentative. Undersøgelserne tillader ikke en endelig konklusion på grund af risikoen for bias (høj forekomst af hukommelsestab i populationen) samt fravær af data for hukommelsestests og lipidindhold i blodet.

To store randomiserede forsøg (Heart Protective Study and PROSPER) fandt ingen signifikante forskelle i funktionshæmning og kognitiv status mellem statin- og placebogruppen (6,7). Et klinisk cross-over studie evaluerede effekten af henholdsvis simvastatin og pravastatin med hensyn til kognitiv funktion (8). Der var ingen statistisk forskel i forhold til placebogruppen efter fire ugers behandling. I et placebokontrolleret studie med 194 patienter oplevede patienter behandlet med lovastatin en signifikant dårligere kognitiv forbedring sammenlignet med placebo ved en 6 måneders follow-up (9).

En amerikansk kasuistik beskriver en 51 årig mand, som udviklede progressivt hukommelsestab efter 12 måneders behandling med simvastatin (10). Et skift fra simvastatin til pravastatin betød, at hukommelsestabet forsvandt indenfor en måned. Det blev foreslået, at simvastatins høje lipofilicitet i forhold til pravastatin medfører en større tendens til at krydse blod-hjerne barrieren og påvirke CNS-funktionen.

To andre kasuistikker indikerer en tidsmæssig sammenhæng mellem brug af atorvastatin eller simvastatin og hukommelsestab samt kognitiv forringelse. Symptomerne forsvandt efter ophørt statin-behandling men kom igen ved reeksponering (11).

Der er modstridende resultater om forholdet mellem serum totalkolesterol (TC) og risikoen for vaskulær demens eller mild kognitiv svækkelse hos ældre. Nogle studier viser, at høj TC medfører øget risiko, mens andre ikke viser dette (12). I en ny undersøgelse med knap 1800 amerikanere på 60 år+ blev en U-formet sammenhæng mellem TC og svækket hukommelse fundet blandt hvide, dvs. både lav og høj konc. af TC medførte forringet hukommelse. Yderligere fandt man, at en høj konc. af HDL-C frem for lav TC kunne influere positivt på hukommelsen hos ældre. 

Sammenhængen mellem kolesterol og hukommelse kan muligvis være forskellig hos ældre, yngre og midaldrende voksne. Et studie med 326 midaldrende kvinder (52-62 år) fik i en periode på otte år årligt målt serumlipider og vurderet deres hukommelse (13). Det blev fundet, at en højere serumkoncentration af LDL-C og et midlertidigt fald i TC og LDL-C var forbundet med en bedre hukommelse. Der blev ingen sammenhæng fundet mellem HDL-C og hukommelse.

Vi vil anbefale at indrapportere kasuistikker om kognitive bivirkninger af statiner til Lægemiddelstyrelsen.

Konklusion

Store kliniske forsøg viser, at statiner ikke har effekt på kognitive funktioner. Kasuistikker medgiver dog muligheden for, at der i nogle sjældne tilfælde er sammenhæng mellem statinbehandling og kognitiv forringelse samt hukommelsestab.

Forskningsresultater omkring serum kolesterols påvirkning af hukommelsen er inkonstistente.

Referencer

1. Simvastatin "1A Farma". Summary of Product Characteristics. The Danish Medicines Agency (Cited 05-11-24) http://www.dkma.dk.
2. Atorvastatin "Orifarm". Summary of Product Characteristics. The Danish Medicines Agency (Cited 05-11-24) http://www.dkma.dk.
3. Pravachol. Summary of Product Characteristics. The Danish Medicines Agency (Cited 05-11-24) http://www.dkma.dk.
4. Written communication from J.Y.A Ortiz. Consumer Safety Division, Pharmacovigilance. The Danish Medicine Agency (2005-10-06).
5. Wagstaff LR, Mitton MW, Arvik BM, Doraiswamy PM. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy. 2003;23(7):871-80. Review.
6. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):7-22. Summary for patients in: Curr Cardiol Rep. 2002 Nov;4(6):486-7. PMID: 12114036 [PubMed - indexed for MEDLINE].
7. Shepherd J et al. PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002 Nov 23;360(9346):1623-30. PMID: 12457784 [PubMed - indexed for MEDLINE].
8. Cutler N, Sramek J, Veroff A, Block G, Stauffer L, Lines C.  Effects of treatment with simvastatin and pravastatin on cognitive function in patients with hypercholesterolaemia. Br J Clin Pharmacol. 1995 Mar;39(3):333-6. PMID: 7619678 [PubMed - indexed for MEDLINE].
9. 9. Muldoon MF, Barger SD, Ryan CM, Flory JD, Lehoczky JP, Matthews KA, Manuck SB. Effects of lovastatin on cognitive function and psychological well-being. Am J Med. 2000 May;108(7):538-46. PMID: 10806282 [PubMed - indexed for MEDLINE].
10. Orsi A, Sherman O, Woldeselassie Z. Simvastatin-associated memory loss. Pharmacotherapy. 2001;21(6):767-9.
11. Simvastatin. Drug evaluation monographs. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires 05/12).
12. Zhang J, McKeown RE, Hajjar I. Serum cholesterol levels are associated with impaired recall memory among older people. Age Ageing. 2005;34(2):178-82. No abstract available.
13. Henderson VW, Guthrie JR, Dennerstein L. Serum lipids and memory in a population based cohort of middle age women. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(11):1530-35.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 7. februar 2006.