Du er her: IRF Lægemiddelspørgsmål AK-behandling: Interaktion mellem kumariner og NSAID

Print

AK-behandling: Interaktion mellem kumariner og NSAID


Bemærk at indholdet på denne side er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Publiceret i samarbejde med Center for Klinisk Farmakologi i Odense.

 

Konklusion

NSAID øger risikoen for blødning hos patienter i behandling med kumariner, som følge af trombocythæmning. Desuden påvirker nogle NSAID INR som følge af ændring i kumarinernes metabolisme. Såfremt behandling med et NSAID vælges, bør ibuprofen foretrækkes, da det har en kort halveringstid og kun kortvarigt påvirker trombocytfunktionen. Ibuprofen påvirker derfor normalt ikke INR-status. Som alternativ kan morfin eller tramadol  overvejes, ligesom paracetamol ikke påvirker thrombocytfunktionen. I høje doser kan paracetamol dog øge INR.

 

INR bør monitoreres jævnligt, og patienten bør observeres for blødning, især gastrointestinalt.

 

Tillæg af protonpumpehæmmere kan overvejes, hvis patienten har andre risikofaktorer for gastrointestinal blødning.

 

Sygehistorie 1

En 77-årig mand behandles med fenprokumon (Marcoumar) pga. en kunstig hjerteklap. Hans INR værdi er 3,2. Han har hoftearthrose og behandling med paracetamol og kodein er ikke tilstrækkeligt til at holde ham smertefri. Hans læge planlægger at påbegynde ibuprofen-behandling. Han er bevidst om risikoen for interaktion, og forud for behandlingsstart vil han pausere med fenprokumon i nogle dage for at sænke INR. Lægen har ikke kunnet finde oplysninger om interaktioner i den tilgængelige litteratur, og han spørger derfor, om der er nye data om emnet.

 

Sygehistorie 2

En 82-årig mand, der lider af iskæmisk hjertesygdom og atrieflimren, er for nylig sat i warfarin (Marevan) behandling. Pga. et akut tilfælde af arthritis urica behandles han nu tillige med ibuprofen. Lægen spørger, om man kan forvente en interaktion mellem warfarin og ibuprofen.

 

Baggrund

Antikoagulationsbehandling med K-vitamin-antagonister (AK-behandling) anvendes hyppigst på indikationerne dyb tromboflebit, lungeemboli, kronisk atrieflimren og efter indsættelse af artificiel hjerteklap, men også ved murale tromber og aneurysmer. Incidensen af behandlingen har de seneste år været stigende, og i Danmark er efterhånden ca. 50.000 patienter i behandling med K-vitamin-antagonister, og langt de fleste følges med regelmæssige INR kontroller i almen praksis. Prævalensen af AK-behandling stiger med alderen ligesom prævalensen af komorbiditet, der indebærer muskuloskeletale smerter, hvorfor mange patienter i AK-behandling samtidig vil være i behandling med non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (1,2). 

 

Evidens

De fleste studier vedr. interaktion mellem antikoagulantia og NSAID omhandler warfarin. Da phenprocoumon og warfarin er strukturelt beslægtede kan en påvist interaktion dog også forventes at forekomme med fenprokumon.

 

Alle NSAID bør anvendes med forsigtighed - om overhovedet - hos patienter i AK-behandling. NSAID øger blødningsrisikoen hos patienter, der tager kumarin antikoagulantia, først og fremmest som et resultat af hæmning af trombocytaggregationen. Denne farmakodynamiske interaktion følges imidlertid ikke af en ændring i International Normalized Ratio (INR) (3,4). Studier har vist, at den relative risiko for gastrointestinal blødning øges med en faktor 3-7 når NSAID behandling tillægges AK-behandling (4,5,6). Da effekten på trombocytterne er reversibel, synes NSAID med kortere halveringstid at udgøre en mindre risiko (5).

 

Nogle studier har dog tillige fundet, at visse NSAID påvirker INR status hos coumarinbehandlede patienter. Størst evidens er der for lornoxicam (Xefo) og fenylbutazon (Fenylbutazon), og anvendelsen af fenylbutazon sammen med warfarin har ført til alvorlig blødning og bør undgås (7). For de følgende NSAIDs er der kun få studier eller isolerede rapporter, der antyder, at de kan øge effekten af warfarins eller andre orale antikoagulantia: flurbiprofen (Flurofen), indometacin (Confortid), ketoprofen (Ketoprofen), piroxicam (Piroxicam), og tiaprofensyre (Surgamyl) (3).

 

For ibuprofen specifikt, fandt seks studier med alt i alt 199 personer at effekten af phenprocoumon (n=43), warfarin (n=116) og dikumarol derivater (n=40) (ikke markedsført i Danmark) ikke blev ændret af ibuprofen 600 mg til 2,4 g om dagen i 7-14 dage (8). Derimod viste et studie med 20 patienter, som tog warfarin, at ibuprofen 600 mg tre gange daglig forlængede blødningstiden (i fire tilfælde over øvre grænse for normalværdien), og der blev observeret mikroskopisk hæmaturi og subcutane hæmatomer (8). Disse patienter fik dog samtidigt 4-8 andre lægemidler, herunder storoider. Et case-control studie fandt, at ibuprofen, diklofenac og naproxen øgede den relative risiko for overantikoagulation (INR>6,0) med en faktor to under behandling med kumariner (fenprokumon og acenokumarol) (9). Antallet af cases var dog lille i dette studie og tillader ikke definitive konklusioner.

 

Paracetamol påvirker ikke thrombocytfunktionen. Imidlertid kan paracetamol i doser over 4 g daglig øge INR. Uanset behandlingsvalg synes intensiveret INR monitorering relevant (7) .

 

Opsummeret udgør alle NSAID en risiko for farmakodynamisk interaktion med kumariner og nogle NSAID en risiko for farmakokinetisk interaktion. For ibuprofen synes risikoen for en farmakokinetisk interaktion at være lille.

 

Som alternativ kan morfin eller tramadol overvejes. Der er ingen kendte interaktioner mellem morfin og kumariner. En klinisk undersøgelse har vist, at der ikke optræder interaktioner mellem tramadol og kumariner, men enkelte rapporter antyder, at en INR-stigning kan forekomme hos nogle patienter (7).

 

I begge tilfælde (NSAID, tramadol) bør INR derfor monitoreres tæt under den første måneds behandling.

 

Referencer:

  1. Nielsen JD, Rasmussen HMS, Husted SE. Den antitrombotisk behandlede patient. Ugeskr Læger 2006;168(49):4296-99
  2. www.medstat.dk/MedStatDataViewer.php
  3. Phenprocoumon. In: MARTINDALE - The Complete Drug Reference Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires 06/12).
  4. LIWEB database. The Drug Information Center, Odense. Denmark. Case no 1693 (2005)
  5. Penning-van Beest F, Erkens J, Petersen KU, Koelz HR, Herings R.
    Main comedications associated with major bleeding during anticoagulant therapy with coumarins.Eur J Clin Pharmacol. 2005 Jul;61(5-6):439-44.
  6. Johnsen SP, Sorensen HT, Mellemkjoer L, Blot WJ, Nielsen GL, McLaughlin JK, Olsen JH. Hospitalisation for upper gastrointestinal bleeding associated with use of oral anticoagulants. Thromb Haemost. 2001 Aug;86(2):563-8.
  7. Interaktionsdatabasen, Laegemiddelstyrelsen. (Cited 07-06-20) http://www.interaktionsdatabasen.dk.
  8. Schulman S, Henriksson K. Interaction of ibuprofen and warfarin on primary haemostasis. Br J Rheumatol. 1989 Feb;28(1):46-9.
  9. Visser LE, van Schaik RH, van Vliet M, Trienekens PH, De Smet PA, Vulto AG,Hofman A, van Duijn CM, Stricker BH. Allelic variants of cytochrome P450 2C9 modify the interaction between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and coumarin anticoagulants. Clin Pharmacol Ther. 2005 Jun;77(6):479-85.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 28. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top