	Præparatanmeldelser
	Studieanmeldelser
	Præparatændringer før patentudløb

Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Ticagrelor bedre end clopidogrel ved akut koronart syndrom

Ticagrelor versus clopidogrel ved akut koronart syndrom

PLATO

Kort om studiet

Undersøgelsen er en industrisponsoreret, multinational fase 3-undersøgelse af 18.624 personer med akut koronart syndrom.

Alle patienter blev behandlet med acetylsalicylsyre (ASA) 75-100 mg dgl. Patienterne blev randomiseret til behandling med ticagrelor 90 mg x 2 dgl eller clopidogrel 75 mg dgl.

Det sammensatte primære endepunkt, kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller apopleksi forekom efter 1 år hos 9,8 % i ticagrelor-gruppen mod 11,7 % i clopidogrel-gruppen. Hazard ratio (Hz) 0,84 med 95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,77 til 0,92, P<0,001.

Der var ikke forskel i hyppigheden af apopleksi.

Der var ikke signifikant forskel i hyppigheden af blødning i de 2 grupper. Bivirkninger, som førte til ophør i undersøgelsen, forekom hyppigst i ticagrelor-gruppen (7,4 % versus 6,0 %, P<0,001).

Det mener IRF

Undersøgelsen tyder på, akut koronart syndrom kan behandles mere effektivt med ticagrelor end med clopidogrel med reduceret forekomst af samlet død, myokardieinfarkt og stent-trombose.
Antallet af blødninger var ikke signifikant forskelligt i de 2 grupper, men bivirkninger, som førte til ophør i undersøgelsen forekom hyppigst på ticagrelor.

Baggrund

Ifølge guidelines fra Dansk Cardiologisk Selskab og internationale guidelines skal personer med akut koronart syndrom have trombocythæmmende behandling med kombinationen ASA og clopidogrel.

Ticagrelor er en reversibel hæmmer af adenosin difosfat (ADP) receptor P2Y12. Præparater, som hæmmer ADP-medieret trombocytaktivering og –aggreation, er et alternativ til clopidogrel.

Metode

Personer med akut koronart syndrom (ustabil angina, non-ST-elevationsmyokardieinfarkt (NSTEMI), ST- elevationsmyokardieinfarkt (STEMI) og personer, som havde fået foretaget perkutan koronar intervention (PCI) eller koronar bypassoperation (CABG)) indgik i undersøgelsen.

Eksklusionskriterier var:

Kontraindikation mod clopidogrel.
Fibrinolytisk terapi indenfor 24 timer før randomisering.
Behov for antikoagulationsbehandling.
Øget risiko for bradykardi.
Samtidig behandling med stærke cytokrom P-450 3A4 inhibitorer eller inducere.

Alle patienter blev behandlet med ASA 75-100 mg dgl.

Patienterne blev randomiseret til behandling med:

Startdosis ticagrelor 180 mg og herefter 90 mg 2 x dgl.

eller

Startdosis clopidogrel 300 mg og herefter 75 mg dgl.

Patienterne blev fulgt efter 1, 3, 6, 9 og 12 måneder.

Det primære sammensatte endepunkt var kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller apopleksi.

Desuden blev stent-trombose registreret.

Blandt de registrerede sikkerhedsendepunkter var større blødning, livstruende el. letal blødning, intrakraniel blødning og udvikling af dyspnø.

Resultater

18.624 personer fra 862 centre i 43 lande indgik i undersøgelsen.

Præmatur afbrydelse af undersøgelsen forekom hos 23,4 % af deltagerne i ticagrelor-gruppen mod 21,5 % i clopidogrel-gruppen.

Den samlede komlplians af studiemedicin var 82,8 %.

Tabel 1. Primært endepunkt, Hz med 95 % CI*.

	Ticagrelor	Clopidogrel	Hz (95 % CI)	P værdi
Prim. endepunkt	864/9.333 ( 9,8 %)	1.014/9.291 (11,7 %)	0,84 (0,77 til 0,92)	<0,001

Tabel 2. Vigtigste sekundære endepunkter*.

	Ticagrelor	Clopidogrel	Hz (95 % CI)	P værdi
Samlet død	399/9.333 (4,5 %)	506/9.291 (5,9 %)	0,78 (0,69 til 0,89)	<0,001
myokardieinfarkt	504/9.333 ( 5,8 %)	593/9.291 ( 6,9 %)	0,84 (0,75 til 0,95)	0,005
Apopleksi	125/9.333 ( 1,5 %)	106/9.291 ( 1,3 %)	1,17 (0,91 til 1,52)	0,22
Stent-trombose	71/5.640 ( 1,3 %)	106/5.649 ( 1,9 %)	0,67 (0,50 til 0,91)	0,009

* procenterne er Kaplan-Meier estimater efter 12 måneder. patienter kunne have mere end en type endepunkt.

Bivirkninger

Ophør i undersøgelsen pga. bivirkninger forekom hyppigere på ticagrelor (7,4 %) end på clopidogrel (6,0 %), P<0,001. De hyppigste bivirkninger var blødninger, dyspnø og udvikling af blå mærker.

Blandt registrerede sikkerhedsendepunkter var større blødning, livstruende el. letal blødning, intrakraniel blødning og dyspnø.

Tabel 3. Sikkerhedsendepunkter

	Ticagrelor	Clopidogrel	Hz (95 % CI)	P værdi
Større blødning	11,6 %	11,2 %	1,04 (0,95 til 1,13)	0,43
Livstruende/letal blødning	5,8 %	5,8 %	1,03 (0,90 til 1,16)	0,70
Intrakraniel blødning	0,3 %	0,02 %	1,87 (0,98 til 3,58)	0,06
Dyspnø	13,8 %	7,8 %	1,84 (1,68 til 2,02)	<0,001
Ophør i us. pga. dyspnø	0,9 %	0,1 %	6,12 (3,41 til 11,01)	<0,001

Der var ikke signifikant forskel i antal blødninger mellem de 2 grupper.

Ticagrelor gav hyppigere anledning til dyspnø, som også hyppigere gav anledning til ophør i undersøgelsen.

Diskussion

Det primære endepunkt blev på ticagrelor nedsat med 1,9 % sammenlignet med clopidogrel. Det svarer til number needed to treat, NNT, på 53 i løbet af 1 år.

Ticagrelor koster (januar 2011) for 1 års behandling med 2 x 90 mg dgl 8.260 kr. Til sammenligning koster 1 år med clopidogrel 75 mg dgl 467 kr. Det betyder, at det vil koste 413.029 kr. på 1 år at udskyde 1 kardiovaskulært dødsfald eller 1 myokardieinfarkt ved behandling med ticagrelor i stedet for clopidogrel.

For samlet død var NNT for 1 år 48, myokardieinfarkt 91, og for stent-trombose 167. Hyppigheden af apopleksi blev ikke påvirket signifikant.

Til gengæld vil der være flere bivirkninger med ticagrelor, som fører til ophør med behandling, fx dyspnø, om end der ikke vil være signifikant flere blødninger.

Der er ikke foretaget sammenligninger mellem ticagrelor og andre ADP receptorhæmmere fx prasugrel (Efient).

Institut for Rationel Farmakoterapi, 7. januar 2011.

Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk.

Referencer

Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.

Dansk Cardiologisk Selskab har følgende kommentar til studieanmeldelsen:

Plato-studiet er et velgennemført studie med 18.624 inkluderede patienter, som dokumenterer, at den nye ADP-receptorhæmmer, ticagrelor, reducerer cardiovaskulær og total dødelighed signifikant ved akut koronarsyndrom (AKS) i forhold til clopidogrel (hazard ratio for total dødelighed 0,84, p < 0,001) uden at medføre væsentlig øget blødningstilbøjelighed. Det er derfor DCS holdning, at ticagrelor bør have en fremtrædende plads i den fremtidige behandling af såvel ST- som non-ST-elevations-AKS.