Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Virker Tamiflu (oseltamivir) ved influenza?

Print

Virker Tamiflu (oseltamivir) ved influenza?


Bemærk, at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om meta-analyserne

Effekten af Tamiflu er omdiskuteret og fortsat genstand for udførlige metaanalyser. Alene i 2012 er publiceret følgende 4 meta-analyser. Heraf 3 baseret på randomiserede, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede undersøgelser (RCT) og 1 baseret på observationsstudier.

 

En metaanalyse (1) af 11 (3 publicerede og 8 ikke-publicerede) RCT hos voksne med influenzalignende sygdom fandt, at tid til begyndende symptomlindring blev reduceret med 20,7 timer (95 % confidens interval (CI) 13,3 til 28,0 timer). Der var ingen effekt på hyppigheden af hospitalsindlæggelser, pneumoni eller det kombinerede endepunkt pneumoni, otitis media eller sinuitis.


Et større og nyligt revideret Cochrane-review (2)af 15 RCT indhentet fra forsøgsregistre, registreringsmyndigheder, NICE og medicinproducent (Roche), fandt at tid til begyndende symptomlindring hos børn og voksne med influenzalignende sygdom blev reduceret med 21 timer (CI 12,9 til 29,5 timer). Der var ingen effekt på hyppigheden af hospitalsindlæggelser. Data tillod ingen konklusioner om en mulig effekt på komplikationer og smitteoverførsel.


Et andet opdateret Cochrane-review (3) (studie 3), som kun omhandlede publicerede RCT om ikke-hospitaliserede børn < 12 år fandt at tid til begyndende symptomlindring hos inkluderede børn, der efterfølgende fik serologisk verificeret influenza (3 RCT) blev reduceret med 36 timer. Børn med samtidig astma opnåede ingen symptomlindring. Hos børn i alderen 1 til 5 år var der nedsat hyppighed af otitis media i efterforløbet (risk difference (RD) -0,14, CI -0,24 til -0,04.).


Ved profylaktisk brug af oseltamivir fandt 1 RCT en absolut reduktion på 8 % (NNT = 13) i forekomsten af influenza blandt eksponerede børn i samme husstand som den først syge (RD -0,08, CI -0,12 til -0,05), men studiet var ikke blindet.


Endelig antyder en WHO-sponsoreret metaanalyse af observationsstudier (4) (studie 4), at anvendelse af Tamiflu vil nedsætte risiko for død blandt hospitaliserede (”højrisiko population”) (odds ratio (OR) 0,23, CI 0,13 til 0,43, NNT = 6), hospitalsindlæggelse (OR 0,75, CI 0,66 til 0,89, NNT = 333) og varighed af influenzasymptomer (33 timer, CI 21 til 45 timer). Forfatterne bedømte styrken af evidensen for disse effektestimater (5) som henholdsvis svag, svag og meget svag.

Det mener IRF

  • Studierne viser at Tamiflu indtaget senest 2døgn efter symptomdebut forkorter tid til begyndende symptomlindring ved influenza med ca. 1 døgn.
  • Evidensen for en klinisk relevant effekt på komplikationer, hospitalsindlæggelser og død samt smitteoverførsel er fortsat svag, og for risikopatienter direkte ikke eksisterende.
  • Metaanalyser af RCT må tillægges større vægt end metaanalyser af observationsstudier.

Baggrund

Forebyggelse og håndtering af udbrud af influenza har en høj prioritet hos nationale og internationale myndigheder.


I Danmark anbefaler Sundhedsstyrelsen (6), at man bliver vaccineret mod almindelig sæson influenza, hvis man:

  • Er 65 år eller derover på vaccinationstidspunktet
  • Har en kronisk sygdom som fx diabetes, KOL eller astma
  • Er svært overvægtig med BMI over 40
  • Er gravid og mere end 12 uger henne

Neuraminidasehæmmere (NH) som Tamiflu (oseltamivir) og Relenza (zanamivir) reducerer symptomerne ved influenza i nogen grad og det antages ud fra publicerede studier, at NH kan nedsætte risikoen for influenzakomplikationer og smitteoverførsel, hvis behandling startes inden for 48 timer efter symptomdebut. I forbindelse med influenza A(H1N1) pandemien i 2009 opbyggede flere lande store lagre af Tamiflu.


Til trods herfor er evidensgrundlaget for denne gruppe lægemidler fortsat omdiskuteret. British Medical Journal (BMJ) og Cochrane-samarbejdet har ved flere lejligheder sat fokus på de oplagte muligheder for bias i vurderingen af specielt Tamiflu, idet resultaterne fra 60 % af de kliniske studier (fase 3) aldrig er blevet offentliggjort, og at lægemiddelproducenten (Roche) angiveligt har valgt at tilbageholde vigtige rådata fra ikke-publicerede studier fra granskning og kvalitetsvurdering i det videnskabelige miljø (2,3). Alle kliniske studier var sponsoreret af lægemiddelproducenten.


Siden januar 2012 er der publiceret 4 metaanalyser om effekten af Tamiflu. Et aktuelt studie fra USA (1) (studie 1), 2 studier fra Cochrane-samarbejdet fra henholdsvis Italien (2) (studie 2) og England (3) (studie 3) og et WHO sponsoreret studie, der ikke omhandlede RCT men observationsstudier (4) (studie 4).

Metoder og resultater

Studie 1


Metaanalyse baseret på 3 publicerede og 8 ikke-publicerede RCT hos voksne med influenzalignende sygdom (1). De inkluderede RCT blev fundet ved søgning i MEDLINE og forsøgsregistre der vedligeholdes af medicinproducenten. Data blev analyseret efter intention-to-treat princippet.


Tid til begyndende symptomlindring blev reduceret med 20,7 timer (CI 13,3 til 28,0 timer). I 2 store upublicerede studier med ældre og patienter med kronisk sygdom fandtes ingen reduktion i symptomvarighed. Der var ingen effekt på hyppigheden af hospitalsindlæggelser (Tamiflu 33 ud af 2.633 patienter (1,3 %), placebo 20 ud af 1.694 patienter (1,2 %)), pneumoni eller det kombinerede endepunkt pneumoni, otitis media eller sinuitis.


Blandt patienter med serologisk verificeret influenza var der marginalt nedsat risiko for pneumoni (RD -0,9 %, CI -0,1 % til -1,7 %).

 

Studie 2


Revideret Cochrane-review (2) som ikke var baseret på publicerede RCT, men på oplysninger fra 15 RCT indhentet fra forsøgsregistre, registreringsmyndigheder, NICE og medicinproducent (Roche). I 3 af studierne blev Tamiflu anvendt profylaktisk hos personer udsat for influenzasmitte. Studierne omfattede immunkompetente børn og voksne med klinisk influenza. Der var også data om ældre og patienter med kronisk sygdom.


Resultaterne er resumeret i Tabel 1. Data blev analyseret efter intention-to-treat princippet (ITT). Tid til begyndende symptomlindring i placebogruppen var 160 timer (spændvidde 125 til 192 timer). Under behandling med tamiflu blev den reduceret med 21 timer (CI 12,9 til 29,5 timer).


Der var ingen effekt på hyppigheden af hospitalsindlæggelser. På grund af svagheder i studiernes udformning og manglende adgang til rådata kunne der ikke drages pålidelige konklusioner om en mulig effekt på komplikationer og smitteoverførsel.


Tabel 1. Effekt af Tamiflu vs placebo i studie 2 (2)

 

 Effektmål

 

Antal RCT

Antal patienter

Hyppigheder

Gennemsnitlig forskel (CI)

Tid til begyndende symptomlindring

5

3.713

 

-21,3 timer

(-29,5 til -12,9 timer)

 

 

 

 

OR (CI)

Hospitalisering

8

4.696

1,2 % vs 1,5 %

0,95 (0,57 til 1,61)

Kvalme

9

5.651

8,5 % vs 5,5 %

1,62 (1,17 til 2,26)

Opkast

9

5.651

7,9 % vs 3,6 %

2,32 (1,62 til 3,31)

Diarre

9

5.651

5,2 % vs 7,0 %

0,72 (0,53 til 0,97)

4-fold titerstigning for antistof mod influenza virus

8

4.696

 

0,79 (0,70 til 0,90)

 

Forfatterne fandt, at forsøgsprogrammet i forbindelse med Tamiflus godkendelse hos registreringsmyndighederne rummede stor risiko for publikations- og rapporteringsbias.

 

Studie 3


Opdateret Cochrane-review som omhandlede publicerede RCT om børn < 12 år. De inkluderede RCT blev fundet ved søgning i CENTRAL, MEDLINE og EMBASE. På grund af mangelfulde data kunne analyse efter intention-to-treat princippet ikke gennemføres.


Tid til begyndende symptomlindring hos ikke hospitaliserede børn med serologisk verificeret influenza (3 RCT, 1722 børn) blev reduceret med 36 timer. Børn med samtidig astma opnåede ingen symptomlindring. Hos børn i alderen 1 til 5 år var der nedsat hyppighed af otitis media i efterforløbet (RD -0,14, CI -0,24 til -0,04.). Anvendt profylaktisk (1 RCT) fandtes en 8 % absolut reduktion i forekomsten af influenza blandt eksponerede børn (N = 266) i samme husstand som den først syge (RD -0,08, CI -0,12 til -0,05), men studiet var ikke blindet.


Forfatterne konkluderede, at den kliniske effekt af Tamiflu (og andre NH) hos børn med øget risiko for komplikationer til influenza fortsat er usikker. Større og bedre studier, som med tilstrækkelig statistisk styrke kan afklare om NH kan forebygge alvorlige komplikationer til influenza hos specielt ”risikobørn”(fx lungebetændelse eller indlæggelse) blev efterlyst.

 

Studie 4


WHO sponsoreret metaanalyse af observationsstudier (4). Ved systematisk søgning i diverse databaser (MEDLINE, EMBASE osv.) og kontakt til medicinproducenten fandtes 51 observationsstudier hvor patienter behandlet med Tamiflu blev sammenlignet med ubehandlede. Kun 8 af de 51 studier beskrev en acceptabel kontrol for confoundere. Resultaterne er resumeret i Tabel 2.


Blandt hospitaliserede patienter (3 studier) var der nedsat risiko for død blandt patienter behandlet med Tamiflu (odds ratio (OR) 0,23, CI 0,13 til 0,43)). Hvis 6 studier med mindre god confounderkontrol blev inkluderet i analysen, var forskellen ikke statistisk signifikant. Et studie med 75.000 patienter fra almen praksis viste ingen signifikant forskel i dødelighed.


Tabel 2. Effekt af Tamiflu vs ingen behandling i studie 4

 

 Effektmål

Antal studier

Antal patienter

Hyppigheder

OR (CI)

Styrken af evidensen (5)

Død hospitaliserede

3

681

7,1 % vs 24,4 %

0,23

(0,13 til 0,43

Svag

Død hospitaliserede*

9

1.557

18,4 % vs 19,1 %

0,51

(0,23 til 1,14)

Meget svag

Hospitalisering

4

150.710

0,9 % vs 1,2 %

0,75

(0,66 til 0,89)

Svag

Pneumoni

3

150.466

1,3 % vs 2,1 %

0,83

(0,59 til 1,16)

Meget svag

Kardiovaskulære hændelser

2

100.830

6,1 % vs 13,4 %

0,58

(0,31 til 1,10)

Svag

Otitis media

2

78.047

0,7 % vs 1,4 %

0,75

(0,64 til 0,87)

Svag

* 6 af de 9 studier havde mangelfulde oplysninger om kontrol for confoundere

 

Baseret på data fra 4 studier var der mindre risiko for hospitalsindlæggelse efter behandling med Tamiflu (OR 0,75, CI 0,66 til 0,89). Ud fra 6 studier blev varigheden af influenzasymptomer reduceret med 33 timer (CI 21 til 45 timer).


Komplikationer i form af pneumoni, kadiovaskulære hændelser og otitis media blev registreret i henholdsvis 3,2 og 2 studier. For otitis media fandtes en signifikant forskel til fordel for Tamiflu (OR 0,75, CI 0,64 til 0,87).

 

Forfatterne tager forbehold for deres fund. Dødeligheden blev vurderet blandt højrisikopatienter og generaliserbarheden kan være begrænset. Desuden mener de at evidensen for resultaterne er svag eller meget svag (5) som følge af talrige muligheder for confounding og/eller selektions-, rapporterings- og publikationsbias.

Diskussion

Influenza er en veldefineret sygdom forårsaget af influenzavirus type A eller B. Klinisk kan tilstanden ikke adskilles fra influenzalignende sygdom, der er væsentlig hyppigere, medmindre situationen er en reel influenza epidemi (7). Diagnosen kan bekræftes ved genteknologiske analyser (nucleic acid test (NAT)) på aspirat eller podninger fra øvre luftveje, men det er sjældent indiceret hos ikke-hospitaliserede patienter(8).


NAT-analyser for influenza var ikke tilgængelige i forbindelse med de kliniske studier af Tamiflu, i stedet blev patienterne udvalgt på baggrund af karakteristiske symptomer på influenza i perioder med øget influenzaaktivitet. Den endelige diagnose blev verificeret post-hoc, dvs. efter randomisering til behandling med enten Tamiflu eller placebo, primært ved påvisning af en 4-fold titerstigning for antistof mod influenzavirus (serologisk influenza).


I alle de oprindelige kliniske studier blev de primære effektanalyser udført på patienter med serologisk verificeret influenza. Men nye analyser fra Cochrane-samarbejdet har vist, at Tamiflu påvirker produktionen af antistof mod influenzavirus, idet patienter i behandling med henholdsvis Tamiflu og placebo havde forskellige odds for at blive klassificeret som influenza smittede (Tabel 1)(2). Odds ratio i Tamiflus farvør var 0,79 (CI 0,70 til 0,90). Resultaterne af de oprindelige studier kan således være behæftet med selektionsbias til fordel for Tamiflu, specielt hvis titerstigning først og fremmest optræder hos de mest raske. Desuden blev blindingen af studierne brudt ved den nævnte post-hoc omgang med forsøgsdata.


Som en konsekvens heraf er effektanalyserne i metaanalyserne af RCT i studie 1 og 2 udført på alle inkluderede patienter efter intention-to-treat princippet.


Forvirret eller hvad?


"If you can't convince them, confuse them" (Harry S Truman 1884-1972). Citatet er dækkende for den situation ordinerende læger er bragt i. Substansen i studie 1 og i Cochrane-samarbejdets metaanalyser (studie 2 og 3) er, at der mangler overbevisende dokumentation for at Tamiflu er et lægemiddel med relevant klinisk effekt. Og det vides i øvrigt ikke, om den påviste beskedne symptomlindring kunne være klaret lige så godt med almene ”husråd” eller håndkøbsanalgetica.


Dokumentationen for en klinisk relevant effekt af Relenza (zanamivir) er lige så svag eller svagere (2)


Men der foreligger nu så mange post-hoc subgruppe analyser på data fra de kliniske studier, observationsstudier af vekslende kvalitet (4), ekspertudsagn og nationale eller internationale behandlingsrekommandationer, at Tamiflu alligevel anbefales til anvendelse i udvalgte situationer, hvor styrken af evidensen for effekt er endog meget svag til ikke eksisterende. Det gælder også i Danmark (8).


Tamiflus hyppigste bivirkninger er kvalme og opkastninger (Tabel 1). Udvikling af resistens ses hos 2,6 % (CI 0,7 % til 5,5 %) af de behandlede (9).


Et rimeligt ønske?


Effekten af statiner ved hjertekarsygdom er dokumenteret i 26 store randomiserede studier med deltagelse af i alt 170.000 patienter. Effektmålene var kardiovaskulære endepunkter som AMI, apopleksi, revaskulariseringsindgreb og død. Den mediane opfølgningstid var 5 år (10).

 

Til sammenligning var 3.713 til 5.651 patienter inkluderet i Cochrane-samarbejdets største metaanalyse af studier over effekten af Tamiflu ved influenza. Behandlingstiden var 5 dage (2).

 

Det burde være en overkommelig opgave for producentuafhængige organisationer som fx nationale eller internationale sundhedsmyndigheder, at iværksætte randomiserede, dobbelt-blind, placebo-kontrollerede undersøgelser (RCT), som med tilstrækkelig kvalitet og statistisk styrke kan afklare om Tamiflu har en reel terapeutisk værdi hos raske og højrisikopatienter.


Anmeldelsen har været forelagt Dansk Selskab for Infektionsmedicin, som ikke har responderet.

Referencer

  1. Ebell MH, Call M, Shinholser J. Effectiveness of oseltamivir in adults: a meta-analysis of published and unpublished clinical trials. Fam Pract. 2012 Sep 20. (Epub ahead of print)
  2. Jefferson T, Jones MA, Doshi P et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD008965.
  3. Wang K, Shun-Shin M, Gill P, Perera R, Harnden A. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children (published trials only). Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD002744
  4. Hsu J, Santesso N, Mustafa R et al. Antivirals for treatment of influenza: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med. 2012 Apr 3;156(7):512-24. Epub 2012 Feb 27.
  5. http://www.gradeworkinggroup.org/
  6. http://www.beskytdigmodinfluenza.dk/
  7. http://www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/effectivenessqa.htm
  8. http://www.sst.dk/~/media/Sundhed%20og%20forebyggelse/Smitsomme%20sygdomme/Influenza/Influenzapodning_antiviral_beh/Influenza_13dec2011.ashx
  9. Thorlund K, Awad T, Boivin G, Thabane L. Systematic review of influenza resistance to the neuraminidase inhibitors. BMC Infect Dis. 2011 May 19; 11: 134.
  10. Cholesterol treatment trialists’ (CTT) collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–81.

 

Kontakt: Bjørn Krølner bjk@dkma.dk


Institut for Rationel Farmakoterapi, 6. november 2012.


 

Siden sidst opdateret: 5. februar 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top