Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv VADT: Intensiv glukosekontrol i dysregulerede patienter med langvarig T2D

Print

VADT: Intensiv glukosekontrol i dysregulerede patienter med langvarig T2D


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • 1.791 patienter med dårligt reguleret type 2-diabetes blev randomiseret til intensiv glukosekontrol (”intensivgruppen”) eller standardbehandling ("standardgruppen") (1).
  • Efter behandling var HbA1c 6,9 % i intensivgruppen og 8,4 i standardgruppen. Patienterne blev fulgt i gennemsnitligt 5,6 år.
  • Der var ingen forskel mellem grupperne i kardiovaskulære hændelser, totalmortalitet eller mikrovaskulære komplikationer.
  • Vægten steg i gennemsnit 4 kg mere blandt patienterne i intensivgruppen, og de havde også større risiko for bivirkninger, især symptomatisk hypoglykæmi.  

Det mener IRF

  • Hos patienter med langvarig type 2-diabetes med høj HbA1c og en høj grad af allerede eksiterende makrovaskulære komplikationer, reduceres risikoen for kardiovaskulær sygdom ikke signifikant ved intensiv blodsukkersænkende behandling.
  • Intensiv blodsukkersænkende behandling medfører vægtøgning og risiko for symptomatisk hypoglykæmi.
  • Fokus for den farmakologiske behandling af type 2-diabetikere bør fortsat være statiner og antihypertensiva samt antihyperglykæmisk behandling, dog således at en differentieret antihyperglykæmisk behandlingsplan benyttes, med vægt på patientens alder, diabetesvarighed, tilstedeværelse af kardiovakulær sygdom samt hypoglykæmirisiko ved behandlingen.

Baggrund

Ved type 2-diabetes fokuserer såvel læger som patienter næsten intuitivt på blodsukkerniveauer og HbA1c. En række undersøgelser tyder på, at HbA1c-niveauet over tid er relateret til mikrovaskulære komplikationer, mens effekten på makrovaskulære komplikationer som myokardieinfarkt og apopleksi er mere usikker (2). Store studier tyder på, at blodtryksregulering og statinbehandling er vigtigere end blodsukker-sænkningen (2-7).

 

Intensiv glukosesænkende behandling er for nylig blevet sammenlignet med standardbehandling i 2 store studier, som IRF har anmeldt, ADVANCE (6) og ACCORD (7).

 

På trods af signifikant lavere HbA1c-værdier var der ikke færre kardiovaskulære hændelser i den intensivt behandlede gruppe. ACCORD blev endog afbrudt før tid pga. signifikant flere dødsfald i den intensivt behandlede gruppe (7).

 

Nu er der kommet et tredje studie, der belyser problematikken, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT).

 

Metode

1.791 militære veteraner, som havde utilstrækkelig effekt af maksimal dosis af et peroralt antidiabetikum eller insulin blev randomiseret til intensiv glukosekontrol ("intensivgruppen") eller standardbehandling ("standardgruppen"). Man stilede mod 1,5 % absolut reduktion i HbA1c i intensivgruppen sammenlignet med standardgruppen. Patienterne blev fulgt i gennemsnitligt 5,6 år.

 

Studiet var randomiseret, men ikke blindet. Alle endepunkter blev vurderet af en komité, som ikke havde kendskab, til hvilken behandlingsgruppe, patienten var randomiseret til.

 

Patienter med Body Mass Index (BMI) > 27 fik behandling med metformin og rosiglitazon, mens patienter med BMI < 27 fik behandling med glimepirid og rosiglitazon. Patienterne i intensivgruppen fik maksimal dosis af disse lægemidler fra start, mens patienterne i standardgruppen fik halvdelen af den maksimale dosis. Insulin blev lagt oveni, hvis HbA1c var over 6,0 i intensivgruppen eller over 9,0 i standardgruppen. Alle patienter i begge grupper fik acetylsalicylsyre og et statin, hvis der ikke forelå kontraindikationer.

 

Det primære endepunkt, "kardiovaskulære hændelser", var sammensat af:

  • myokardieinfarkt
  • apopleksi
  • kardiovaskulær død
  • nydiagnosticeret eller forværret hjertesvigt
  • kirurgisk intervention pga. hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom eller perifer karsygdom
  • inoperabel koronar hjertesygdom
  • iskæmisk gangræn.

De sekundære endepunkter var bl.a. ny eller forværret angina pectoris, ny transitorisk cerebral iskæmi, ny claudicatio intermittens, ny kritisk ekstremitetsiskæmi, død uanset årsag, mikrovaskulære komplikationer (retinopati, nefropati og neuropati). Bivirkninger som hypoglykæmi blev også registreret.

 

Præspecificerede subgrupper var de patienter, som i forvejen var i behandling med insulin, og de patienter, som i forvejen havde haft en kardiovaskulær hændelse.

 

Studiet blev finansieret af Veterans Affairs Cooperative Studies Programme, the American Diabetes Association og the National Eye Institute. Følgende lægemiddelselskaber ydede finansielt støtte og gav medicin: Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, Roche, Kos Pharmaceuticals og Amylin. Lægemiddelselskaberne havde ingen indflydelse på studiets design, indsamling og analyse af data eller udarbejdelse af manuskriptet. 6 af de 17 forfattere rapporterede finansielle interessekonflikter i forhold til lægemiddelselskaber.

 

Resultater

Beskrivelse af patientpopulationen:

  • Patienterne var i gennemsnit 60,4 år. Næsten alle var mænd. De havde i gennemsnit haft type 2-diabetes i 11,5 år.
  • Baseline-HbA1c var i gennemsnit 9,4 %, mens BMI i gennemsnit var 31,3. Blodtrykket var i gennemsnit 132/76. Kun 17 % af patienterne var rygere, mens næsten 60 % af dem var ophørt med at ryge. 52 % fik behandling med insulin ved undersøgelsens start.
  • 40 % af patienterne havde etableret kardiovaskulær sygdom. 62 % havde mikrovaskulære komplikationer.

 

Sammenligning af grupperne:

  • HbA1c var 6,9 % i intensivgruppen og 8,4 % i standardgruppen. Forskellen var manifest efter 3 måneders behandling og herefter konstant.
  • Der var ingen signifikant forskel i kardiovaskulære hændelser (det primære endepunkt) mellem intensiv- og standardgruppen (235 events ~ 25,5 % vs. 264 events ~33,5 %).
  • Der var ingen signifikant forskel i nogen af komponenterne i det primære endepunkt (se ovenfor).
  • Der var ingen forskel i død uanset årsag.
  • Der var ingen forskel i mikrovaskulære komplikationer. Flere patienter i standardgruppen havde øgning af albumin-udskillelsen i urinen. Til gengæld var der en tendens til flere tilfælde af autonom neuropati i intensivgruppen.
  • Der var heller ingen forskel i primære eller sekundære endepunkter i de præspecificerede subgrupper (patienter, der havde etableret hjerte- karsygdom eller var i behandling med insulin).
  • Vægten steg i gennemsnit 4 kg mere blandt patienterne i intensivgruppen.
  • Risikoen for bivirkninger, især symptomatisk hypoglykæmi, var signifikant højere i intensivgruppen.

Diskussion

Mere end 60 % af type 2-diabetikerne dør af hjerte- karsygdom. I ACCORD var der efter 3,5 år signifikant større risiko for død ved HbA1c 6,4 % end ved HbA1c 7,5 % (6). I ADVANCE var der efter 5 år ikke forskel i risikoen for kardiovaskulære hændelser mellem HbA1c 6,5 % og HbA1c 7,3 % (5). I VADT var der efter 6 år ikke forskel i kardiovaskulære hændelser mellem HbA1c 6,9 % og HbA1c 8,4 % (1).

 

I alle de nævnte studier var event-raten betydeligt lavere end antaget ved styrkeberegningen for de enkelte studier. Den manglende signifikante effekt kan måske skyldes, at der ikke er inkluderet nok patienter i studierne og/eller at studierne ikke har haft tilstrækkelig lang observationspersiode.

 

En anden mulig confounder i de omtalte studier er den udtalte brug af polyfarmaci, hvad angår den antihyperglykæmiske behandling. Det er således muligt, at en gavnlig effekt af blodsukkersænkninger neutraliseres af en skadelig glukoseuafhængig effekt af de lægemidler der anvendes ved intensiv behandling, fx. glitazoner og/eller insulin.

I den forbindelse skal det nævnes, at de nyeste blodsukker-sænkende lægemidler, GLP-1-analoger og DPP-IV-hæmmere, er uafprøvede i større randomiserede studier med kliniske endepunkter, så vi ved ikke endnu, om deres nettoeffekt er gavnlig eller skadelig for patienterne. Studier med det formål at afklare, hvilke lægemidler der kan virke beskyttende mod kardiovaskulær sygdom er i udtalt grad manglende.

 

Intensiv glukose-sænkende behandling medfører vægtøgning og symptomatisk hypoglykæmi. Det mindsker ikke risikoen for makrovaskulære komplikationer, og effekten på mikrovaskulære komplikationer er minimal i dysregulerede patienter med lang diabetesvarighed.

 

IRF har netop anmeldt to studier, der viser, at lavdosis ASA heller ikke mindsker risikoen for makrovaskulære komplikationer hos type 2-diabetikere, der ikke har etableret hjerte- karsygdom (8, 9).

Snart følger anmeldelser af opfølgningen på UKPDS samt en meta-analyse af intensiv glukosesænkning.

 

Fokus i den farmakologiske behandling af type 2-diabetikere bør individualiseres på baggrund af patientens diabetesvarighed, kardiovaskulære risikofaktorer samt risikoen for hypoglykæmi. Endeligt skal erindres at de lægemidler, der ser ud til at have den største gavnlige effekt i forhold til reduktion af kardiovaskulær sygdom og død hos type 2-diabetikere - hvis de bruges rigtigt - er statiner og antihypertensiva samt midler mod evt. tobaksforbrug.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.
  2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-53. Erratum in: Lancet 1999;354:602.
  3. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-13.
  4. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-96.
  5. Collins R, Armitage J, Parish S et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.
  6. The ADVANCE Collaborrative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.
    IRF’s studieanmeldelse: http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/advance_undersoegelsen.htm
  7. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
    IRF’s studieanmeldelse: http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/effekten_af_intensiv_blodsukkernedsaettelse_ved_type_2-diabetes_accord_undersoege.htm
  8. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134-41.
    IRF’s studieanmeldelse: http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/jpad_og_popadad.htm
  9. Belch J, MacCuish A, Campbell I et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840. doi: 10.1136/bmj.a1840.
  10. IRF’s studieanmeldelse: http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/jpad_og_popadad.htm

Institut for Rationel Farmakoterapi 16. juni 2009

 

Denne reviderede version er blevet til i samarbejde med bestyrelsesmedlem i Dansk Endokrinologisk Selskab, overlæge Jan Erik Henriksen.


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top