Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv UKPDS opfølgning

Print

UKPDS opfølgning


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Et opfølgende observationsstudie, der ligger i forlængelse af det randomiserede men ublindede UKPDS-studie fra 1998, viser efter yderligere godt 8 år, at intensiv glykæmisk behandling med sulfonylurinstof-insulin reducerer mortaliteten og risikoen for myokardieinfarkt ud over reduktion i de mikrovaskulære komplikationer (1). Studiet tyder på, at det er vigtigt at sikre god metabolisk kontrol så tidligt som muligt.


IRF mener, at intensiv multifaktoriel nonfarmakolgisk og farmakologisk behandling med fastsatte mål (bl.a. HbA1c 6,5-7%) er af stor betydning.

 

Kort om studiet

• UKPDS-studiet viste i 1998 efter 10 års intensiv behandling med sulfonylurinstof eller insulin en lille, men signifikant reduktion i det kombinerede endepunkt ”ethvert diabetesrelateret endepunkt” samt i mikrovaskulære endepunkter, men uden reduktion i mortalitet og kardiovaskulære endepunkter (2). Blandt overvægtige i metforminbehandling fandtes en signifikant reduktion også i mortaliteten og risikoen for myokardieinfarkt (3).


• Det aktuelle studie er et godt 8 års varende opfølgende observationsstudie, hvor der ikke er tilstræbt forskel i interventionen over for den oprindeligt intensivt og konventionelt behandlede gruppe.


• Selvom der ikke er forskel i den glykæmiske kontrol i den aktuelle opfølgningsperiode påvises nu en signifikant reduktion i mortalitet (3,5 pr 1000 behandlingsår) og i myokardieinfarkt (2,8 pr. 1000 behandlingsår i gruppen af sulfonylurinstof-insulinbehandlede og en fortsat tilsvarende effekt i gruppen af metforminbehandlede (7,2 pr 1000 behandlingsår for mortaliteten og 5,3 for myokardieinfarkt).

 

Det mener IRF

• Type 2-diabetespatienter skal behandles intensivt såvel nonfarmakologisk som farmakologisk med sigte på at reducere kardiovaskulære risikofaktorer og i forlængelse heraf reducere de makro- og mikrovaskulære komplikationer.


• Den farmakologiske behandling bør omfatte hypertensionsbehandling – oftest som flerstofbehandling med især anvendelse af ACE/AT-II-antagonister, calciumblokkere og thiazider, evt. betablokkere hvis der er kardiologisk indikation.


• Yderligere er statiner og hos patienter med kardiovaskulær sygdom acetylsalicylsyre, indiceret.


• Intensiv glykæmisk behandling med sigte på en HbA1c-værdi på 6,5 – 7% afhængig af komorbiditet primært med brug af metformin, sulfonylurinstoffer og insulin er indiceret.


Baggrund

UKPDS-studiet var blandt de første studier, der viste, at intensiv glækæmisk behandling af nydiagnosticerede type-2 diabetikere havde en gunstig effekt på klinisk betydende endepunkter – overvejende mikrovaskulære komplikationer – og at især metforminbehandling af overvægtige yderligere reducerede risikoen for akut myokardieinfarkt (AMI) og for tidlig død, en effekt tilsyneladende uafhængig af HbA1c (2,3).


I det oprindelige UKPDS-studie randomiseredes ny-opdagede type-2 diabetikere til enten kostbehandling eller intensiv behandling med sulfonylurinstoffer eller insulin, dog fik de patienter, hvis vægt var > 120% af deres idealvægt i stedet metformin eller sulfonylurinstof.

 

HbA1c var i hele den 10-årige opfølgningsperiode signifikant lavere i den intensivt behandlede gruppe og mediant 7% i den intensivt og 7,9% i den konventionelt behandlede gruppe. Der fandtes en signifikant reduktion i mikrovaskulære komplikationer (absolut risikoreduktion (ARR) 2,8%), men ingen reduktion i makrovaskulære komplikationer.

 

Metforminbehandling blandt overvægtige medførte en median HbA1c på 7,4% (sammenlignet med 8%  i den konventionelt behandlede gruppe) og på klinisk betydende endepunkter fandtes en signifikant AR for diabetesrelateret død på 5,2%, for totalmortalitet på 7% og for myokardieinfarkt på 7% (3).


UKPDS-studierne og Steno-2 studiet (4) har dannet baggrund for kliniske vejledninger i intensiv multifaktoriel behandling af type-2 diabetes med henblik på at forebygge såvel makro- som mikrovaskulære komplikationer.
Tidligere på året er publiceret en opfølgning af Steno-2 studiet, hvor patienterne er observeret 5,5 år efter studiets ophør og på trods af et sammenfald i værdierne for blodtryk, HbA1c og kolesterol mellem de oprindeligt intensivt og konventionelt behandlede grupper fandtes nu en signifikant reduktion i kardiovaskulære hændelser (ARR=29%), kardiovaskulær mortalitet (ARR=13%) og totalmortalitet (ARR=20%) (5).


Der foreligger nu en opfølgning af UKPDS-studiet, hvor patienterne er observeret i 10 år uden der er tilstræbt forskel i deres behandling(1).

 

Metode

Efter ophør af det randomiserede studie fulgtes patienterne i deres sædvanlige diabetescenter eller egen læge, hvor det tilstræbtes at reducere deres risikofaktorer så meget som muligt. Yderligere fulgtes de årligt på UKPDS-klinikkerne med registrering af kliniske og parakliniske data og udfyldelse af livskvalitetsspørgeskema (EQ-5D) samt spørgsmål om kontakter til sundhedsvæsenet. I de sidste 5 år blev patienterne udelukkende fulgt ved udsendelse af spørgeskemaer og dataind-samling fra behandlende læge/ambulatorium med henblik på registrering af kliniske endemål.


En endepunktskomité, der ikke havde kendskab til patienternes oprindelige randomisering opgjorde de præspecificerede kliniske endepunkter, som bestod af:

• Ethvert diabetesrelateret endepunkt
       o Pludselig død
       o Død af hyper- eller hypoglykæmi
       o Fatalt eller non-fatalt myokardieinfarkt
       o Angina pectoris
       o Hjerteinsufficiens
       o Fatal eller non-fatal apopleksi
       o Nyreinsufficiens
       o Amputationer
       o Øjensygdomme med eller uden nedsat syn.
• Diabetesrelateret død
• Død af enhver årsag
• Myokardieinfarkt
• Apopleksi
• Perifer karsygdom
• Mikrovaskulære komplikationer.

 

Analysen blev foretaget på baggrund af intention to treat princippet, men uden statistisk korrektion for multipel testning.

 

Resultater

Opfølgningstiden efter ophør af det randomiserede studie var 8,5 år i insulin/sulfonylurinstofgruppen og 8,8 år i den metforminbehandlede gruppe. Efter det første år var der ikke forskel i HbA1c niveauet i den konventionelt og den intensivt behandlede gruppe, men i løbet af opfølgningstiden blev HbA1c reduceret fra 8,5 til 7,8%. Blandt de overvægtige var der ikke forskel i HbA1c mellem de intensivt og konventionelt behandlede, men i begge grupper observeredes et fald over 5 år fra 8,7 til 8%.


De 2 oprindeligt intensivt behandlede grupper adskilte sig desuden ikke i vægt, kolesterol, blodtryk fra kontrolgruppen, men s-kreatinin var 15% højere blandt metforminbehandlede end de konventionelt behandlede.


På kliniske endepunkter fandtes signifikant reduktion på disse underpunkter efter sulfonylurinstof-insulinbehandling:

 

Endepunkt Endepunkter pr 1000 patientår   p-værdi  Risiko ratio for intensiv behandling(95% CI)
  Intensiv Konventionel    
Ethvert diabetesrelateret endepunkt  48,1 52,2 0,04 

 

0,91 (0,83-0,99)

Diabetesrelateret død 14,5 17,0 0,01  0,83 (0,73-0,96)
Død af enhver årsag  26,8 30,3 0,007 

 

0,87 (0,79-0,96)

Myokardieinfarkt 16,8 19,6 0,01 

 

0,85 (0,74-0,97)

Mikrovaskulære komplikationer  11,0 14,2  0,001   0,76 (0,64-0,89)


Der fandtes meget få tilfælde af apopleksi og perifer arteriel insufficiens i begge grupper og der var ingen forskel i hyppigheden.


I metformingruppen fandtes reduktion i disse endepunkter:

 

Endepunkt Endepunkter pr 1000 patientår   p-værdi  Risiko ratio for intensiv behandling(95% CI)
  Intensiv Konventionel    
Ethvert diabetesrelateret endepunkt  45,7 53,9 0,01

 

 

0,79 (0,66-0,95)

Diabetesrelateret død 14,0 18,7 0,01  0,70 (0,53-0,92)
Død af enhver årsag  25,9 33,1 0,002 

 

0,73 (0,59-0,89)

Myokardieinfarkt 14,8 21,1 0,005 

 

0,67 (0,51-0,89)

 

 

Der fandtes ej heller forskel i risikoen for apopleksi, perifer arteriel insufficiens og yderligere fandtes ikke færre tilfælde med mikrovaskulære komplikationer under metforminbehandlingen.

 

Diskussion


Reduktion i HbA1c synes at reducere mortaliteten af type-2 diabetes. Ikke på kort sigt trods meget ambitiøse behandlingsmål, men på længere sigt med en moderat reduktion i HbA1c som det var tilfældet i såvel STENO-2 opfølgningsstudiet og i denne opfølgning af UKPDS-studiet (1,5). På trods af at forskellen i HbA1c forsvinder, efter ophør af det randomiserede studie, vedbliver der at være en effekt på mikrovaskulære endepunkter  og yderligere en synliggørelse af en reduktion på makrovaskulære komplikationer i form af myokardieinfarkt og mortalitet, ikke blot under metforminbehandling, men nu også under sulfonylurinstof-insulinbehandling. I Steno-2 studiet foregik en meget multifaktoriel intensiv intervention, og det er ikke muligt at skelne mellem de enkelte interventioners betydning.


På baggrund af de seneste studier må intensiv multifaktoriel behandling såvel nonfarmakologisk som farmakologisk med brug af især antihypertensiva, statiner og antidiabetika, hvor særlig metformin må foretrækkes blandt overvægtige. De seneste randomiserede studier (6,7) sammen med de ældre UKPDS og Steno-2 danner ikke baggrund for at anbefale mål for HbA1c under 7%, når det gælder makrovaskulære komplikationer og patienter med hjerte-karsygdom, mens der formentlig stadig er en gevinst med hensyn til mikrovaskulære komplikationer ved at opnå en HbA1c under 6,5%. Det synes af betydning, at den intensive glykæmiske kontrol skal indebære færrest mulige hypoglykæmiske episoder.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk


Referencer


1. Holman RR, Paul SK, Bethel A et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89
2. UK Prospektive Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53. (Erratum, Lancet 1999;354:602).
3. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
4. Gæde P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93
5. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91
6. The Action to control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59
7. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 26. juni 2009


Studieanmeldelsen har været forelagt bestyrelsesmedlem i Dansk Endokrinologisk Selskab, overlæge Jan Erik Henriksen.


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top