Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv TORCH: Bedre prognose af KOL med salmeterol - med eller uden steroid

Print

TORCH: Bedre prognose af KOL med salmeterol - med eller uden steroid


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • 6112 patienter med KOL randomiseredes til behandling med enten salmeterol 50 mg + fluticason 500 mg morgen og aften, enkeltstofferne hver for sig eller placebo i 3 år (1).
  • Det primære effektmål var død uanset årsag.
  • 12,6 % af patienterne i kombinationsgruppen døde. Det skal sammenlignes med 15,2 % i placebogruppen. Forskellen var ikke statistisk signifikant (p=0,052).
  • Risikoen for død var signifikant lavere i kombinationsgruppen end i fluticasongruppen (P=0,007). Det var dog ikke et primært eller sekundært endepunkt.
  • Risikoen for indlæggelseskrævende eksacerbation var signifikant lavere i salmeterolgruppen (p=0,02) og i kombinationsgruppen (p=0,03) end i placebogruppen.
  • Risikoen for pneumoni var signifikant højere i både kombinationsgruppen og fluticasongruppen end i placebogruppen end (p < 0,001).

Det mener IRF

  • Studiet er af høj kvalitet, men IRF savner rapportering af det præspecificerede endepunkt ”treatment failure”, som foruden død og alvorlige eksacerbationer også inkluderede behov for hjemmeilt-behandling.
  • Resultaterne fra TORCH motiverer ikke ordination af langtidsvirkende beta-2-agonist og inhalationssteroid for at reducere risikoen for død ved KOL.
  • TORCH tyder på, at salmeterol såvel i kombination med inhalationssteroid som i monoterapi kan mindske hyppigheden af indlæggelseskrævende KOL-eksacerbationer. Det er et vigtigt fund set i lyset af en tidligere anmeldt metaanalyse (2).
  • Den øgede hyppighed for pneumoni blandt patienter, der behandledes med fluticason, er foruroligende.

Baggrund

Langtidsvirkende beta-2-agonister reducerer risikoen for antibiotika- og/eller prednisolonkrævende eksacerbationer ved KOL (3), og en retrospektiv analyse af tidligere studier, tyder på, at inhalationssteroider forbedrer overlevelsen ved KOL (4). Formålet med TORCH-studiet (TOwards a Revolution in COPD Health survival study) var at vurdere, om kombinationen af salmeterol (en langtidsvirkende beta-2-agonist) og fluticason (et inhalationssteroid) forbedrer overlevelsen ved KOL.

 

Metode

6112 patienter med diagnosticeret KOL og FEV1 på højst 60 % af forventet, der havde røget mindst 10 pakkeår (dvs. svarende til mindst 20 cigaretter daglig i 10 år) randomiseredes til behandling med enten:

  • kombinationen af salmeterol 50 mikrog og fluticason 500 mikrog i en inhalator (her kaldt ”kombinationsgruppen”).
  • salmeterol 50 mikrog
  • fluticason 500 mikrog
  • eller placebo

- alle taget morgen og aften i 3 år.

 

Patienter, der fik langtidsbehandling med perorale kortikosteroider, fx prednisolon, ekskluderedes. Alle patienter forsynedes med korttidsvirkende beta-2-agonist (salbutamol), som de kunne tage efter behov. Korttidsvirkende antikolinergika var tilladt, men patienterne måtte ikke bruge langtidsvirkende antikolinergika i løbet af studiet.

 

Studiemedicinen var blindet for behandlere og patienter. Endepunktkomitéen var også blindet.

 

Det primære endepunkt var død uanset årsag efter 3 år.

 

Sekundære endepunkter var:

  • Moderate eksacerbationer og svære eksacerbationer, dvs. symptomopblussen, der behandledes med henholdsvis antibiotika og/eller steroider, eller krævede indlæggelse.
  • Funktionsstatus ifølge St. Georges Respiratory Questionnaire

Andre prædefinerede endepunkter var bl.a. ”treatment failure” - et sammensat effektmål af mortalitet, hjemmeilt-behandling og indlæggelseskrævende eksacerbation - og lungefunktion, målt ved spirometri efter bronkodilatation.  I sikkerhedsanalysen registreredes bl.a. frakturer.

 

Alle effektanalyser gennemførtes ifølge ”Intention to treat”-princippet. P-værdien for mortalitet justeredes opad for at kompensere for to prædefinerede interimanalyser.

 

Studiet støttedes (“was supported”) af GlaxoSmithKline (GSK), der producerer salmeterol, fluticason og et kombinationsprodukt, der indeholder begge stoffer. Der fremgår ikke af artiklen, om der også var andre finansieringskilder. Af de 8 forfattere var 2 ansatte ved GSK, mens de øvrige 6 angav, at de havde modtaget konsulenthonorar både fra GSK og fra andre lægemiddelproducenter. En ansat ved GSK gennemførte den statistiske analyse, og de forfattere, der ikke var ansatte ved GSK, garanterer for ægtheden og fuldstændigheden af analysen. Sponsoren stillede ingen restriktioner på de forfattere, der ikke var ansatte ved GSK, når det gælder udsagn i det endelige manuskript.

Resultater

Baseline-data var sammenlignelige. Patienterne var gennemsnitligt 65 år, 76 % var mænd, og de havde gennemsnitligt røget næsten 50 pakkeår. I det sidste år havde 57 % af patienterne haft en eksacerbation, og hver femte patient havde været indlagt pga. en eksacerbation. FEV1 var ca. 1,12 liter før bronkodilatation.

 

72 patienter fra 5 klinikker ekskluderedes, fordi GCP-reglerne ikke var opfyldt. Ifølge forfatterne ville inklusion af disse patienter ikke påvirke resultatet.

 

Compliance var høj i alle grupper, 88-89 %. Patientfrafaldet var størst i placebogruppen (44 %) og lavest i kombinationsgruppen (34 %).

12,6 % af patienterne i kombinationsgruppen døde. Det skal sammenlignes med 15,2 % i placebogruppen. Forskellen var knap nok signifikant (p=0,052). Konfidensintervallet inkluderer en risikoreduktion på 32 % og en risikoøgning på 2 %.

 

Mortaliteten var 13,5 % i salmeterolgruppen og 16,0 % i fluticasongruppen. Det var ikke signifikant forskelligt fra placebogruppen.

 

Risikoen for død var signifikant lavere i kombinationsgruppen end i fluticasongruppen (P=0.007). Det var dog ikke et primært eller sekundært endepunkt.

 

Den KOL-relaterede mortalitet var signifikant højere i fluticasongruppen (6,9 %) end i kombinationsgruppen (4,7 %) (p=0,008), men der ikke var forskel mellem placebogruppen og de øvrige grupper.

 

Risikoen for indlæggelseskrævende eksacerbation var signifikant lavere i salmeterolgruppen (p=0,02) og i kombinationsgruppen (p=0.03) end i placebogruppen. Numbers needed to treat (NNT) i et år for at undgå en indlæggelseskrævende eksacerbation var ca. 33.

 

Risikoen for eksacerbation, der behandledes med antiobiotika eller perorale steroider var også lavest i kombinationsgruppen. NNT i et år var ca. 4 sammenlignet med placebo.

Blandt sikkerhedsendepunkterne sås:

  • Ingen forskel i alvorlige hændelser.
  • Tendens til flere frakturer i kombinationsgruppen end i placebogruppen (6,3 % vs. 5,1 %)
  • Signifikant hyppigere øjensygdom i kombinationsgruppen end i placebogruppen (5,2 % vs. 3,6 %). I et substudie udviklede 27 % af patienterne i kombinationsgruppen og 21 % af patienterne i placebogruppen katarakt.
  • Pneumoni sås signifikant hyppigere blandt patienter, der behandledes med fluticason alene eller i kombination med salmeterol. 19,6 % af patienterne udviklede pneumoni i kombinationsgruppen, hvilket skal sammenlignes med 12,3 % i placebogruppen (number needed to harm 14). Fundet var ikke forventet og begrebet pneumoni var ikke entydigt defineret.

Diskussion

Studiet er af meget høj kvalitet. Randomisering og blindning virker at være gennemført adækvat, og det primære endepunkt – mortalitet uanset årsag ved KOL– er meget relevant og entydigt. Det er flot, at forfatterne holder fast ved intention to treat-analysen, og at de kompenser statistisk for interim-analyserne.

 

Det er dog en svaghed, at sponsoren, der har en interesse i, at resultaterne fremstår så positivt som muligt for kombinationsbehandlingen, stod for statistiske bearbejdelse af datamaterialet. IRF savner fx rapportering af det præspecificerede endepunkt ”treatment failure”, som foruden død og alvorlige eksacerbationer også inkluderede behov for hjemmeilt-behandling.

 

Ifølge protokollen skulle de sekundære og de øvrige præspecificerede endepunkter kun analyseres under forudsætning af, at det primære endepunkt faldt signifikant ud. Forfatterne rapporterer alligevel disse analyser. Det kan forsvares med, at vigtig information ellers ville gå tabt, men det er formelt set ikke korrekt gjort.

 

Det primære fund var således, at det ikke var statistisk signifikant forskel i overlevelse mellem placebogruppen og kombinationsgruppen. Forklaringen til det kan være, at der enten rent faktisk ikke er en forskel, eller at studiet var underdimensioneret til at opdage forskellen. Forfatterne tror mest på den sidst nævnte forklaring. De argumenterer bl.a. med, at patientfrafaldet var størst i placebogruppen, og at mange af disse patienter muligvis efterfølgende fik behandling med aktive stoffer, der reducerer mortaliteten (fx salmeterol + fluticason). I en intention to treat-analyse mindsker det sandsynligheden for at opdage en forskel. Der er ikke præsenteret analyser af, hvordan det gik for den subgruppe af patienter, der fuldførte hele studiet (såkaldt ”per protocol”-analyse).

 

Da der ”næsten” var signifikant forskel i totalmortalitet til fordel for kombinationsbehandling sammenlignet med placebo, kan man være fristet til at holde med forfatterne om, at det formentlig er en forskel. Der er dog paradoksale fund, der må forklares, før man kan acceptere den konklusion.

 

En del af rationalet for studiet var jo, at inhalationssteroider ifølge poolede analyser af tidligere kliniske forsøg skulle reducere risikoen for død ved KOL (4). I TORCH sås tværtimod en tendens til øget risiko for både død og KOL-relateret død ved behandling med fluticason sammenlignet med placebo. TORCH tyder således på, at langtidsvirkende beta-2-agonister skulle mindske risikoen for død ved KOL, mens inhalationssteroider skulle være neutrale eller muligvis øge risikoen for død. Forholdene er de ganske modsatte ved astma.

 

En vigtig observation er den øgede risiko for pneumoni for de patienter, der fik behandling med fluticason eller kombinationsbehandling. Det tyder på, at inhalationssteroider kan øge risikoen for pneumoni.

 

IRF mener ikke, at resultaterne fra TORCH motiverer ordination af langtidsvirkende beta-2-agonist og inhalationssteroid for at reducere risikoen for død ved KOL. Formålet med behandlingen bør i stedet være at reducere symptomer og hyppigheden af alvorlige eksacerbationer. Indikationen for salmeterol er blevet styrket, mens indikationen for fluticason i monoterapi er blevet svækket.

 

Hvorvidt inhalationssteroider har en væsentlig plads i behandlingen af KOL er blevet mere tvivlsomt efter publiceringen af TORCH.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Calverley PM, Anderson JA, Celli B et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-89, inklusive Suppelentary Appendix 1 og 2, der er tilgængelige på www.nejm.com.
  2. Institut for Rationel Farmakoterapi. Metaanalyse: Antikolinergika bedre end beta-2-agonister ved KOL? Studieanmeldelse, 15. maj 2007. http://irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/metaanalyse_antikolinergika_bedre_end_beta-2-agonister_ved_kol-.htm
  3. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: anticholinergics, but not beta-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med 2006;21:1011-9.
  4. Sin DD, Wu L, Anderson JA et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:992-7.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top