Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Tiotropium versus salmeterol ved KOL

Print

Tiotropium versus salmeterol ved KOL


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

 

  • Undersøgelsen er en 1 årig, dobbeltblind multinational sammenligning mellem 18 μg tiotropium 1 x dgl og salmeterol 50 μg 2 x dgl af 7.376 personer med moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).
  • Det primære endepunkt var tid til første eksacerbation af KOL.
  • Tiotropium forlængede tiden til første eksacerbation sammenlignet med salmeterol (187 vs.145 dage) hos det første kvartil af deltagerne i hver behandlingsgruppe. Den relative risiko for mindst en eksacerbation blev reduceret med 17 % (hazard ratio (HR) 0,83, 95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,77 til 0,90, P<0,001).
  • Tiotropium øgede også tiden til første svære eksacerbation sammenlignet med salmeterol(HR 0,72, CI 0,61 til 0,85, P<0,001) og reducerede antallet af moderate eller svære eksacerbationer (0,64 vs. 0,72, rate ratio 0,89, CI 0,83 til 0,96, P=0,002) samt det årlige antal svære eksacerbationer (0,09 vs. 0,13, rate ratio 0,73, CI 0,66 til 0,82, P0,001).
  • Den samlede incidens af bivirkninger, som førte til ophør med behandlingen var ens i de to grupper. Der var 64 (1,7 %) dødsfald i tiotropiumgruppen mod 78 (2,1 %) i salmeterolgruppen. Forskellen var ikke statistisk signifikant.

 

Det mener IRF


Undersøgelsen viser, at behandling med tiotropium forlænger tiden til første eksacerbation sammenlignet med salmeterol.
Undersøgelsen fortæller intet om hvordan samtidig behandling med begge præparater ville influere på tiden til første eksacerbation.
Undersøgelsen angiver forlængelsen af tiden til eksacerbation med tiotropium i forhold til salmeterol for det første kvartil af deltagere. Det er et brud på det definerede primære endepunkt. Et mere interessant mål er den gennemsnitlige forlængelse af tiden for deltagere, der oplevede eksacerbation. Den kan med nogen usikkerhed beregnes til ca. 9 dage.
Det er aktuelt mere end dobbelt så dyrt at behandle med tiotropium som med salmeterol.
Som bifund bekræfter POET-COPD undersøgelsen TORCH undersøgelsens (2) resultat, at behandling med inhaleret kortikosteroid øger incidensen af pneumoni.

 

Baggrund


Førstevalgsbehandling af personer med moderat til svær KOL er ifølge guidelines langtidsvirkende β2-agonister (LABA) eller langtidsvirkende antikolinergika (LAMA (Long-Acting Muscarinic Antagonis)). Begge typer lægemidler reducerer symptomerne og reducerer risikoen for eksacerbationer. Guidelines angiver ingen præference.

 

Metode


The Prevention Of Exacerbations with Tiotropium in COPD (POET-COPD) undersøgelsen (1) er foretaget på 725 centre i 25 lande. Tiotropium (Spiriva) er sammenlignet med salmeterol (Serevent) i vanlig standarddosering. Man sammenlignede effekten på moderate og svære eksacerbationer hos patienter med moderat til svær KOL.
Det primære endepunkt var tid til første eksacerbation af KOL.
Sekundære og sikkerhedsendepunkter omfattede time-to-event endepunkter, antal events, alvorlige bivirkninger og død.

Kun moderate og svære eksacerbationer indgik i undersøgelsen.
En moderat eksacerbation blev defineret som øgning af eller nyt tilfælde af mere end et symptom (hoste, spyt, hvæsen, dyspnø eller trykken for brystet) med mindst et symptom i ≥3 døgn og en lægekontakt, der førte til behandling med systemisk glukokortikoid, antibiotika eller begge.
Ved svær eksacerbation indgik endvidere hospitalsindlæggelse.
Personer, der indgik i undersøgelsen skulle være ≥40 år gamle med en rygeanamnese på ≥10 pakkeår, FEV1 ≤70 % af forventet værdi og dokumenteret mindst en eksacerbation behandlet med systemisk glukokortikoid eller antibiotika indenfor det sidste år.
Deltagerne blev randomiseret til at behandling med inhalation af 18 μg tiotropium 1 x dgl + placebo 2 x dgl eller salmeterol 50 μg 2 x dgl + placebo 1 x dgl.
Efter randomisering var der planlagt besøg på klinikken efter 2, 4, 8 og 12 måneder. Deltagerne førte dagbog.
Den videnskabelige styrekomite blev suppleret med 3 ansatte fra Boehringer Ingelheim, som stod for design af undersøgelsen og for analyse og tolkningen af data. Undersøgelsen er finansieret af Boehringer Ingelheim og Pfizer.

 

Resultater


Undersøgelsen omfattede 7.376 personer.
3.707 personer indgik i tiotropiumgruppen og 3.669 i salmeterolgruppen.
585 personer i tiotropiumgruppen udgik af undersøgelsen og 648 i salmeterolgruppen udgik (HR 0,88, CI 0,78 til 0,98, P=0,02).
Deltagerne var i gennemsnit knap 63 år gamle. 48 % var rygere med 38 pakkeår. 48-50 % var i GOLD klasse II (FEV1 mellem 50 % og 80 % af forventet), 42-43 % i klasse III (FEV1 mellem 30 % og 50 % af forventet) og 8-9 % i klasse IV (FEV1 < 30 % af forventet). FEV1 i forhold til forventet værdi var i gennemsnit ca. 49 %.
Omkring 40 % af deltagerne var i behandling med inhaleret glukokortikoid.
Status efter 360 dage fandtes for 99,1 % af deltagerne.
Der var 4.411 episoder med eksacerbation blandt 2.691 personer.
Tid til første eksacerbation blev for 25 % af deltagerne øget med 42 dage med tiotropium sammenlignet med salmeterol (187 vs. 145 dage). Den relative risiko for mindst en eksacerbation blev reduceret med 17 % (HR 0,83, CI 0,77 til 0,90, P<0,001).
Da mindre end 50 % havde eksacerbation (36,5 %) var det ikke muligt at beregne den mediane tid til første eksacerbation. I stedet beregnede man tid til første eksacerbation for det førte kvartil af deltagerne.

 

Tabel 1 Effekt af tiotropium vs. salmeterol.

  HR (95 % CI) P værdi HR per år (95 % CI)
Moderate eksacerbationer 0,86 (0,79 til 0,93) <0,001 0,93 (0,86 til 1,00)
Svære eksacerbationer 0,72 (0,61 til 0,85) <0,001 0,73 (0,66 til 0,82)
Eksacerbationer beh. m glukokortikoid 0,77 (0,69 til 0,85) <0,001 0,82 (0,76 til 0,90)
Eksacerbationer beh. m antibiotika 0,85 (0,78 til 0,92) <0,001 0,90 (0,84 til 0,97)
Eksacerb. beh. m. glukokortikoid og antibiotika 0,76 (0,68 til 0,86) <0,001 0,80 (0,73 til 0,88)

 

Den årlige rate af eksacerbation var 0,64 i tiotropiumgruppen og 0,72 i salmeterolgruppen (rate ratio 0,89, CI 0,83 til 0,96, P=0,002).
Effekten på tid til første eksacerbation af tiotropium sammenlignet med salmeterol var konsistent i subgrupper: alder, køn, rygerstatus og anvendelse af inhaleret glukokortikoid ved undersøgelsens start. P værdier for interaktion mellem behandlingseffekt og subgrupper for BMI og for GOLD klasse var ikke statistisk signifikante.

 

Bivirkninger

 

545 personer i tiotropiumgruppen og 606 i salmeterolgruppen oplevede alvorlige bivirkninger.
Den hyppigste alvorlige bivirkning var eksacerbation af KOL, som forekom hos 270 (7,3 %) i tiotropiumgruppen mod 335 (9,1 %) i salmeterolgruppen.
Der forekom 180 tilfælde af pneumoni, hvoraf 158 var radiologisk verificerede (70 i tiotropiumgruppen vs. 88 i salmeterolgruppen, forskellen ikke signifikant).
Incidensen af pneumoni var højest blandt personer, som blev behandlet med inhaleret glukokortikoid sammenlignet med dem, der ikke fik det, 89 af 3330 personer vs. 59 af 4.046 personer. Forskellen er statistisk signifikant.
64 personer i tiotropiumgruppen og 78 i salmeterolgruppen døde i undersøgelsesperioden på 360 dage. Forskellen var ikke statistisk signifikant.

 

Diskussion


Der var 4.411 episoder med moderate og svære eksacerbationer i undersøgelsesperioden.
De 2.691 deltagere, der fik eksacerbation havde i gennemsnit 1,6 eksacerbationer i undersøgelsesperioden. Det er ikke oplyst, om der var forskel på antal eksacerbationer per deltager i de 2 grupper.
Ca. 1/3 af deltagerne i undersøgelsen oplevede eksacerbation(er) i løbet af 1 år.
Antallet af deltagere med en eller flere eksacerbationer var 1.277/3.707 (34,4 %) i tiotropiumgruppen mod 1.414/3.669 (38,5 %) i salmeterolgruppen. Forskellen på 137 = 4,1 % er statistisk signifikant.

Behandling med tiotropium (Spiriva) i et år koster (marts 2011) 5.164 kr. Til sammenligning koster salbutamol (Serevent) i 1 år 2.456 kr. dvs. en forskel på 2.708 kr.
Ved at behandle 3.707 personer med tiotropium i stedet for salmeterol har man undgået, at omkring 137 personer har oplevet eksacerbation(er). Det har i ekstraudgifter kostet 3.707 x 2.708/137 = godt 73.000 kr. for én person at undgå en eller flere eksacerbationer i løbet af 1 år.

Det primære endepunkt var tid til første eksacerbation i løbet af 1 år. Det er et brud på dette endepunkt i stedet at beregne tid til første eksacerbation for det første kvartil af deltagerne.

 

Eksacerbationerne blev for 1. kvartil af deltagerne med tiotropium i gennemsnit forsinket 42 dage sammenlignet med salmeterol.
Data tillader ikke at beregne, hvor mange, der skal behandles med tiotropium i stedet for salmeterol, for at undgå eller forsinke en eksacerbation.

 

Når man betragter Kaplan-Meier kurverne, som er angivet, ser det ud til, at sandsynligheden for eksacerbation efter 1 år for de salmeterolbehandlede var 0,425, mens det for de tiotropiumbehandlede var 0,375. Man kan beregne (3), at eksacerbationer i undersøgelsesperioden i gennemsnit optræder 9 dage senere ved behandling med tiotropium end med salmeterol
((0,425 – 0,375) x 360/2 = 9), og svære eksacerbationer optræder knap 5 dage senere
((0,10 – 0,075) x 360/2 = 4,5), men de eksakte værdier er ikke anført, og beregningerne skal tages med forbehold.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 29. marts 2011. 


Referencer

 

Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;364:1093-103.

  1. Calverley PM, Anderson JA, Celli B et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease: the TORCH survival trial. N Engl J Med 2007;356:775-89.
  2. Wright JC, Weinstein MC. Gains in life expectancy from medical interventions-standardizing data on outcomes. N Engl J Med. 1998 ;339:380-6.

 

Studieanmeldelsen har været forelagt Dansk Lungemedicinsk Selskab, som skrev:
En samlet bestyrelse i Dansk Lungemedicnsk Selskab (DLS) erklærer sig enig i udtalelsen fra IRF i forb. med POET-studiet, og har ingen supplerende kommentarer.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 13-05-2011

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top