Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv TIOSPIR studiet

Print

TIOSPIR studiet


Bemærk, at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Dødeligheden samt risikoen for første KOL exacerbation blev undersøgt for tiotropium Respimat sammenlignet med tiotropium HandiHaler i et randomiseret, dobbelt-blindet, 2,3 års opfølgningsstudie hos i alt 17.135 patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) i 50 lande. Tiotropium via Respimat blev givet i en daglig dosis af enten 2,5 µg eller 5,0 µg, mens Tiotropium via HandiHaler blev givet i en daglig dosis af 18 µg. Studiet fandt, at der ikke var en øget dødelighed ved brug af Respimat i forhold Handihaler, samt at tiden indtil første KOL forværring var ligeværdig for behandlingerne (1).

Studiet som danner baggrund for artiklen er også kendt som TIOSPIR (2).

 

 

Det mener IRF

  • Dødeligheden ved brug af tiotropium Respimat 5 µg var ikke klinisk væsentlig højere end ved brug af tiotropium Handihaler 18 µg.
  • Antallet af KOL exacerbationer var af samme størrelsesorden ved brug af Respimat og Handihaler.
  • Studiet afkræfter dermed den tidligere mistanke om forhøjet dødelighed ved brug tiotropium via Respimat i forhold til HandiHaler. 
  • Imidlertid afkræfter studiet ikke den tidligere mistanke om forhøjet dødelighed ved brug af Respimat i forhold til placebo (jf. tidligere IRF studieanmeldelse: Øget mortalitet ved brug af Spiriva Respimat).

 

Baggrund

Respimat og HandiHaler indeholder begge tiotropium, der er et langtidsvirkende antikolinergikum (long-acting antimuscarinic agent (LAMA)). De to præparater indeholder dog tiotropium i forskellig formulering, da HandiHaler indeholder et inhalationspulver, mens Respimat indeholder en inhalationsvæske.  I modsætning til HandiHaler’en virker Respimat-inhalatoren ved mekanisk energi, hvorved der ikke kræves anvendelse af drivmiddel. Disse formuleringsmæssige aspekter for Respimat resulterer i en langsommere bevægende sky, som er nemmere at inhalere, hvorved tiotropium kan anvendes i en lavere dosis. Imidlertid blev der stillet spørgsmålstegn ved sikkerheden ved brugen af Respimat efter den kom på markedet i 2007, specielt i forhold til øget dødelighed som følge af kardiovaskulær sygdom. Sikkerheden ved brugen af tiotropium via HandiHaler som tillæg til anden KOL-behandling er tidligere blevet undersøgt i det 4-årige UPLIFT studie efter metaanalyser pegede på en øget dødelighed (3,4). UPLIFT studiet fandt dog ikke en øget dødelighed eller en øget forekomst af kardiovaskulære bivirkninger ved brug af tiotropium via HandiHaler (4).  

 

En metaanalyse fandt, at der var en 52% forøget dødelighed ved brug af Respimat i forhold til placebo (5), mens et registerstudie fandt en forhøjet dødelighed ved brug af tiotropium via Respimat i forhold til HandiHaler på 27% (6). TIOtropium Safety and Performance In Respimat (TIOSPIR) studiet blev således initieret af producenten, Boehringer-Ingelheim, for at afklare mistanken om en forøget dødelighed ved brug af Respimat (1,2).

 

 

Metode

Dobbelt-blindet studie med 17.135 patienter. Patienter diagnosticeret med klinisk KOL og FEV1 ≤ 70% i forhold til forventet (alder ≥ 40 år,tobaksanamnese med > 10 pakkeår, og en FEV1/FVC ratio ≤ 0.70.

 

Studiet var designet med to primære endepunkter, dødelighed uanset årsag samt tiden indtil første KOL exacerbation. KOL exacerbation blev defineret som en komplikation af to eller flere respirationssymptomer (forværring af åndenød, hoste, opspyt, trykken for brystet og piben) relateret til den underliggende KOL af mere end 3 dages varighed og som krævende en ændring i behandlingsregimet. Behandlingsændringer blev inddelt i 1) Milde, tillæg af en ny vedligeholdelse bronkodilator, 2) Moderate, akut behandling med antibiotika og/eller steroider, 3) Svære, som 2) men indlæggelses-krævende. Tidspunktet for exacerbationen blev bestemt som tiden for første journaliseret symptom. 

 

Patienterne modtog alle tiotropium doseret én gang daglig enten 18 µg via HandiHaler, 2,5 µg via Respimat eller 5,0 µg via Respimat (tiotropium 2,5 µg blev inkluderet, da effekten af dette sammen med en β2-antagonist undersøges i kliniske studier og vil således ikke blive omtalt yderligere her). Designet tillod patienterne at fortsætte øvrig medicin med undtagelse af andre inhalerede antikolinergika. 

 

Eksklusionskriterierne inkluderede, men var ikke begrænset til: Patienter med myokardieinfarkt indenfor de sidste 6 måneder, indlæggelse med hjertestop indenfor det sidste år eller ustabil arytmi, der krævende ændring i behandlingen indenfor det sidste år. Desuden blev patienter med en række øvrige lungelidelser ekskluderet samt patienter med KOL forværring indenfor de sidste 4 uger. Da tiotropium bliver udskilt via nyrerne blev patienter med moderat til svær nyreinsufficiens også ekskluderet.

 

Den statiske analyse af de primære effektmål blev udført ved brug af Cox proportion-risiko model med et hierarkisk analysedesign. Der blev anvendt en power på 90% med en en-sidet p værdi på 0,025 med en non-inferioritets risikomargin på 1,25. Den primære mortalitets analyse (modificeret intention-to-treat analyse) involverede alle patienter, der modtog mindst en dosis af studiestoffet uafhængigt af om patienterne afbrød studiet. Det primære effektmål blev undersøgt med en power på 90% og en to-sidet p-værdi på 0,05 for at bestemme en relativ reduktion på 8% i risikoratioen ved antagelse af 35% behandlingsophør og en 60% exacerbationssrate i HandiHaler gruppen.

 

 

Resultater

Patienterne var i gennemsnit 65 ± 9 år, 71% var mænd, 38% var rygere og havde en FEV1 på 48% af forventet. Ved studiets start tog 50% af patienterne medicin mod kardiovaskulære lidelser udover statiner, 11% havde kendt hjertearytmi, 62% tog langtidsvirkende β2-agonister og 59% tog inhalations glukokortikoider. 

77,1% af de behandlende patienter gennemførte hele studiet og andelen af patienter, der afbrød studiet var af samme størrelse i alle grupper, og  skyldtes hovedsageligt bivirkninger. Disse patienter blev også fulgt og ved studiets afslutning var vital status kendt for 99,7% af patienterne. Den gennemsnitslige behandlingsvarighed var på 2,3 år. 

 

Risikoen for dødsfald uanset årsag for Respimat 5 µg versus Handihaler 18 µg var 0,96 (95% konfidensinterval, 0,84 til 1,09). Således var den øvre grænse for 95% konfidensintervallet betydeligt lavere end det på forhånd fastsatte non-inferioritets margin på 1,25 og dødeligheden ved behandling med Respimat 5 µg var således ikke større end for HandiHaler 18 µg. Dødsfald af kardiovaskulære årsager samt dødsfald hos patienter med kendt hjertearytmier var også af samme størrelsesorden for de to grupper (se tabel 1).  Desuden var der 11 (0,2%) og 3 (0,1%) dødsfald som følge af myokardieinfarkt i henholdsvis Respimat- og HandiHaler-gruppen.

  

Tabel 1. Opsummering af resultaterne for de primære endepunkter, dødsfald samt tiden indtil første KOL exacerbation

Endepunkt

Tiotropium Respimat 5µg

(n = 5711)

Antal (%)

Tiotropium HandiHaler 18µg

(n = 5694)

Antal (%)

Hazard ratio*

Respimat vs. HandiHaler

Dødsfald, samlet

Dødsfald, behandlede

-          Kardiovaskulære årsag

-          Patienter med hjertearytmier

423 (7,4)

326 (5,7)

113 (2,0)

65 (10,6)

439 (7,7)

357 (6,3)

101 (1,8)

78 (12,9)

0,96 (0,84-1,09)

0,91 (0,79-1,06)

1,11 (0,85-1,45)

0,81 (0,58-1,12)

KOL forværringer, uanset sværhedsgrad

-          Moderate eller svære

-          Svære

2733 (47,9)

2694 (47,2)

826 (14,5)

2782 (48,9)

2732 (48,0)

811 (14,3)

0,98 (0,93-1,03)

0,98 (0,93-1,04)

1,02 (0,93-1,13)

 

*Beregnet ud fra et 95% konfidensinterval.

 

 

Bivirkninger

Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 33% af alle patienterne. De hyppigste alvorlige bivirkninger var lungelidelser som blev rapporteret hos 16,8% og 17,0% af patienter i henholdsvis Respimat og HandiHaler grupperne. Alvorlige kardiovaskulære bivirkninger blev rapporteret for 3,9% og 3,6% af patienterne i henholdsvis Respimat og Handihaler grupperne.

 

 

Diskussion

Nærværende studie viser hverken større dødelighed eller forskel i antallet af første KOL exacerbation samt sværhedsgrad mellem de to inhalatortyper. Dette er umiddelbart overraskende på baggrund af den førnævnte metaanalyse, der fandt en stigning i dødelighed på 52% ved Respimat i forhold til placebo (5). Grundene hertil kan være flere. En årsag kan være, at metaanalysen har anvendt studier, hvor dødsfald indgik som både sekundære effektmål og bivirkninger, men ikke som effektmål. Herved er der en risiko for, at data omhandlende dødelighed ikke er blevet indsamlet tilstrækkelig omhyggeligt, hvorved en risiko for skævvridning af data opstår. Ved dette studies afslutning kunne der redegøres for 99,7% af patienterne. En anden faktor af betydning er størrelsen og varigheden af studierne. I metaanalysen var der kun 137 dødsfald i alt, mens 1302 dødsfald blev rapporteret i dette studie. Samtidig var studierne inkluderet i metaanalysen af højst et års varighed, mens der i dette studie var en gennemsnitslig behandlingsvarighed på 2,3 år. 

 

Forskellen mellem resultatet i dette studie og det tidligere registerstudie (6) kan derimod skyldes, at registerstudiet sammenlignede data fra patienter, der havde brugt HandiHaler i flere år med patienter der havde været behandlet med Respimat i kortere tid, da det er velkendt, at antallet af kardiovaskulære bivirkninger falder med tiden efter første udskrivning af et langtidsvirkende bronkodilator (7). Dette blev der ikke taget højde for i registerstudiet. Desuden havde patienterne i Respimat-gruppen som udgangspunkt både en sværere KOL og kardiovaskulær sygdom end patienterne, der blev behandlet med HandiHaler, hvilket kan være en årsag til at studiet fandt en øget dødelighed i Respimat-gruppen og understreger vigtigheden af randomiserede forsøg. Imidlertid indeholder registerstudier data fra patienter, der ellers ikke vil blive inkluderet i et klinisk forsøg, hvorfor disse ofte bliver opfattet som mere naturalistiske end kliniske forsøg. Registerstudiet var større end metanalysen med i alt 11.287 patienter og 496 dødsfald, men stadig betydeligt mindre end dette studie. 

 

Studiet fandt en øget forekomst af dødsfald som følge af myokardieinfarkt i Respimat-gruppen i forhold til HandiHaler-gruppen, men hyppigheden var utilstrækkelig i forhold til at foretage statistiske bestemmelser.

 

 

Referencer

  1. Wise RA, Anzueto A, Cotton D, Dahl R, Devins T, Disse B, et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med 2013 Oct 17;369(16):1491-1501.
  2. Wise RA, Anzueto A, Calverley P, Dahl R, Dusser D, Pledger G, et al. The Tiotropium Safety and Performance in Respimat Trial (TIOSPIR), a large scale, randomized, controlled, parallel-group trial-design and rationale. Respir Res 2013 Apr 2;14:40-9921-14-40. 
  3. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008 Sep 24;300(12):1439-1450. 
  4. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008 Oct 9;359(15):1543-1554.
  5. Singh S, Loke YK, Enright PL, Furberg CD. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011 Jun 14;342:d3215. 
  6. Verhamme KM, Afonso A, Romio S, Stricker BC, Brusselle GG, Sturkenboom MC. Use of tiotropium Respimat Soft Mist Inhaler versus HandiHaler and mortality in patients with COPD. Eur Respir J 2013 Sep;42(3):606-615. 
  7. Gershon A, Croxford R, Calzavara A, To T, Stanbrook MB, Upshur R, et al. Cardiovascular safety of inhaled long-acting bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA Intern Med 2013 Jul 8;173(13):1175-1185. 

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 18. marts 2014

 

 

Anmeldelsen er blevet forelagt Dansk Lungemedicinsk Selskab, som har følgende kommentar:

 

I forhold til IRFs anmeldelse, vil Dansk Lungemedicinsk Selskab gerne kommentere, at det sidste bullet i  afsnittet "Det mener IRF" kan være misvisende, da TioSpir studiet ikke indeholder en placebo-arm og derfor er det forventeligt at man med dette design ikke kan udtale sig om sammenligning med placebo. DLS mener ikke, at der er øget risiko for mortalitet ved brug af tiotropium til patienter med KOL og hæfter sig ved, at dødelighed i UPLIFT studiet , hvor tiotropium via Handihaler blev sammenlignet med placebo, var lavere i tiotropium-armen end i placebo-armen.

 

 

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top