Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Svær hypoglykæmi og risiko for vaskulære tilfælde og død. ADVANCE

Print

Svær hypoglykæmi og risiko for vaskulære tilfælde og død. ADVANCE


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Deltagere i ADVANCE undersøgelsen (1) blev fulgt i mediant 5 år (2). 231 af 11.140 personer (2,1 %) udviklede mindst 1 tilfælde med svær hypolykæmi. Heraf var 150 randomiseret til intensiv glukosekontrol. Det svarer til 2,7 % af 5.571 personer. 81 var randomiseret til standard glukosekontrol dvs. 1,5 % af 5.569 personer.
Den mediane tid fra svær hypoglykæmi til første støre makrovaskulære tilfælde var 1,56 år (interkvartil spænvidde 0,84 til 2,41). Tid til første større mikrovaskulære tilfælde var 0,99 år (0,40 til 2,17) og tid til død 1,56 år (0,84 til 2,41).
I opfølgningsperioden var svær hypoglykæmi associeret med statistisk signifikant øgning af den justerede risiko for større makrovaskulære tilfælde, hazard ratio 2,88 (95 % sikkerhedsgrænser 2,01 til 4,12). Større mikrovaskulære tilfælde 1,81, (1,19 til 2,74), kardiovaskulær død 2,68 (1,72 til 4,19) og samlet død 2,69 (1,97 til 3,67).

Det mener IRF

  • Svær hypoglykæmi hos personer med type 2-diabetes og høj risiko for hjerte-karsygdom ser ud til at være associeret med øget risiko for makro- og mikrovaskulære tilfælde samt død.
  • Mekanismen for denne association er ukendt.

Baggrund

Observationelle undersøgelser har tydet på, at hypoglykæmi og reduceret niveau af HbA1c er associeret med øget risiko for død hos patienter med diabetes, som er hospitaliseret for myokardieinfarkt (3).
Undersøgelser af effekten af intensiv glukosekontrol har ikke påvist reduktion af kardiovaskulære tilfælde eller død.  I ACCORD undersøgelsen, hvor man hurtigt sænkede HbA1c, fandt man øget mortalitet ved intensiv glukosekontrol (4), men post hoc analyser har ikke tydet på, at den øgede dødelighed direkte kunne forklares ved øget forekomst af hypoglykæmi. Man har nu foretaget en lignende post hoc analyse af data fra ADVANCE studiet, for at undersøge sammenhængen mellem hypoglykæmi og kardiovaskulære hændelser og død.

 

Metode

11.140 personer indgik i ADVANCE underssøgelsen (1). Undersøgelsen blev foretaget i 215 centre i 20 lande. Deltagerne var type 2-diabetikere på 55 år eller ældre. De havde tidligere haft makro- eller mikrovaskulær sygdom eller mindst én anden kardiovaskulær risikofaktor. Personer med klar indikation for insulinbehandling kunne ikke indgå i undersøgelsen. 
Målet for HbA1c i gruppen som fik intensiv behandling  var ≤6,5 %.
Hypoglykæmi blev defineret som blodglukose <2,8 mmol/l eller typiske symptomer på hypoglykæmi. Personer, som pga. kognitiv påvirkning var ude af stand til selv at behandle tilfældet, blev betragtet som havende svær hypoglykæmi.

Det primære kliniske udfald var:

  • Første større makrovaskulære tilfælde (kardiovaskulær død, ikke letal myokardieinfarkt eller ikke letal apopleksi).
  • Første større mikrovaskulære tilfælde (ny eller forværet nefropati eller retinopati).

Sekundære udfald var kardiovaskulær død og samlet død.
Ikke vaskulære udfald blev rapporteret som bivirkninger.
Undersøgelsen er udført med støtte fra Servier og National Health and Medical Research Council of Australia.

 

Resultater

Den mediane opfølgningstid var 5 år.

 

Tabel 1. Episoder med svær og mindre hypoglykæmi, samt hazard ratio for hypoglykæmi ved intensiv sammenligmet med standard behandling.

  Samlet N=11.140 Intensiv N=5.571 Standard N=5.569 Hazard ratio (95 % CI)
Svær hypoglykæmi       1,86 (1,40 til 2,40)
Antal ptt.    231 (2,1 %) 150 (2,7 %) 81 (1,5 %)  
1 tilfælde   184 120  64  
2 tilfælde     35   22  13  
3 el. flere   12 8 4  
Rate pr. person/år  0,006  0,007  0,004  
Mindre hypoglykæmi       1,58 (1,49 til 1,68)
Antal ptt.   4.975 (44,7 %)  2.898 (52,0 %) 2.077 (37,3 %)  
1 tilfælde  2.610  1.529  1.081  
2 tilfælde              671 397 274  
3 el. flere  1.694       972  722  
Rate pr.person/år    1,1 1,2 0,9  

 

Univariate og multivariate analyser viste, at følgende variable var uafhængige risikofaktorer for svær hypoglykæmi: Høj alder, lang varighed af diabetes, høje kreatinin niveau, lavt BMI, dårlig kognitiv funktion, brug af 2 eller flere orale glukosesænkende præparater, rygning eller mikrovaskulær sygdom samt intensiv glukosekontrol (P<0,05 i alle tilfælde).

 

2.125 personer havde et større makro- eller mikrovaskulært tilfælde. Af dem havde 87 et svært tilfælde af hypoglykæmi – 40 før tilfældet og 47 efter.
1.031 personer døde. Af dem havde 45 rapporteret svært hypoglykæmi.
Den mediane tid fra svær hypoglykæmi til makrovaskulære tilfælde var 1,56 år (interkvartil spændvidde 0,84 til 2,41) og til mikrovaskulære tilfælde 0,99 år (0,40 til 2,17).
Den mediane tid fra svær hypoglykæmi til død var 1,05 år (interkvartil range 0,34 til 2,41), til kardiovaskulær død 1,31 år (0,80 til 2,41) og til ikke kardiovaskulær død 0,74 år (0,13 til 2,60).

 

Table 2. Forekomst af makro- og mikrovaskulære tilfælde og død

  Svær hypoglykæmi Ingen svær hypoglykæmi
Makrovaskulært tilf.   16,8 %  10,2 %
Mikrovaskulært tilf.    11,5 % 10,1 %
Død     19,5 % 9,0 %

 

For dem der rapporterede svær hypoglykæmi var den årlige dødsrate lavere i den gruppe, der fik intensiv glukosekontrol (3,6 %) end i gruppen med standard kontrol (5,1 %). For dem, der ikke rapporterede svær hypoglykæmi, var dødsraterne ens i de 2 grupper (1,8 % og 1,9 %).

Risikoen for makro- og mikrovaskulære tilfælde og død var signifikant øget hos personer med svær hypoglykæmi sammenlignet med dem, der ikke havde hypoglykæmi (Tabel 3)

 

Tabel 3. Hazard ratio for udfald. Svær hypoglykæmi sammenlignet med ingen svær hypoglykæmi.

  events Hazard ratio
(95 % CI)
P værdi  Justeret hazard ratio
(95 % CI)*
P værdi
Makrovask. tilf. 1.147   4,05 (2,86 til 5,74) <0,001  3,45 (2,34 til 5,08)  <0,001
Mikrovask. tilf.  1.131  2,39 (1,60 til 3,59)  <0,001  2,07 (1,32 til 3,26)  <0,001
Samlet død  1.031  4,86 (3,60 til 6,57)  <0,001  3,30 (2,31 til 4,72)  <0,001
Kardiovask. død    542  4,87 (3,17 til 7,49)  <0,001  3,78 (2,34 til 6,11)  <0,001
Ikke kardiovask. død    489  4,82 (3,16 til 7,35)  <0,001  2,86 (1,67 til 4,90)  <0,001

 

* Justeret for multiple covariater: Køn, varighed af diabetes, behandling, evt. tidligere makro- eller mikrovaskulær sygdom, rygning, alder, niceau af HbA1c, BMI, kreatininniveau, urin albumin/kreatinin, systolisk BT, antihypertensiv medicin, antidiabetisk medicin.

 

Diskussion

De mekanismer, der medførte øget hyppighed af makro- og mikrovaskulære tilfælde og død efter svær hypoglykæmi er ikke undersøgt. Der kan være tale om sympatikoadrenal aktivering, abnorm kardiel repolarisering, øget trombogenese, inflammation og vasokonstriktion, men der kan også være tale om, at hypoglykæmi afspejler effekten af samtidig eksisterende tilstande og confoundere og er en markør for øget risiko snarere end en direkte årsag.
Episoder med hypoglykæmi, som ikke opfyldte kriterierne for svær hypoglykæmi, og som kan have bidraget til negativt udfald, kan være underrapporterede i denne undersøgelse. Pålideligheden af den samlede effekt af hypoglykæmi er derfor usikker.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 12. oktober 2010.
 

Referencer

  1. The ADVANCE Collaborrative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359:2560-72.
  2. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010;363:1410-8.
  3. Kosiborod M, Inzucchi SE, Goyal A, et al. Relationship between spontaneous and iatrogenic hypoglycemia and mortality in patients hospitalized with acute myocardialinfarction. JAMA 2009;301:1556-64.
  4. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Endokrinologisk Selskab, som er enig I IRF’s konklusioner.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 23-11-2010

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top