Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Styrer vores forventninger behandlingseffekten?

Print

Styrer vores forventninger behandlingseffekten?


Bemærk, at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

Studiet undersøgte graden af smertelindring (primært effektmål) samt andelen af smertefrie patienter (sekundært effektmål) ved behandling med enten Maxalt (10 mg rizatriptan) eller placebo under migræneanfald hos 66 patienter, når der blev givet varieret information omkring behandlingen. Den terapeutiske effekt af både Maxalt eller placebo var mindst, når disse blev mærket som ”Placebo”, og større når mærkningen lød ”Maxalt” eller ”Placebo eller Maxalt”. Desuden var der ikke forskel i effekten mellem placebo mærket som ”Maxalt” eller Maxalt mærket som ”Placebo” i forhold til hverken smerteintensiteten samt smertefrie patienter (1).

 

Det mener IRF:

  • Studiet viser, at patientens selvvurderede behandlingseffekt styres af hvilke forventninger patienter har til behandlingen. 
  • Behandling med placebo kan have en klinisk relevant effekt på patienters smerteoplevelse ved migræneanfald, selvom placebo-behandling åbenlyst er mærket ”Placebo”. 
  • Behandlingseffekten synes ikke at kunne øges ved åbenlys aktiv behandling, men kan derimod sænkes ved falsk placebobehandling (aktivt lægemiddel mærket som ”Placebo”).
  • Studiet viser således, at den information, herunder mærkning af lægemidler, der blive givet i tillæg til den reelle behandling er af mindst samme betydning som den egentlige behandling.

 

 

Baggrund

Placebo er traditionelt defineret som en medicinsk ineffektiv behandling og bliver ofte anvendt som kontrol mod aktive lægemidler i kliniske studier. Imidlertid er det velkendt, at også placebo kan have en klinisk effekt. Således har studier vist, at op til 50% af placebo-behandlende patienter vil opleve en relevant forbedring ved depression, omkring 25% af patienterne der modtager placebo mod erektil dysfunktion vil opleve en effekt, og lignende tal gør sig gældende ved smertebehandling (2). Ligeledes påvirkes effekten af både placebo og aktive lægemidler af faktorer i tilknytning til ordinationen, såsom tablettens farve og hvorvidt den ordinerende læge udtrykker optimisme/begejstring for lægemidlet eller ej (3,4). Effekten der opnås ved indtagelsen af en tablet uden virksomt lægemiddel kan således ikke tilskrives egentlige farmakologiske egenskaber og man taler derfor om placeboeffekten som et psykobiologisk fænomen (2).  

 

Dette studie ønskede at undersøge netop hvordan informationen påvirkede den efterfølgende oplevede effekt af både placebo og behandling med aktivt lægemiddel. Studiet undersøgte patienter med migræne, da det er et gentagende sygdomsfænomen, hvorved det er muligt at sammenligne effekten af de forskellige interventioner hos samme patient. Specifikt testede studiet hypotesen om, at den kliniske effekt ved både placebo og aktiv behandling øges lineært som informationen varieredes fra negativ (0% chance for at få aktivt lægemiddel) til usikkert (50% chance for at få aktivt lægemiddel) til positiv (100% chance). 

 

Sekundært blev det undersøgt om aktiv behandling med negativ information var forskellig fra placebo med positiv information og hvorvidt anerkendt placebo-behandling var overlegen i forhold til ingen behandling. 

 

 

Metode

Studiet fulgte patienter med migræne gennem i alt syv anfald via en smertelogbog. Det første anfald havde til formål at fastlægge den ubehandlede smerteintensitet, som blev anvendt til normalisering af den enkelte patients selvvurderede smerteintensitet (within-subjects design). Patienter blev inkluderet, hvis de opfyldte migrænekriterierne opstillet af International Headache Committee for Migraine, havde lidt af migræneanfald gennem de sidste tre år og var fyldt 18 år. Patienter med hovedpine af anden type end migræne, perifere nervesystemskader, kronisk smerte tilstande, brug af opioider, kardio- eller cerebrovaskulære sygdomme, risiko for hjertekarsygdom samt ukontrolleret hypertension. I alt blev 76 patienter inkluderet i studiet, men 10 patienter afleverede ikke en smertelogbog ved studiets afslutning. De resterende 66 patienter havde i gennemsnit 4 migræneanfald om måneden med en kumulativ varighed på 4 dage og 25% tog profylaktisk medicin. Af disse patienter indleverede 51 patienter fuldstændige beskrivelser for de 7 anfald, mens 15 indleverede ufuldstændige beskrivelser for 1 til 3 anfald og fuldstændige beskrivelser for de resterende anfald.

 

Ved forsøgets start blev patienterne oplyst om, at de ville modtage enten Maxalt eller placebo samt at Maxalt var et lægemiddel mod migræne, at det virkede bedst, når det blev taget indenfor de første 30 min, at placebo-tabletten lignede og smagte som Maxalt, men ikke indeholdt noget aktivt lægemiddel. Udgangspunktet for smerteintensiteten blev vurderet i et ubehandlet første anfald. Ved de efterfølgende 6 anfald modtog patienterne forsøgsmedicin, hvilket var enten placebo eller Maxalt givet i vilkårlig rækkefølge. Studiemedicinen var mærket på én ud af tre mulige måder: 1) ”Placebo”, 2) ”Maxalt eller Placebo” eller 3) ”Maxalt”, hvilket enten var korrekt (for fire anfald) eller falsk mærkning (for to anfald). Den falske mærkning bestod i, at en placebo-tablet var ukorrekt mærket som ”Maxalt” (for at øge placeboeffekten) samt at en Maxalt-tablet var ukorrekt mærket som ”Placebo” (for at minimere placeboeffekten). Patienter blev instrueret i at angive intensiteten for deres smerter 30 min efter anfaldets start, og herefter at indtage forsøgsmedicinen. Herudover blev patienterne bedt om at angive smerteintensiteten efter 2,5 time.

 

Desuden modtog patienterne såkaldt ”redningsmedicin” bestående af Maxalt og 220 mg naproxen, som de måtte tage 2,5 time, efter hvert af de syv anfalds start, såfremt hovedpinen stadig var til stede. 

 

Det primære effektmål var størrelsen på ændringen af den selvvurderede hovedpineintensitet i forhold til udgangspunktet 2 timer efter indtagelse af forsøgsmedicin. Det sekundære effektmål var andelen af patienter, der var smertefrie 2 timer efter indtagelse af forsøgsmedicin. Smerteintensiteten blev bedømt på en skala fra 0 (ingen smerte) til 10 (maksimal smerte).

 

 

Resultater

Smerteintensiteten før indtagelsen af forsøgsmedicinen var sammenlignelig på tværs af de 6 migræneanfald (p = 0,75). I de første ubehandlede anfald var smerteintensiteten højere efter 2,5 time (p = 0,037), mens smerteintensiteten var lavere efter 2,5 time i det behandlede anfald uafhængigt af hvilken studiemedicin patienterne havde modtaget (p ≤ 0,015). Mærkningen af forsøgsmedicinen (p = 0,010) samt behandlingen (p < 0,001) havde statistisk signifikant effekt på ændringen af smerteintensiteten (fra indtagelse af forsøgsmedicinen til 2,5 time efter). Den typiske ændring i smerteintensiteten var på 26% med ”Placebo” mærkning, 40% med ”Maxalt eller Placebo” mærkning og 40% med ”Maxalt” mærkning. Den typiske ændring i smerteintensiteten var 48% for Maxalt versus 21% for placebo. Der var en signifikant forbedring af smerteintensiteten for åben placebo mærkning i forhold til ingen behandling. Der var ingen signifikant forskel på effekten af Maxalt mærket som ”Placebo” og placebo mærket som ”Maxalt” (se figur 1A for ændringen ved de enkelte mærknings-/behandlings-kombinationer). Placeboeffekten i forsøget var robust og åben placebomærkning gav en effekt på 60% i forhold til Maxalt. 

 

 

 

Figur 1. Ændring i smerteintensiteten (A; primært effektmål) samt andelen af smertefrie patienter (B; sekundært effektmål). Data er angivet som estimater i forhold til det første ubehandlede anfald med 95% konfidensintervallet vist. UB: Ubehandlet, P: Placebo, U: Uspecificeret (Maxalt eller placebo), M, Maxalt.

 

 

Det sekundære effektmål var andelen af smertefrie patienter 2,5 timer efter anfaldets start, hvilket varierede signifikant mellem de 6 behandlingsgrupper (p < 0,001). Behandlingen havde en signifikant effekt (p < 0,001), men mærkningen var derimod uden effekt (p = 0,053). Den typiske andel af patienter som var frie for smerter efter 2,5 time var 26% for alle Maxalt behandlinger mod 7% for alle placebo behandlinger, mens det det samme gjorde sig gældende for 16% ved Maxalt eller placebo mærkningen. Der var ingen signifikant forskel i andelen af smertefrie patienter for de ubehandlede og for placebo. Der var desuden ingen signifikant forskel i andelen af smertefrie patienter mellem gruppen, hvor Maxalt ukorrekt var mærket som ”Placebo” (15%) og gruppen hvor placebo var ukorrekt mærket som ”Maxalt” (8%) (se figur 1B). 

 

 

Bivirkninger

Der blev rapporteret almindelig kendte bivirkninger for behandling med Maxalt.

 

 

Diskussion

Studiet viser, at den opnåede hovedpinelindring var mindst for både behandling med Maxalt og placebo, når disse åbenlyst blev mærket som ”Placebo”, mens effekten ved begge disse behandlinger var større ved mærkningerne Placebo eller Maxalt eller ”Maxalt”. Den øgede chance for at få aktiv behandling med Maxalt øgedes således i sig selv behandlingsresponset for både placebo og Maxalt, og Maxalt mærket som ”Placebo” var ikke signifikant bedre end placebo mærket som ”Maxalt”. 

 

Studiet viste også, at placebo mærket som ”Maxalt” havde en lige så stor effekt som Maxalt mærket som ”Placebo”. Desuden viser studiet at åbenlys behandling med placebo er mere effektiv til at reducere smerteintensiteten end ingen behandling. En terapeutisk effekt af åbenlys placebobehandling i forhold til ingen behandling er også blevet vist for patienter med irritabel tyktarm samt et pilotstudie i depression (5,6). 

Nærværende studie er relativt lille, men forsøgsdesignet tillader, at der opnås høj power, da hver patient fungerer som sin egen kontrol. Studiet understøtter således tidligere antagelser om, at den information der bliver givet sammen med den egentlige behandling, har mindst lige så stor indflydelse på behandlingseffekten som den reelle behandling. 

 

Studiet understøtter således konklusionen fra et tidligere review, hvor det blev vurderet, at den generelle terapeutiske effekt af placebobehandling i forhold til ingen behandling var lille, men af betydning for enkelte terapigrupper, herunder smertebehandling (7). 

 

 

Referencer

  1. Kam-Hansen S, Jakubowski M, Kelley JM, Kirsch I, Hoaglin DC, Kaptchuk TJ, et al. Altered placebo and drug labeling changes the outcome of episodic migraine attacks. Sci Transl Med 2014 Jan 8;6(218):218ra5.
  2. Benedetti F, Carlino E, Pollo A. How placebos change the patient's brain. Neuropsychopharmacology 2011 Jan;36(1):339-354.
  3. de Craen AJ, Roos PJ, Leonard de Vries A, Kleijnen J. Effect of colour of drugs: systematic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness. BMJ 1996 Dec 21-28;313(7072):1624-1626.
  4. Lang EV, Hatsiopoulou O, Koch T, Berbaum K, Lutgendorf S, Kettenmann E, et al. Can words hurt? Patient-provider interactions during invasive procedures. Pain 2005 Mar;114(1-2):303-309.
  5. Kelley JM, Kaptchuk TJ, Cusin C, Lipkin S, Fava M. Open-label placebo for major depressive disorder: a pilot randomized controlled trial. Psychother Psychosom 2012;81(5):312-314.
  6. Kaptchuk TJ, Friedlander E, Kelley JM, Sanchez MN, Kokkotou E, Singer JP, et al. Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS One 2010 Dec 22;5(12):e15591.
  7. Hróbjartsson A, Gøtzsche PC. Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20;(1):CD003974.

 

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 25. marts 2014

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top