Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv PROactive

Print

PROactive


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Pioglitazon vs. placebo ved type 2-diabetes og hjerte- kar-sygdom

I PROactive-studiet sammenlignedes pioglitazon (Actos) med placebo hos 5.000 patienter med type 2-diabetes og etablereret hjerte-kar-sygdom. Formålet var at vurdere, om pioglitazon kan reducere risikoen for makrovaskulære komplikationer. Patienterne blev gennemsnitligt fulgt i 34 måneder.

Det viser studiet

  • Der var ikke signifikant forskel i makrovaskulære komplikationer mellem pioglitazongruppen og placebogruppen målt på studiets primære endepunkt, som var en kombination af sygdomsrelaterede og procedurerelaterede endepunkter.
  • Derimod sås tendenser til lavere hyppighed af bl.a. AMI og apopleksi i pioglitazongruppen. Disse små og ikke-signifikante forskelle kan formentlig forklares af en bedre blodsukker- og blodtrykskontrol blandt de pioglitazonbehandlede patienter.
  • Der var en signifikant øget hyppighed af hjertesvigt, pneumoni og 4 kg større vægtøgning i pioglitazongruppen.  

Det mener IRF

IRF mener, ikke, at resultaterne fra PROactive-studiet samlet set motiverer en øget anvendelse af pioglitazon eller andre glitazoner.

Baggrund

Glitazonerne er en ny gruppe af perorale antidiabetika. Den antidiabetiske effekt er på linie med sulfonyurea-præparaternes og metformins. Der har hidtil manglet data over glitazonernes effekter makrovaskulære komplikationer til diabetes. Nu foreligger resultater fra det første studie – PROactive (1).

Metode

5.238 patienter blev randomiseret til behandling med enten pioglitazon eller placebo som tillæg til øvrig "optimal" behandling. Pioglitazondosis optrappedes til 45 mg i løbet af to måneder. Man efterstræbte HbA1c > 6,5. Patienterne blev fulgt i mindst 30 måneder (gennemsnitligt 34 måneder).

 

Inklusionskriterierne var:

  • Diabetes mellitus type 2
  • HbA1c < 6,5
  • Etableret hjerte- kar-sygdom (tidligere AMI, objektivt verificeret angina og/eller perifer arteriel insufficens).

Eksklusionskriterier var bl.a. hjertesvigt, bensår og tegn til type 1-diabetes.

 

Det primære endepunkt var en kombination af endepunkter af sygdoms- eller procedurerelateret kardiovaskulær karaktér. Det kunne dreje sig om enten:

  • Død
  • AMI/ustabil angina pectoris
  • Apopleksi
  • Amputation over ankelniveau, eller
  • Kirurgisk revaskularisering i coronar- eller underekstremitetsarterier.

Én af disse hændelsers første forekomst blev registreret.

 

Sekundære endepunkter var kardiovaskulær død, og de øvrige individuelle komponenter, der indgik i det primære endepunkt. I artiklen har forfatterne slået tre af disse sekundære endepunkter (død, klinisk AMI og apopleksi) sammen til et nyt kombineret endepunkt, som de kalder "main secondary endpoint" (1). Det endepunkt fremgår dog tilsyneladende ikke af den artikel, hvor studiets protokol oprindeligt blev præsenteret (2).

 

Studiet blev finansieret af Takeda og Eli Lilly. Lægemiddelselskaberne havde to pladser i studiets internationale styregruppe og to pladser i studiets "executive comittee". 

Resultater

De inkluderede patienter var gennemsnitligt 62 år. 2/3 var mænd. Body-mass-index (BMI) var gennemsnitligt 31. HbA1c var 7,9, 75 % havde forhøjet blodtryk, mens kun 13 % røg.

 

Patienterne var generelt karsyge. Halvdelen havde haft et AMI, 20 % havde haft apopleksi , og 20 % havde symptomatisk perifer arteriel insufficiens.

 

Det drejede sig således om overvægtige/adipøse, overvejende mandlige patienter, der foruden type 2-diabetes havde alvorlig hjerte- kar-sygdom.

 

En tredjedel af patienterne behandledes med insulin. Det skal bemærkes, at kombinationen af glitazon og insulin i Europa anses være kontraindiceret pga. en formodet øget risiko for hjertesvigt.

 

Der var i studiet ingen signifikant forskel mellem pioglitazon og placebo målt på studiets primære endepunkt. Der var heller ikke signifikant forskel i antal af de hændelser, der indgik i det primære endepunkt – hverken individuelt eller samlet.

 

Sekundære endepunkter var angiveligt tiden til de individuelle hændelser, der indgår i det primære endepunkt. I artiklen angives dog ikke tiden til disse hændelser.

 

I stedet angives et nyt sammensat effektmål inkluderende død, AMI og apopleksi ("main secondary endpoint"). Effektmålet, som tilsyneladende ikke er beskrevet i den oprindelige artikel om studiets protokol (2), faldt signifikant ud til fordel for pioglitazon.

 

Til gengæld sås hjertesvigt signifikant hyppigere i pioglitazongruppen (11 % vs. 8 %). Indlæggelseskrævende hjertesvigt sås hos 6 % i pioglitazongruppen og 4 % i placebogruppen, hvilket også var en signifikant forskel.

 

HbA1c faldt signifikant mere i pioglitazongrupppen på trods af, at 10 % flere patienter i placebogruppen fik insulin. Der sås 4 kg større vægtøgning i pioglitazongruppen.

 

Det systoliske blodtryk faldt også signifikant mere i pioglitazongruppen (3 mm Hg). Det er usikkert, om det fund kan tilskrives selve pioglitazonbehandlingen.

 

Såvel LDL-  som HDL-kolesterol steg signifikant mere i pioglitazongruppen. Den kliniske betydning af det er ukendt.
Der var i PROactive ikke signifikante forskelle i total cancerincidens. Der var flere tilfælde af urinblærecancer, men signifikant færre tilfælde af brystcancer i pioglitazongruppen. Fundene er interessante, eftersom glitazonerne har været cancerogene i dyreforsøg, men der foreligger ikke data, der taler for en øget cancerincidens hos mennesker.

Diskussion

Studiets hovedresultat er, at der ikke var signifikant forskel mellem pioglitazon og placebo i det primære endepunkt. Der var heller ikke overbevisende effekter på de sekundære endepunkter, der er angivet i den artikel, hvor studiets protokol oprindeligt blev præsenteret (2).

 

Det primære endepunkt indeholdt såvel sygdomsrelaterede som procedurerelaterede endepunkter. Der sås tendenser til effekt af pioglitazon i alle sygdomsrelaterede endepunkter. Disse tendenser til fordel for pioglitazon kan formentlig forklares af en bedre blodsukker- og blodtrykskontrol i pioglitazongruppen.

 

Den vigtigste bivirkning var hjertesvigt, som sås hos 11 % af patienterne i pioglitazongruppen. I en leder i Lancet pointeres, at pioglitazon reducerede antallet af patienter, der blev ramt af et primært endepunkt med 58, men samtidigt fik 115 flere patienter i pioglitazongruppen hjertesvigt, og 221 flere patienter fik ødemer af anden årsag (3). Desuden tog patienterne i pioglitazongruppen gennemsnitligt 4 kg mere på i vægt end patienterne i placebogruppen. Der er således ikke holdepunkter for, at pioglitazon som tillægsbehandling medfører nettofordele for patienterne sammenlignet med placebo.

 

Pioglitazon koster i den valgte dosering ca. 14.000 kr. per år.

Referencer

  1. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzine Clinical Trial in macroVascular Events). Lancet 2005; 366:1279-1289.
  2. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E et al. The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive). Diabetes Care 2004;27: 1647-53.
  3. Yki-Järvinen H. The PROactive study: some answers, many questions. Lancet 2005;366:1241-42.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top