Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv SPARCL: Højdosis atorvastatin efter apopleksi?

Print

SPARCL: Højdosis atorvastatin efter apopleksi?


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Studiets formål var at belyse, om behandling med 80 mg atorvastatin af patienter med nyligt TCI eller apopleksi, men uden kendt koronar hjertesygdom, kunne reducere risikoen for en ny apopleksi.
  • 4.731 patienter, som havde haft en iskæmisk eller hæmoragisk apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) inden for de seneste 1-6 måneder, randomiseredes til enten atorvastatin 80 mg eller placebo i tillæg til vanlig medicin over en periode på gennemsnitlig 4,9 år.
  • Gennemsnitlig LDL-kolesterol faldt til 1,9 mmol/l i atorvastatingruppen og 3,3 mmol/l i placebogruppen. Det svarer til en reduktion på 42 % i atorvastatingruppen i forhold til placebo.
  • Det primære endepunkt (dødelig eller ikke-dødelig apopleksi) indtraf hos 265 (11,2 %) patienter i atorvastatingruppen og hos 311 (13,1 %) patienter i placebogruppen. Det svarer til en relativ risikoreduktion (RRR) på 15 % (95 % konfidensinterval(CI), 1-27 %; P =0,05).
  • Den absolutte risikoreduktion (ARR) ved 5 års behandling var 1,9 %. Numbers needed to treat (NNT) var 52 (95 % CI, 26-1304).
  • Samlet set reduceredes risikoen for "major cardiovascular events" (apopleksi eller AMI) fra 17,2 % i placebogruppen til 14,1 % i atorvastatingruppen. NNT = 32 (95 % CI, 19-39).
  • Der var ingen forskel i totalmortalitet.
  • Der var signifikant flere tilfælde af hæmoragisk apopleksi i atorvastatingruppen med numbers needed to harm (NNH) =107 (95 % CI, 59-620).

Det mener IRF

  • Behandling med højdosis atorvastatinbehandling sammenlignet med placebo medfører en lille reduktion i risikoen for nye apopleksier givet til patienter med tidligere apopleksi/TCI.
  • Formålet med at iværksætte statinbehandling til patienter med cerebrovaskulær sygdom, selv med normal total- og LDL-kolesterol, er at reducere den samlede kardiovaskulære morbiditet og mortalitet.
  • Den lipidsænkende behandling bør fortsat primært bestå af 40 mg simvastatin, men under iagttagelse af de rekommanderede behandlingsmål (totalkolesterol < 4,5 mmol/l, LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l).
  • Der er behov for flere studier, der vurderer effektiviteten og sikkerheden af statiner blandt de ældste patienter (> 75 år), der typisk rammes af en apopleksi.

Baggrund

Der findes en omfattende dokumentation for, at behandling med statiner reducerer risikoen for en apopleksi blandt patienter med koronar hjertesygdom og hos personer med en øget risiko for kardiovaskulær sygdom.

Derimod findes der ingen dokumentation for, om statiner reducerer risikoen for en apopleksi hos patienter med tidligere apopleksi eller TCI - og uden kendt koronar hjertesygdom.

Formålet med "The Stroke Prevention by Aggressive Reduktion in Cholesterol Levels" (SPARCL) studiet var netop at belyse, om 80 mg atorvastatin dagligt kan reducere risikoen for en apopleksi hos patienter uden tidligere koronar hjertesygdom, som havde haft en apopleksi eller TCI inden for de seneste 1-6 måneder.

Metode

4.731 patienter, som havde haft transitorisk cerebral iskæmi (TCI) eller en mindre apopleksi (= Rankin scale på højst 3) inden for de seneste 1-6 måneder, randomiseredes til atorvastatin 80 mg eller placebo som tillæg til anden sædvanlig anvendt medicin: aspirin og andre anti-trombotiske præparater, ACE-hæmmere, calciumblokkere, beta-blokkere, angiotensin II-antagonister samt vitamin K-antagonister(1).

Patienterne måtte ikke have erkendt koronar hjertelidelse.
LDL-kolesterol skulle være mellem 2,6 mmol/l og 4,9 mmol/l.

Patienter med hæmoragisk apopleksi kunne inkluderes, hvis investigatoren vurderede, at de havde en øget risiko for iskæmisk apopleksi eller koronar sygdom.

De vigtigste ekslusionskriterier var atrieflimren og andre mulige kardielle embolikilder.

Patienter, som allerede var i lipidsænkende behandling, stoppede indtaget af disse 30 dage før screeningsfasen.

Alle patienter blev kostvejledt.

Studiets primære endepunkt var sammensat af:

  • Ikke-dødelig apopleksi
  • Dødelig apopleksi.

Sekundære præspecificerede mere eller mindre sammensatte endepunkter:

  • Apopleksi eller TCI
  • Større koronare hændelser (hjertedød, ikke-dødelig MI, genoplivning efter hjertestop)
  • Større kardiovaskulære hændelser (apopleksi plus alle større koronare hændelser)
  • Akut koronart tilfælde (større koronare hændelser eller ustabil angina)
  • Enhver koronar hændelse (akut koronart tilfælde plus en koronar revaskularisering, ustabil angina, eller angina eller iskæmi krævende akut indlæggelse)
  • Revaskularisation (koronar, karotid eller perifer)
  • Alle hjerte-kar-hændelser (hvilken som helst af ovennævnte plus klinisk signifikant perifer vaskulær lidelse)
  • Enkeltkomponenterne i de sammensatte endepunkter og død af alle årsager.

Inkluderede patienter (2):

  • Ca. 60 % var mænd – og gennemsnitsalderen var 63 år.
  • Godt 60 % havde hypertension.
  • Knap 20 % var diabetikere.
  • Ca. 20 % var rygere.
  • Det gennemsnitlige BMI var på ca. 27,5 – dvs. overvægtige.


Studiet finansieredes af Pfizer.

SPARCL-styrekomitéen stod for protokollen, dataindsamling og dataanalyse sammen med sponsor. 2 uafhængige endepunktskomitéer bedømte endepunkterne uden kendskab til patienternes behandlingsstatus og kolesterolniveauer.

Det fremgår ikke, om sponsor har haft indflydelse på publikationen.

Resultater

  • Gennemsnitlig LDL-kolesterol faldt til 1,9 mmol/l i atorvastatin gruppen og 3,3 mmol/l i placebogruppen.
  • Det primære endepunkt (dødelig eller ikke-dødelig apopleksi) indtraf hos 265 (11,2 %) patienter i gruppen behandlet med atorvastatin og hos 311(13,1 %) patienter i placebo-gruppen svarende til en RRR på 15 % (95 % CI, 1-27 %; P=0,05). Den absolutte risikoreduktion ved 5 års behandling var 1,9 %. Numbers needed to treat (NNT) var 52 (95 % CI, 26-1304).
  • Samlet set reduceredes risikoen for apopleksi eller AMI(”major cardiovaskular events”) fra 17,2 % i placebogruppen til 14,1 % i atorvastatingruppen (NNT=32; 95 % CI, 19-39).
  • Der var ingen forskel i totalmortalitet.
  • Apopleksierne blev post-hoc inddelt i iskæmiske, hæmoragiske og uklassificerede apopleksier.
  • Atorvastatinbehandling var som forventeligt associeret til en mindsket risiko for iskæmisk apopleksi, men lidt overraskende også til en øget risiko for hæmoragisk apopleksi (55 vs. 33 hjerneblødninger i       atorvastatin/placebogruppen), NNH = 107 (95 % CI, 59-620).
  • Der var ikke forskel i alvorlige bivirkninger.
  • Forhøjet ALAT eller ASAT (> 3 x øvre grænse for normalområdet) sås signifikant hyppigere blandt patienterne i atorvastatingruppen (2,2 % vs. 0,5 %; NNH 59; 95 % CI, 43-96). Der var ingen tilfælde af leversvigt.
  • Signifikant flere patienter i atorvastatingruppen stoppede med behandlingen pga. bivirkninger (17,5 % vs. 14,5 %; NNH 32; 95 % CI 19-99).

Diskussion

Muligvis skyldes uklarheden om kolesterols rolle i risikoen for udviklingen af en apopleksi, at disse er mere heterogene end patienter med iskæmisk hjertesygdom. Kun et mindre antal af apopleksierne skyldes storkars aterotrombose (3).

IRF konkluderer, at effekten af højdosis atorvastatinbehandling sammenlignet med placebo, givet til patienter med tidligere apopleksi/TCI, er beskeden, hvis der isoleret ses på reduktionen i nye apopleksi tilfælde.

Imidlertid er det fastslået, at disse patienter har en væsentlig forøget risiko for at udvikle iskæmisk hjertesygdom/dø af kardiovaskulær sygdom, og at denne risiko kan reduceres ved bl.a. statinbehandling(4).

Det anbefales derfor, at patienter med arteriosklerotisk hjerte-kar-sygdom statinbehandles, således at totalkolesterol reduceres til < 4,5 mmol/l og LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l (4-5).     

Iværksættelse af statinbehandling foregår mest rationelt med simvastatin 40 mg og kun i tilfælde af, at behandlingsmål ikke nås, kan overvejes øgning af simvastatin til 80 mg, addition af ezetimibe eller skift til atorvastatin 40-80 mg.   
  
I SPARCL-studiet var hyppigheden af AMI i atorvastatingruppen reduceret med 49 %, mens hyppigheden af iskæmisk apopleksi kun var reduceret med 22 % (RRR).

Gruppen af inkluderede patienter var forholdsvis heterogen. Det er påfaldende, at hæmoragiske apopleksier kvalificerede til optagelse i studiet, hvis investigatoren vurderede, at de havde en øget risiko for iskæmisk apopleksi eller koronar hjertesygdom. Der blev dog kun inkluderet i alt 93 patienter på denne indikation.

Der er epidemiologisk evidens for, at der findes en association mellem en øget risiko for intracerebral hæmoragi og lave kolesterol niveauer (6,7). SPARCL-studiets resultater antyder, at kolesterolsænkning med statiner muligvis øger risikoen for en intracerebral hæmoragi.

Indtil videre er der ikke belæg for statinbehandling af patienter med verificeret intracerebral hæmorragi uden arteriosklerotiske manifestationer i øvrigt.

Af stor vigtighed er det formentlig, at de inkluderede patienter aldersmæssigt afveg meget fra apopleksipatienter i dansk klinisk praksis.

Den gennemsnitlige alder blandt patienterne i SPARCL-studiet var kun 63 år, og aldersspredningen var lille (standarddeviation kun 0,2). Det rejser spørgsmålet om, hvorvidt man kan tillade sig at ekstrapolere resultaterne fra SPARCL-studiet til alle apopleksipatienter. Der er derfor behov for nye studier, der belyser effektiviteten og sikkerheden af statiner blandt de +75-årige patienter, der ofte bliver ramt af kardiovaskulær sygdom.

Referencer

  1. SPARCL Investigators. High-Dose Atorvastatin after stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J med 2006;355: 549-59.
  2. SPARCL Investigators. Design and Baseline Characteristics of the Stroke Prevention by agressive reduction in Cholesterol levels (SPARCL) Study. Cerebovasc Dis 2003;16: 389-95.
  3. Kent D. Stroke – An Equal opportunity for the Initiation of Statin Therapy. N Engl J Med 2006; 355: 613-5.
  4. Guy De Backer, Ettore Ambrosioni, Knut Borch-Johnson, Carlos Brotons, Renata Cifkova et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Europ Heart 2003;24:1601-10.
  5. www.cardio.dk.
  6. Tirschwell DL, Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN, Longstreth WT Jr, Psaty BM. Association of cholesterol with stroke risk varies in stroke subtypes and patient subgroups. Neurology 2004;63:1868-75.
  7. Segal AZ, Chiu RJ, Eggleston-Sexton PM, Beiser A, Greenberg SM. Low cholesterol as a risk factor for primary intracerebral hemorrhage: a case-control study. Neuroepidemiology 1999; 18:185-93.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 20. oktober 2006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top