Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv SMART studiet

Print

SMART studiet


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studiet

  • Salmeterol i standarddosis blev i et randomiseret dobbeltblindet klinisk studie sammenlignet med placebo i 28 uger hos patienter med astma. Salmeterol/placebo blev givet som tillæg til patientens øvrige astmabehandling. Formålet var at vurdere, om salmeterol øger risikoen for astmarelateret død og livstruende hændelser (1).
  • Studiet blev afbrudt af sponsoren efter en interimanalyse af data fra knap halvdelen af det planlagte antal patienter. Det er disse data, der nu er publiceret.
  • Der var ikke signifikant forskel i det primære endepunkt (respiratorisk død, intubation eller mekanisk ventilation).
  • Blandt de sekundære endepunkter blev der fundet 4 gange flere astmarelaterede dødsfald i salmeterolgruppen (13 vs. 3). Forskellen var statistisk signifikant (95% CI 1,2-15,3).
  • Der var også grænsesignifikant flere tilfælde af astmarelateret død eller livstruende hændelser i salmeterolgruppen, svarende til ca. 70% øget risiko (OR 1,71, 95% CI 1,0-2,9).
  • Absolutte tal var risikoøgningen lille: Et ekstra astmarelateret dødsfald pr. 650 behandlingsår.
  • Studiet er blevet kritiseret, fordi kun ca. halvdelen af patienterne var i behandling med inhalationssteroid.


Det mener IRF

  • SMART-studiet rejser spørgsmål om sikkerheden ved de langtidsvirkende beta-2-agonister.
  • Den lille risikoøgning, svarende til et ekstra astmarelateret dødsfald pr. 650 behandlingsår, må afvejes mod de langtidsvirkende beta-2-agonisternes gode effekt på astmasymptomer.
  • Inhalationssteroider er fundamentet i moderne astmabehandling, men manglende compliance er et stort problem. Hvis astmasymptomerne ikke kontrolleres på inhalationssteroid i monoterapi, bør man som det første sikre sig, at patienten har fulgt ordinationen.
  • Langtidsvirkende beta-2-agonister vil fortsat være et vigtigt supplement for de patienter, der generes af astmasymptomer på trods af behandling med inhalationssteroid i en optimal dosering.
  • Langtidsvirkende beta-2-agonister bør ved astmabehandling aldrig anvendes uden inhalationssteroid.
  • Der er behov for fortsat diskussion af, hvilken betydning resultaterne fra SMART-studiet skal få for de gældende retningslinier for behandling af astma.


Baggrund

Der har i mange år været diskuteret, om brug af beta-1-agonister kan øge risikoen for død hos astmapatienter. Introduktionen af specifikke korttidsvirkende beta-2-agonister har været associeret med en øget astmamortalitet. Tilsvarende mortalitetsøgning sås ikke i lande, hvor disse præparater ikke blev lanceret (2). Observationelle studier viser en sammenhæng mellem beta-2-agonister og astmarelateret død (2), men man kan ikke afgøre om sammenhængen er kausal fra den slags studier.

 

Efter de langtidsvirkende beta-2-agonister blev introduceret, er der lavet et stort randomiseret studie, hvor en langtidsvirkende (salmeterol) og en korttidsvirkende (salbutamol) beta-2-agonist blev sammenlignet over 16 uger. Der sås en ikke-signifikant øgning af mortaliteten blandt de patienter, der fik en langtidsvirkende beta-2-agonist, svarende til et ekstra dødsfald pr. 650 behandlingsår. Studiet var dog svært at fortolke, eftersom flere patienter, der fik korttidsvirkende beta-2-agonist udgik af studiet pga. dårligt reguleret astma (3,4).

 

Grundet denne usikkerhed anmodede den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA producenten af salmeterol, GlaxoSmithKline (GSK), at præsentere yderligere sikkerhedsdata. Anmodningen førte til et stort randomiseret studie -Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART). 


Metode

Astmapatienter over 12 år, som ikke brugte langtidsvirkende beta-2-agonist, blev randomiseret til inhalation af salmeterol 42 mikrogram to gange daglig eller placebo i 28 uger som tillæg til den pågående astmabehandling. Patienterne opfordredes til at fortsætte med den øvrige astmabehandling. De patienter, som ikke i forvejen tog en korttidsvirkende beta-2-agonist, blev udstyret med salbutamol. Patienterne blev kontaktet telefonisk hver 4. uge med indsamling af data vedrørende livstruende respiratoriske hændelser, compliance til studiemedicinen og øvrig medicinering. Studiet var dobbeltblindet.

 

Studiets primære endepunkt var respiratorisk død eller livstruende respiratorisk hændelse, der blev behandlet med intubation eller mekanisk ventilation.

 

Sekundære endepunkter var totalmortalitet, astmarelateret død eller livstruende hændelser, og forskellige kombinationer af disse hændelser. Hændelserne blev vurderet af en blindet endepunktskomité.

 

Sample size

Studiets primære hypotese var, at der ikke ville være mere end en 40% øgning i det primære endepunkt, og ikke mere end en tredobling af astmarelateret død i salmeterolgruppen. For at afprøve hypotesen ville der være behov for, at 238 patienter nåede det primære endepunkt. Man regnede først med, at der ville være tilstrækkeligt at inkludere 30.000 patienter, men hyppigheden af disse alvorlige respiratoriske hændelser viste sig at være betydeligt lavere, end man havde forventet, hvorfor man senere besluttede at inkludere 60.000 patienter.

 

Der var planlagt en interimanalyse halvvejs i forløbet. Studiet skulle ifølge planen afbrydes, hvis salmeterolbehandlingen allerede ved interimanalysen var associeret med en højsignifikant øgning (p<0,01) i det primære endepunkt eller i astmarelateret død.

 

Studiet var sponsoreret af GSK, der producerer og sælger salmeterol. De fem forfattere til den videnskabelige artikel havde alle finansielle relationer til GSK.


Resultater

Sponsoren besluttede at afbryde studiet efter interimanalysen af de første 26.000 patienter på trods af, at de prædefinerede kriterier, for at afslutte studiet, ikke var opfyldt. Begrundelse for at afbryde studiet var dels præliminære fund vedrørende subgruppen af afroamerikanere, dels problemer med at rekruttere patienter.

 

Ved afbrydelsen var kun 86 patienter blevet ramt af respiratorisk død eller livstruende hændelser, dvs. kun en tredjedel af det planlagte antal, som studiet var dimensioneret til. Det afbrudte studie er derfor underdimensioneret til med sikkerhed at afprøve studiets hypotese.

 

Patienterne

  • Gennemsnitligt 39 år gamle
  • 2/3 kvinder
  • 70% hvide (kaukasier), 18% afroamerikanere
  • 47% brugte inhalationssteroid ved inklusionen i studiet (49% kaukasier og 38% af afroamerikanerne). De fleste brugte korttidsvirkende beta-2-agonister
  • 70% af patienterne fuldførte de 28 ugers behandling.


Resultater

  • Der var ikke signifikant forskel i det primære endepunkt (respiratorisk død, intubation eller mekanisk ventilation). Der sås dog en tendens til øget risiko i salmeterolgruppen, OR 1,40 (NS, 95% CI 0,9-2,1).
  • Der var lige signifikant flere tilfælde af astmarelateret død eller livstruende hændelser i salmeterolgruppen, svarende til 70% øget risiko (OR 1,71, 95% CI 1,0-2,9).
  • Der var 4 gange flere astmarelaterede dødsfald i salmeterolgruppen (13 vs. 3). Forskellen var statistisk signifikant (95% CI 1,2-15,3).
  • I absolutte tal var risikoøgningen lille: Et ekstra astmarelateret dødsfald pr. 650 behandlingsår (95% CI ca. 370-3.000).

Der er udført en række ikke prædefinerede subgruppeanalyser. Risikoøgningen var mest udtalt blandt afroamerikanerne. I den subgruppe var der signifikant øget risiko - også i studiets primære endepunkt. Risikoøgningen var mindre tydelig blandt de patienter, der tog inhalationssteroid ved tidspunktet for inklusion i studiet.


Diskussion

Artiklen om SMART-studiet har været længe undervejs, men de vigtigste resultater har siden 2003 været tilgængelige på den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA’s hjemmeside (5). Der har været diskuteret, om risikoøgningen kun gælder særlige etniske grupper (afroamerikanere), eller kun patienter der ikke tager inhalationssteroid.

 

FDA har ikke lægt vægt på disse subgruppeanalyser. I USA skal alle lægemidler, der indeholder en langtidsvirkende beta-2-agonist, i dag have en indlægsseddel, der informerer om de risici, der fremkom i SMART-studiet. Det gælder også de kombinationspræparater, der udover den langtidsvirkende beta-2-agonist indeholder inhalationssteroid (svarende til Seretide® og Symbicort® på det danske marked) (6).

 

Der er data fra randomiserede studier, der antyder, at også behandling med en anden langtidsvirkende beta-2-agonist, formoterol, kan være associeret med alvorlige astma-eksacerbationer (7). Det antyder, at det kan dreje sig om en klasseeffekt.


Inhalationssteroider er fundamentet i moderne astmabehandling

Inhalationssteroider er fundamentet i moderne astmabehandling, men mange patienter har fortsat astmasymptomer på trods af behandling med inhalationssteroid. Langtidsvirkende beta-2-agonister anses for at være den mest effektive tillægsbehandling i den situation. Effekten på eksacerbationer og symptomer er bedre end af leukotrienreceptorantagonisten montelukast (8). Sammenlignet med en fordobling af inhalationssteroiddosis medfører tillæg af langtidsvirkende beta-2-agonister flere symptomfrie dage, mens der ikke er forskel på antallet af eksacerbationer (9). Det er dog usikkert, om der fortsat er fordele ved behandling med de langtidsvirkende beta-2-agonister udover de første 6 måneder (9).

 

Et væsentligt problem gælder astmapatienternes compliance. Data fra andre lande antyder, at halvdelen af de ordinerede doser af inhalationssteroid ikke bliver taget, og 6-44% af recepterne bliver ikke hentet på apoteket (10). Hvis astmasymptomerne ikke kontrolleres på inhalationssteroid i monoterapi, bør man derfor som det første sikre sig, at patienten har fulgt ordinationen.


Hvilke konsekvenser bør resultaterne fra SMART-studiet få?

Det er et dilemma, at den tillægsbehandling til inhalationssteroider, der er mest effektiv på symptomer og totalantallet af eksacerbationer, ser ud til at øge hyppigheden af alvorlige eksacerbationer og astmarelateret død, som jo fortsat vil være meget sjældne hændelser. I en ledende artikel i New England Journal of Medicine foreslås, at man først skal prøve leukotrienreceptorantagonister eller lavdosis teofyllin som tillæg til inhalationssteroiderne, og kun give langtidsvirkende beta-2-agonister, hvis patienterne herefter fortsat har behov for korttidsvirkende beta-2-agonister flere gange dagligt (3). I en anden ledende artikel holder man fast ved nuværende retningslinier, som også gælder i Danmark, hvor langtidsvirkende beta-2-agonister anbefales som første tillægsbehandling, hvis inhalationssteroider alene ikke kontrollerer symptomerne (2).


IRF mener

IRF mener, at langtidsvirkende beta-2-agonister fortsat vil være et vigtigt supplement for de patienter, der generes af astmasymptomer på trods af behandling med inhalationssteroid i en optimal dosering og med god compliance. Langtidsvirkende beta-2-agonister bør ved astmabehandling aldrig anvendes uden inhalationssteroid.

 

Der er behov for fortsat diskussion af, hvilken betydning resultaterne fra SMART-studiet skal få for de gældende retningslinier for behandling af astma.


Referencer

  1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER et al. The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006 Jan;129(1):15-26.
  2. Byrne PM, Ädelroth E. β2 Dejá Vu. Chest 2006;129:3-5.
  3. Martinez FD. Safety of long-acting beta-agonists - An urgent need to clear the air. N Engl J Med. 2005;353:2637-9.
  4. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ. 1993;306:1034-7.
  5. www.fda.gov. Se fx: FDA. Division of Pulmonary and Allergy Drug Products. Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee Meeting July 13, 2005. Safety of Long-acting Beta-agonist Bronchodilators. Tilgængelig på www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4148S1_05_FDA-Seymour.ppt
  6. FDA Alert for Healthcare Professionals 11/2005. Fluticasone propionate; Salmeterol xinafoate (marketed as Advair Diskus). November 18, 2005. Tilgængelig på http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/fluticasoneHCP.htm.
  7. Mann M, Chowdhury B, Sullivan E, Nicklas R, Anthracite R, Meyer RJ. Serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high-dose formoterol. Chest. 200;124:70-4.
  8. Ram FSF, Cates CJ, Ducharme FM. Long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 1. Art. No.: CD003137. DOI: 10.1002/14651858.CD003137.pub2.
  9. Greenstone IR, Ni Chroinin MN, Masse V, Danish A, Magdalinos H, Zhang X, Ducharme FM. Combination of inhaled long-acting beta2-agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD005533. DOI: 10.1002/14651858.CD005533.
  10. WHO. ADHERENCE TO LONG-TERM THERAPIES - Evidence for action. 2003, side 47-59.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 28. februar 2006


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top