Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Effekt af simvastatin + ezetimibe til patienter med nedsat nyrefunktion

Print

Effekt af simvastatin + ezetimibe til patienter med nedsat nyrefunktion


Bemærk at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


SHARP-studiet

Kort om studiet


Randomiseret, dobbeltblind undersøgelse af 9.270 patienter med kronisk nyresygdom (3.023 i dialyse) uden kendt tidligere myokardieinfarkt eller koronar revaskularisering.
Patienterne blev behandlet med simvastatin 20 mg + ezetimibe 10 mg dgl. eller placebo.
Primært endepunkt var første større aterosklerotiske tilfælde (ikke-letal myokardieinfarkt (MI) eller koronar død (CHD), ikke-hæmorrhagisk apopleksi eller arteriel revaskularisering). Alle analyser foretaget efter intention to treat.
4.650 patienter fik simvastatin + ezetimibe (sim + eze), 4.620 fik placebo. Gennemsnitlig nedsættelse af LDL kolesterol var i sim + eze gruppen 0,85 mmol/l. Den mediane opfølgningstid var 4,9 år.
Antallet af større aterosklerotiske tilfælde blev med sim + eze signifikant nedsat. Rate ratio (RaR) 0,83, p=0,0021.
Ikke-letal MI og CHD død blev ikke nedsat signifikant.
Ikke-hæmorrhagisk apopleksi og arteriel revaskularisation blev nedsat signifikant, RaR 0,75, p=0,01 og RaR 0,79, p=0,0036.
Der var ikke effekt på den samlede dødelighed.
Den øgede risiko for myopati i sim + eze gruppen var 2 per 10.000 patienter per år. Der var ikke øget risiko for hepatitis, galdesten eller cancer, der var ikke signifikant øget dødelighed af non-vaskulær årsag, og der var ikke effekt på progression til ESRD (End Stage Renal Disease) i gruppen af patienter, som ikke var i dialyse ved starten.

Det mener IRF


I denne undersøgelse af mere end 9.000 personer med nedsat nyrefunktion gennem 4,9 år fandt man nedsat forekomst af større aterosklerotiske tilfælde ved behandling med simvastatin i halv standarddosis + ezetimibe.
Der var ikke effekt af simvastatin + ezetimibe på ikke-letal MI, CHD død eller samlet død. Effekten på ”større arteriosklerotiske tilfælde” opstod pga. effekt på ikke-hæmorrhagisk apopleksi og revaskularisering.
Der er ikke evidens for, at simvastatin + ezetimibe virker bedre end simvastatin alene.

 

Baggrund


Kronisk nyresygdom er associeret med øget risiko for kardiovaskulær sygdom. Det er ikke kendt, hvilken effekt forebyggelse af kardiovaskulær sygdom hos dissse patienter har.
Hos personer med estimeret glomerulær filtration (eGFR) større end 60 ml/min per 1,73 m2, hvor årsagen til kardiovaskulær sygdom typisk er aterosklerose, er effekten af statin uafhængig af nyrefunktion. Hvis eGFR falder under 30 ml/min per 1,73 m2 findes en anden kardiovaskulær patologi med vaskulær stivhed og kalcifikation, strukturel hjertesygdom og øget sympatisk aktivitet, som medfører øget risiko for arytmi og hjertesvigt. Det er spørgsmålet, om nedsættelse af LDL kolesterol medfører kliniske fordele, når nyrefunktionsnedsættelsen progredierer.
SHARP (Study of Heart and Renal Protection) undersøgelsen (1) havde som formål at undersøge effekt og sikkerhed af nedsættelse af LDL kolesterol hos patienter med kronisk nyresygdom.

Metode


Personer ≥40 år med kronisk nyresygdom og plasma kreatinin ≥150 µmol/l for mænd og ≥130 µmol/l for kvinder kunne ind gå i undersøgelsen, hvis de ikke tidligere havde haft myokardieinfarkt eller havde fået foretaget revaskularisering.
Deltagerne blev randomiseret til behandling med simvastatin 20 mg + ezetimibe 10 mg dgl. eller placebo.
Efter randomisering blev deltagerne set efter 2, 6 og 12 måneder og herefter hver 6. måned til mindst 4 år. Efter hvert besøg blev komplians vurderet.
Det primære endepunkt var større aterosklerotiske tilfælde defineret som ikke-letal myokardieinfarkt (MI) eller koronar (CHD) død, ikke hæmorrhagisk apopleksi eller arteriel revaskularisering undtagen som led i dialyse. Alle vurderinger blev foretaget efter intention to treat princippet.
Undersøgelsen blev sponsoreret af Merck og Schering-Plough Pharmaceuticals, som deltog i de initiale diskussioner om undersøgelsens design. De var ikke involverede i dataindsamling, analyse eller rapportskrivning.

Resultater


4.650 personer blev randomiseret til behandling med simvastatin + ezetimibe og 4.620 til placebo. Den gennemsnitlige alder var 62 år. Middel BT var 139/79 og BMI 27.
2.094 (23 %) havde diabetes og 1.393 (15 %) havde vaskulær sygdom (angina pectoris, apopleksi eller perifer karsygdom).
Baseline koncentrationer af total kolesterol var 4,9 mmol/l, LDL kolesterol: 2,8 mmol/l, HDL kolesterol: 1,1 mmol/l og triglycerid: 2,3 mmol/l.
3.023 (33 %) af patienterne var i dialyse. Det gennemsnitlige eGFR for de 6.029 deltagere, der ikke var i dialyse var 26,6 ml/min per 1,73 m2
Grupperne var sammenlignelige.
Den mediane opfølgningstid var 4,9 år for dem, der overlevede.
Komplians blev defineret som indtagelse af mindst 80 % af studiemedicinen siden sidste opfølgning. Blandt deltagere i simvastatin + ezetimibe gruppen var 3.403 af 4.435 (77 %) kompliante efter det 1. år og 2.397 af 3.512 (68 %) efter det fjerde år.
Den gennemsnitlige forskel i LDL kolesterol mellem grupperne var midtvejs i undersøgelsen 0,85 mmol/l.

 

Tabel 1. Udfald af undersøgelsen. Relativ risiko (RR), 95 % sikkerhedsgrænser (CI)

 

Sim + eze

Placebo

RR

95 % CI

Større aterosklerotiske tilfælde

526 (11,3 %)

619 (13,4 %) 

0,83 

0,74 til 0,94 

0,0021

Ikke letal MI og CHD død

213 (  4,6 %)

230 (  5 %)

0,92

0,76 til 1,11

0,37

Ikke hæmorrhagisk apopleksi

131 (  2,8 %)

174 (  3,8 %)

0,75

0,60 til 0,94

0,01

Arteriel revaskularisering

284 (  6,1 %)

352 (  7,6 %)

0,79

0,68 til 0,93

0,0036

Der var ikke signifikant færre dødsfald i sim + eze gruppen end i placebogruppen.

 

Tabel 2. Dødsårsager i sim + eze og placebogrupperne.

 

Sim + eze

Placebo

RR

95 % CI

p værdi

Hjerte død  

253 (  5,4 %)

272 (  5,9 %)

0,93

0,78 til 1,10

0,38

Apopleksi  død         

68 (  1,5 %)

78 (  1,7 %)

0,87 

0,63 til 1,20

0,39

Død af anden vaskulær årsag         

40 (  0,9 %)

38 (  0,8 %)

1,05

0,67 til 1,64

0,83

Død af enhver vaskulær årsag     

361 (  7,8 %)

388 (  8,4 %)

0,93

0,80 til 1,07

0,30 

Død af enhver non-vaskulær årsag     

668 (14.4 %)

612 (13,2 %)

1,09

0,98 til 1,21

0,13

Død af ukendt grund     

113 (  2,4 %)

115 (  2,5 %)

0,98

0,76 til 1,27

0,87

Død af enhver årsag

1.142 (24,6 %)

1.115 (24,1 %)

1,02

0,94 til 1,11

0,63

 

 

Bivirkninger

 

Der var meget få tilfælde af myopati af enhver sværhedsgrad (defineret som kreatin kinase større end 10 gange upper limit of normal (ULN) med muskelsymptomer: 9 (0,2 %) i sim + ezegruppen og 5 (0,1 %) i placebogruppen.
Rhabdomyolyse (defineret som myopati med kreatin kinase over 40 gange ULN) forekom hos 4 i sim + ezegruppen mod 1 i placebogruppen.
Cancer forekom hos 438 (9,4 %) i sim + ezegruppen vs. 439 (9,5 %) i placebogruppen.
Der var ikke signifikant øget transaminase 3 gange ULN, hepatitis eller galdesten i sim + ezegruppen, og der var færre tilfælde af pancreatitis uden galdesten i sim + ezegruppen 12 vs. 27 tilfælde.

 

Diskussion


Simvastatindosis var i denne undersøgelse sat til 20 mg dgl, da patienter med nedsat nyrefunktion har større risiko for at udvikle myopati. Endvidere gav man ezetimibe 10 mg dgl, selv om evidensen for effekt på død og aterosklerotisk hjertesygdom med ezetimibe er ringe.


Patienterne var for størstedelens vedkommende uden erkendt arteriosklerotisk hjerte-karsygdom, og effekten af statinbehandling blandt disse er meget beskeden om overhovedet eksisterende (2).

 

Studiet siger intet om, hvorvidt den beskedne effekt kan tilskrives:

  • At der i undersøgelsen var godt 20 % diabetikere og 15 % med kendt hjerte-karsygdom.
  • Behandling med simvastatin alene eller Kombinationen af simvastatin + ezetimibe.
  • Hidtidige studier, hvor kombinationen af simvastatin og ezetimibe er sammenlignet med simvastatin alene, har ikke vist klinisk betydende effekt.

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011 Jun 8. [Epub ahead of print]
  2. Taylor F, Ward K, Moore TH et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011;1:CD004816.

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Nefrologisk Selskab, som skrev:

To eksperter fra Dansk Nefrologisk Selskab har nu gennemset anmeldelsen. Vi er ikke enige i, at artiklen ikke bringer ny viden. Det er interessant at den kolesterolsænkende behandling blandt de nyresyge slet ikke giver en tendens til at reducere den samlede dødelighed (faktisk er den i absolutte tal en anelse højere).
Der findes også andre studier vedrørende kolesterolsænkende behandling blandt nyresyge, så måske er der behov for en samlet rådgivning.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 22-08-2011

 

  
  

 

 


 

Siden sidst opdateret: 16. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top