Du er her: IRF Anmeldelser Studieanmeldelser Studieanmeldelser arkiv Screening af højrisikogrupper for type-2 diabetes synes uden effekt

Print

Screening af højrisikogrupper for type-2 diabetes synes uden effekt


Bemærk, at denne anmeldelse er mere end ét år gammel. Indholdet afspejler derfor ikke nødvendigvis IRFs nuværende holdning.


Kort om studierne

Cluster-randomiseret prospektiv undersøgelse(ADDITION-Cambridge) (1).

33 almene praksis i det østlige England blev randomiseret til en af følgende tre indsatser hos personer i aldersgruppen 40 til 69 år med høj risiko for diabetes:

  1. Screening efterfulgt af intensiv diabetesbehandling og intervention rettet mod multiple risikofaktorer hos personer, der fik påvist diabetes (15 praksis)
  2. Screening efterfulgt af rutinebehandling efter gældende kliniske retningslinjer ved påvist diabetes (13 praksis).
  3. Ingen screening (5 praksis).

Det primære effektmål var død af alle årsager og sekundære effektmål død af kardiovaskulær sygdom, cancer eller diabetes.


Der var 16.047 personer i høj risiko for diabetes i de 2 screeningspraksisgrupper. 15.089 (94 %) blev inviteret til screening, 11.737 (73 %) deltog, og 466 (3 %) fik påvist diabetes. Der var 4.137 personer i høj risiko i kontrolpraksisgruppen.
Efter en median opfølgningstid på 9,6 år var der var ingen forskelle i dødelighed mellem personer i hhv. screeningspraksis og kontrolpraksis.


Eventuelle forskelle mellem personer randomiseret til henholdsvis intensiv og rutinebehandling blev ikke beskrevet, men i et samtidigt internationalt studie fra samme forskergruppe (ADDITION-Europe) (2) blev det vist, at randomisering til intensiv multifaktoriel behandling ved nydiagnosticeret diabetes førte til et større forbrug af antidiabetika og lægemidler til kardiovaskulær forebyggelse, hvilket medførte bedre kardiovaskulær risikoprofil, men ingen effekt på hyppigheden af kardiovaskulære hændelser efter 5,3 år.

Det mener IRF

  • Screening af personer med høj risiko for type 2 diabetes synes ikke at føre til bedre patientoverlevelse end den nuværende ”case-finding” strategi.
  • ADDITION-Europe studiet rejser samtidig tvivl om gevinsten ved intensiv diabetesbehandling sml. med ”standardbehandling” hos personer nydiagnosticeret type 2 diabetes.
  • Det kan derfor vise sig, at de indsatser, der specifikt skal fremme behandlingskvaliteten af type-2 diabetes i individuelle lægepraksis, fx personlige efteruddannelses besøg (PEB)/ facilitatorbesøg og forskellige former for feed-back på iværksat udredning, behandling eller behandlingsresultater (sml. sentinel datafangst), vil være af begrænset nytte, hvis det primære behandlingsmål er bedre overlevelse.
  • Studiernes resultater antyder, at det, vi i dag anser som ”optimal” behandling hos patienter med nydiagnosticet type 2 diabetes, kan være overbehandling.

Baggrund

Hvor mange personer skal screenes for en given tilstand for et forebygge ét relevant klinisk endepunkt fx død af alle årsager (NNS, number needed to screen) (3), og hvad er de negative konsekvenser, hvis sundhedsøkonomiske overvejelser ikke indgår i vurderingen (NNH, number needed to harm).


Svaret er omdiskuteret for både igangværende og påtænkte screeningstiltag.


Et stort anlagt engelsk studie (ADDITION-Cambridge) har undersøgt effekten af ”højrisiko-screening” for type-2 diabetes i almen praksis (1).

Metode

Cluster-randomiseret prospektiv undersøgelse. Ved anvendelse af minimiserings-princippet blev 33 almene praksis i det østlige England randomiseret til en af følgende tre indsatser i praksispopulationen:

  1. Screening efterfulgt af intensiv diabetesbehandling og intervention rettet mod multiple risikofaktorer hos personer, der fik påvist diabetes (15 praksis)
  2. Screening efterfulgt af rutinebehandling efter gældende kliniske retningslinjer (4) ved påvist diabetes (13 praksis).
  3. Ingen screening (5 praksis).

Screeningen omfattede systematisk indkaldelse af personer i aldersgruppen 40 til 69 år med en risikoscore for diabetes blandt de 25 % højeste (dvs. i øverste kvartil), når risikoscore for alle personer i nævnte aldersgruppe i de 33 deltagende praksis blev analyseret samlet. Patienter med kendt diabetes blev ekskluderet.


Risikoscore blev beregnet ud fra oplysninger om alder, køn, BMI (body mass index), rygestatus, eventuel behandling med antihypertensiva eller glukokortikoider og familiær disposition (5). De nævnte oplysninger blev indsamlet ved ”datafangst” i patienternes elektroniske journaler og efterfølgende fremsendt til screeningspraksis. Kontrolpraksis fik således intet kendskab til risikoscore i deres patientpopulation.
Screeningen var baseret på en algoritme med målinger af ikke-fastende og fastende glucose i kapillært fuldblod samt HbA1c. Diagnosen diabetes blev hos alle deltagerne verificeret ved en oral glukose tolerance test, hvor plasma glukose 2 timer efter indtag af 75 g glukose per os var ≥ 11,1 mmol/l.


1. Intensiv behandling


Intensiv behandling rummede økonomiske incitamenter til fremme af øget kontakt mellem almen praksis og patienter med nydiagnosticeret diabetes. De 15 praksis i denne gruppe fik tilbud om efteruddannelsesbesøg om optimal diabetesbehandling i de enkelte praksis og opfølgningsbesøg med feed-back på iværksatte behandlingstiltag og behandlingsresultater. Der blev udviklet specielle undervisningsmaterialer til patienterne, ligesom der var mulighed for udlevering og oplæring i apparatur til måling af hjemmeblodsukker og mulighed for henvisning til diætist.
Behandlingsmålene var HbA1c < 7 %, BT ≤ 135/85 mmHg, total kolesterol < 5,0 mmol/l (< 4,5 mmol/l ved samtidig iskæmisk hjertesygdom) og acetylsalicylsyre 75 mg per dag til alle uden kontraindikationer herfor.


2. Rutinebehandling


Rutinebehandling rummede tiltag, der skulle sikre glykæmisk kontrol med HbA1c < 6,5 til 7,5 % afhængig af patientens risiko for mikro- og makrovaskulære komplikationer. Overvægtige skulle opmuntres til ændringer af livsstil (4).


Effektmål


Studiets primære effektmål var død af alle årsager og sekundære effektmål død af kardiovaskulær sygdom, cancer eller diabetes. Disse oplysninger blev indsamlet ved søgninger i nationale registre.
Data blev analyseret efter intention to treat (screen) princippet og justeret for clustering ved Cox proportional hazards modeller.


Studiet var sponsoreret af Wellcome Trust, UK Medical Research Council, National Health Service, UK National Institute for Health Research, Århus Universitet og Bio-Rad. En ud af ni forfattere havde deklareret økonomiske interessekonflikter.

Resultater

Screeningen blev gennemført fra 2001 til 2006.
Der var 16.047 personer i høj risiko for diabetes i screeningspraksis. 15.089 (94 %) blev inviteret til screening, 11.737 (73 %) deltog, og 466 (3 %) fik påvist diabetes. Der var 4.137 personer i høj risiko i kontrolpraksis.
I løbet af 184.057 personårs follow-up (median opfølgningstid 9,6 år, interkvartilær spændvidde 8,9 til 9,9 år) var der 1.532 dødsfald blandt personer i høj risiko i screeningpraksis og 377 i kontrolpraksis. Der var ingen forskelle i dødelighed af forskellige årsager mellem screeningspraksis og kontrolpraksis (Tabel 1).


Tabel 1. Hazard Ratio (HR) for død af forskellige årsager i screeningspraksis vs. kontrolpraksis.

 

Dødsårsag

HR

95 % confidens interval (CI)

Alle årsager

1,06

0,90 til 1,25

Kardiovaskulær sygdom

1,02

0,75 til 1,38

Cancer

1,08

0,90 til 1,30

Diabetes relateret

1,26

0,75 til 2,10

 

Personer i screeningspraksis, der ikke deltog i screeningen (primært fordi de havde takket nej hertil), havde større dødelighed af alle årsager end de screenede (HR = 2,01, CI 1,74 til 2,32).
Eventuelle forskelle mellem personer randomiseret til henholdsvis intensiv og rutinebehandling blev ikke beskrevet.

Diskussion

Det cluster-randomiserede design er formentlig den bedste metode til at evaluere befolknings- eller gruppe rettede forebyggende indsatser i almen praksis.

Det er derfor interessant, at studiet ikke fandt nogen effekt af systematiseret screening af personer med høj risiko for type 2 diabetes (NNS = ∞). Men det er en svaghed, at studiet ikke rummer nogen forklaring på dette måske uventede fund. Det er således uvist, om kontrolpraksis gennemførte en case-finding strategi (opportunistisk screening), der var lige så effektiv til at identificere patienter med type 2 diabetes som den systematiske screening, eller om den intensive diabetesbehandling, havde andre sundhedsmæssige konsekvenser end rutinebehandling og om intensiv behandling ligefrem øgede dødeligheden på sigt.


I et samtidigt internationalt studie fra samme forskergruppe (ADDITION-Europe) (2), der bl.a. inkluderede patienterne med screeningspåvist diabetes fra det aktuelle studie, sammenlignede man effekten af intensiv behandling (N = 1574) og rutinebehandling (N = 1285) jf. de ovenfor beskrevne principper.


Efter en gennemsnitlig opfølgningstid på 5,3 år (SD 1,6 år) fandt man et større forbrug af lavdosis acetylsalicylsyre, ACE-hæmmere eller angiotensin II antagonister, andre antihypertensiva, antidiabetika og lipidsænkende lægemidler blandt patienter randomiseret til intensiv behandling. Der var samtidig lidt flere patienter med forbedret kardiovaskulær risikostatus (Tabel 2), men ingen forskel i hyppigheden af et sammensat endepunkt af forskellige kardiovaskulære hændelser, eller hyppigheden af kardiovaskulær død eller død af alle årsager (Tabel 3). Dette studie rummede flere kommercielle interessekonflikter.


Tabel 2. Andel patienter med rekommanderede laboratorieværdier for intensivt behandlede 5,3 år efter screeningspåvist type 2 diabetes efter (2). CI i parentes.

 

Behandlingsmål

Rutinebehandling

(N = 1285)

Intensiv behandling

(N = 1574)

Forskel

BT < 135/85 mmHg

38,2 %

(35,5 til 40,9 %)

44,9 %

(42,4 til 47,4 %)

6,7 %

(3,3 til 10,1 %)

Total kolesterol < 5 mmol/l

(< 4,5 mmol/l ved iskæmisk hjertesygdom)

76,9 %

(74,5 til 79,3 %)

84,1 %

(82,3 til 86,9 %)

7,2 %

(4,2 til 10,2 %)

HbA1c < 7 %

71,2 %

(68,7 til 73,7 %)

75,4 %

(73,2 til 77,6 %)

4,2 %

(0,9 til 7,5 %)

 

Tabel 3. Kardiovaskulære hændelser og død af alle årsager 5,3 år efter screeningspåvist type 2 diabetes efter (2).

 

 

Rutinebehandling

(N = 1377 )

Intensiv behandling

(N = 1678)

HR (CI)

Primære effektmål

 

 

 

En kardiovaskulær hændelse*

 

8,5 %

7,2 %

0,83 (0,65 til 1,05)

Sekundære effektmål

 

 

 

Kardiovaskulær død

1,6 %

1,5 %

0,88 (0,51 til 1,51)

Akut myokardieinfarkt

2,3 %

1,7 %

0,7 (0,41 til 1,21)

Stroke

1,4 %

1,3 %

0,98 (0,57 til 1,71)

Revaskulariserings indgreb

3,2 %

2,6 %

0,79 (0,53 til 1,18)

Amputation

0 %

0 %

 

Død af alle årsager

6,7 %

6,2 %

0,91 (0,69 til 1,21)

 

* sammensat endepunkt


I Dansk Selskab for Almen Medicins (DSAM) diabetes vejledning fra 2004 var det anbefalede behandlingsmål for HbA1c < 6,1 %. I den nye vejledning fra 2012 (6) er dette mål rykket væsentligt opad i erkendelse af, at flere nyere studier har vist, at intensiv blodsukkerregulation er forbundet med overdødelighed.


Hos patienter med svingende glukose, tendens til hypoglykæmi, lang varighed af diabetes og makrovaskulære komplikationer, herunder iskæmisk hjertesygdom, fraråder man nu aggressiv medikamentel behandling af hyperglykæmien med flere lægemidler.
Hos patienter, hvor det primære behandlingsmål er symptomfrihed, kan et HbA1c på 7,5 til 9,0 % være acceptabelt.

 

Der kan også vise sig at være problemer med intensiv blodtryksbehandling hos patienter med type 2 diabetes.


IRF har netop refereret et større kohortestudie, der sår tvivl om rationalet for det aktuelt accepterede behandlingsmål BT < 130/80 mm Hg hos hjerteraske patienter med type 2 diabetes (7). Systolisk BT < 110 til 120 mmHg og/eller diastolisk BT < 75 mmHg var forbundet med statistisk signifikant overdødelighed.


Per 1. april 2013 skal alle danske praksis have taget datafangst modulet i brug og automatisk overføre data til Dansk AlmenMedicinsk Database (DAMD) (8). På baggrund af denne database kan DAK-E (Dansk Almenmedicinsk KvalitetsEnhed) så efterfølgende udarbejde rapporter over kvaliteten af håndteringen af specifikke sygdomme eller tilstande i hver enkelt praksis.


Lægerne kan, om ønsket, få tilsendt rapporter om egne data og data fra nabokollegaerne i anonymiseret form. Ideen er at løbende feed-back skal fremme kvaliteten af patientbehandlingen, men hvis man ekstrapolerer fra de aktuelt refererede studier (1,2), er det tvivlsomt, om resultater af denne indsats vil kunne aflæses som bedre overlevelse hos patienter med nydiagnosticeret type 2 diabetes. 

 

Referencer

  1. Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ et al. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 1741-8. 
  2. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ et al. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 2011; 378: 156–167.
  3. Rembold CM. Number needed to screen: development of a statistic for disease screening. BMJ 1998; 317: 307-12.
  4. McIntosh A, Hutchinson A, Home PD et al. Clinical guidelines and evidence review for type 2 diabetes: management of blood glucose. Sheffield: University of Sheffield, 2001.
  5. Griffin SJ, Little PS, Hales CN, Kinmonth AL, Wareham NJ. Diabetes risk score: towards earlier detection of type 2 diabetes in general practice. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 164-71.
  6. http://www.irf.dk/dk/publikationer/vejledninger/guidelines_for_type_2-diabetes.htm
  7. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/tvivl_om_effekten_af_intensiv_blodtryksbehandling_ved_type_2_diabetes.htm
  8. http://www.dak-e.dk/flx/datafangst/datafangst/

 

Kontaktperson på IRF: læge Bjørn Krølner bjk@dkma.dk


Institut for Rationel Farmakoterapi, 23. april 2013.

 

 

 

 

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM) og Dansk Endokrinologisk Selskab (DES).

 

Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM) mener

 

DSAM er ganske uenig med IRF om, hvordan resultaterne fra de 2 refererede artikler fra ADDITION-studiet (1,2) skal tolkes. DSAM mener, at de konklusioner, som IRF uddrager af de 2 artikler, er forsimplede, ligesom de ekstrapoleringer, som foretages af resultaterne, er urimelige.

I direkte modsætning til IRF´s udlægning af resultaterne, er det DSAMs vurdering, at resultaterne fra ADDITION-studiet faktisk underbygger den nuværende, generelle forståelse af tidlig intervention hos type 2-diabetespatienter: Intensiv multifaktoriel intervention hos nydiagnosticerede type 2-diabetes patienter er ikke overbehandling, men nærmere rettidig omhu!

 

Hvordan kan IRF og DSAM komme frem til så vidt forskellige udlægninger?! Hermed en argumentation for DSAM’s vurdering.

I den første artikel, baseret på data fra den engelske del af ADDITION-studiet (1), kan der ikke påvises forbedret overlevelse blandt de nydiagnosticerede type 2-diabetes patienter. Dette resultat er selvfølgelig umiddelbart nedslående. IRF tolker resultaterne som om at tidlig opsporing og intervention ikke virker. I DSAM er vi delvis enige, men dog skeptiske overfor IRF´s firkantede udlægning. Netop i den engelske del af ADDITION-studiet betyder en kombination af en lav succesrate mht opsporing af diabetes-patienter og intervention i en relativt rask befolkningsgruppe, at det som udgangspunkt netop her kan være svært at dokumentere en effekt af interventionen (1). Man kan reelt kun tolke, at den pågældende opsporingsalgoritme ikke fungerede i den population studiet foregik i.

DSAM er dog enig med IRFs udmelding om, at disse data stiller spørgsmålstegn ved om systematiseret screening specifikt for diabetes er meningsgivende, specielt i et land som Danmark, hvor opportunistisk screening synes at fungere relativt godt: I perioden 2001-2011 er antallet af diabetespatienter fordoblet mens overdødeligheden er faldet fra 1,76 til 1,54 (3). Den forbedrede overlevelse kan næppe forklares alene ved en forbedret behandling, og data indikerer at en stor del af de nydiagnosticerede diabetespatienter er diagnosticeret på et tiltagende tidligt tidspunkt i sygdommens naturhistorie og derved gennemsnitlig set har en mildere sygdom.

 

Her ophører enigheden dog! IRFs fremfører yderligere 3 udmeldinger, som DSAM ikke er enige i:

  1. at studiet rejser tvivl om gevinsten ved intensiv diabetesbehandling sml. med standardbehandling hos personer nydiagnosticeret type 2-diabetes
  2. at indsatser, der specifikt skal fremme behandlingskvaliteten af type 2-diabetes i individuelle lægepraksis, fx personlige efteruddannelses besøg (PEB)/ facilitatorbesøg og forskellige former for feed-back på iværksat udredning, behandling eller behandlingsresultater (sml. sentinel datafangst) er af begrænset nytte, og
  3. at det, vi i dag anser som ”optimal” behandling hos nydiagnosticerede type 2 diabetes patienter, i virkeligheden er overbehandling.

Disse udmeldinger vækker nogen undren i DSAM, da ingen af dem med rette underbygges af de 2 ADDITION-artikler. DSAM har derfor fundet et længere svar påkrævet: Se dette svar: Langt_svar_til_irf_fra_dsam_screening_for_type_2_diabetes_31_04_2013.pdf.

 

 

Referencer

  1. Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ et al. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 1741-8.
  2. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ et al. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 2011; 378: 156–167.
  3. www.ssi.dk/Sundhedsdataogit/Registre/Diabetesregisteret

 

 


DES mener om effekten af screening for diabetes:


Det opfølgende mortalitetsstudie fra Addition-Cambridge kan ikke begrunde systematisk screening for diabetes. Studiet kunne ikke på populationsniveau påvise en effekt af screening for diabetes på mortaliteten. Dette er dog ikke et krav, der sædvanligvis stilles til screeningprogrammer som fx screening for cervix- og mammacancer. Hvis studiet havde påvist en effekt på populationsniveau, ville det selvfølgelig skærpe indikationen. Eftersom kun 3 % havde diabetes ved screening (lavrisikopatienter), er det dog ikke forventeligt, at en øget indsats overfor denne gruppe skulle kunne påvirke den samlede mortalitet. Den høje mortalitet blandt non-attenders, samt det forhold at mange patienter med nydiagnosticeret type 2 diabetes på diagnosetidspunktet har betydelige komplikationer, taler fortsat for at tidlig opsporing er fordelagtig. Så længe man ikke er i stand til at identificere og få kontakt med højrisikopopulationen, som ikke ønsker at deltage i screeningsprogrammer, kan systematisk screening for diabetes dog ikke anbefales. Studier, der undersøger opportunistisk screening eller andre metoder til at komme i kontakt med ’the hidden population, ønskes.


DES mener om effekten af intensiv behandling af lavrisikopatienter med diabetes:


Additionstudiet giver i sig selv ikke svar på, om screening kan betale sig, men udelukkende på om der er effekt af multifaktoriel behandling af lavrisikopatienter med diabetes. Set i lyset af de meget få events er det ikke overraskende, at en signifikant effekt af multifaktoriel behandling på et kardiovaskulært outcome ikke kunne påvises i en udpræget lavrisikopopulation.


Den gunstige effekt på kardiovaskulære risikofaktorer taler for, at en effekt af intensiv behandling vil ses på længere sigt, den såkaldte ’legacy effect’. Dette bekræftes af, at Addition-Danmark substudiet viste en gunstig effekt af multifaktoriel behandling på pulsbølgehastighed - en stærk markør for karstivhed og centralt blodtryk.


Den valgte behandlingsstrategi er ikke i overensstemmelse med nuværende guidelines for behandling af type 2 diabetes, og Addition-studiet kan ikke anvendes til en generel kritik af nuværende behandlingsguidelines. En effekt af intensiv behandling på især mikrovaskulære komplikationer (øjen-, nyre- og nervekomplikationer) er påvist i brede diabetespopulationer, og en effekt af multifaktoriel behandling på mikro- og makrovaskulære komplikationer og på dødelighed er påvist hos højrisikopatienter.

 

 

 


 

Siden sidst opdateret: 5. februar 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top